Wiederanstieg der Januskinaseinhibitor-Neuverordnungen

Wie bereits in der vorherigen Studie gezeigt, waren die JAKi-Neuverordnungen signifikant von 29,5 % in dem Halbjahr Quartal (Q)2/2020–Q3/2020 auf 46,9 % im Halbjahr Q2/2021–Q3/2021 angestiegen (Abb. 1; [1]). In der Folge kam es zu einem Rückgang der neu begonnenen JAKi-Therapien: Der Effekt zeigte sich besonders nach den Pharmacovigilance Risk Assessment Committee(PRAC)-Empfehlungen (30,8 %; Q4/2022–Q1/2023) und nach Veröffentlichung des Rote-Hand-Briefs (24,4 %; Q2/2023–Q3/2023; Abb. 1). Ab dem Q4/2023–Q1/2024 begannen die Neuverordnungszahlen wieder anzusteigen (32,8 %), erreichten aber noch nicht wieder das Ausgangsniveau. Der Anteil neu initiierter TNFi-Therapien verhielt sich kompensatorisch umgekehrt und damit indirekt proportional zu den JAKi-Neuverordnungen. Der Anteil neu begonnener Therapien mit IL-6Ri blieb über alle Phasen hinweg relativ stabil (Abb. 1).

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Die Anzahl der Vortherapien bei JAKi-neu-behandelten Patient:innen nahm dabei deutlich zu und blieb deutlich höher als vor den regulatorischen Maßnahmen trotz Erholung der Neuverordnungszahlen (Tab. 2). Patient:innen erhielten im Verlauf deutlich seltener JAKi als Erstlinientherapie oder Zweitlinientherapie (Abb. 2). Die Anwendung als Zweitlinientherapie ging dabei am deutlichsten zurück (von 47,4 % in Q2/2020–Q3/2020 auf 20,0 % in Q2/2023–Q3/2023). Trotz wieder steigender Verordnungszahlen von JAKi kam es zu keinem Wiederanstieg des Einsatzes von JAKi als Erst- oder Zweitlinientherapie (Q2/2024–Q3/2024: 22,4 %). Konsekutiv zeigte sich ein starker Anstieg der Anwendung von JAKi als Viertlinienmedikament oder höher (Q2/2020–Q3/2020: 12,3 % vs. Q4/2023–Q1/2024: 58,7 %) (Abb. 2). Im letzten Halbjahr fand sich dann ein Rückgang von JAKi in der Viertlinientherapie zugunsten der dritten Linie, wobei der Einsatz in der ersten und zweiten Linie gleich blieb (Abb. 2).

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Diese Follow-up-Analyse zu unserer Studie von 2024 zeigt damit, dass die JAKi-Neuverordnungen nach dem deutlichen Rückgang infolge der Veröffentlichung der Sicherheitsempfehlungen durch die PRAC bzw. die EMA aktuell wieder ansteigen, aber weiterhin kaum noch in den frühen Therapielinien wie zuvor eingesetzt werden [1].

Ein Rückgang der JAKi-Neuverordnungen infolge der Sicherheitsempfehlungen konnte auch in anderen Ländern wie den USA gezeigt werden [4]. Dass es zuletzt wieder zu einem Anstieg der Verordnungszahlen gekommen ist, mag auf eine differenziertere Betrachtung des Sachverhalts zurückzuführen sein: Zum einen wurden die Effekte in der ORAL Surveillance-Studie für den unselektiven JAKi Tofacitinib gezeigt [2]. Ergebnisse von randomisiert kontrollierten Sicherheitsstudien wie der ORAL Surveillance-Studie liegen bisher nicht für JAK 1-selektive JAKi vor [2]. Vorhandene Registeranalysen zeigen bisher kein konsistent erhöhtes Gesamtrisiko gegenüber bDMARD/TNFi [5, 6]. Zum anderen trat im Verlauf möglicherweise eine nüchterne Betrachtungsweise in den Vordergrund, denn die „number needed to harm“ (NNH) betrug in der ORAL Surveillance-Studie 550 RA-Patient:innen mit Tofacitinib, um ein MACE auszulösen, bzw. 276 für einen bösartigen Tumor [3]. Stellungnahmen und konkrete Behandlungsempfehlungen von Fachgesellschaften wie der DGRh haben zudem in der Folge möglicherweise zur Beruhigung beigetragen [3]. Es ist jedoch auf Basis unserer Daten zu vermuten, dass sich die verordnenden Rheumatolog:innen der Nebenwirkungen und Sicherheitsempfehlungen weiterhin bewusst sind und JAKi nur noch dann einsetzen, wenn andere Therapien nicht ausreichend wirksam waren. Dies zeigt sich an der Verwendung von JAKi größtenteils in der Drittlinie oder höher. Nach unserem Wissensstand sind diese Entwicklungen bisher noch nicht in anderen Ländern gezeigt worden. Eine leitliniengerechte Therapie kardiovaskulärer Risikofaktoren könnte weiter zu einer Reduktion des Risikos von JAKi beitragen [7].

Aufgrund der retrospektiven Datenerhebung ist die Dateninterpretation unserer Studie mit den typischen Einschränkungen solcher Studiendesigns behaftet. Weiterhin war es in unserer Analyse aufgrund der Art der Datenerhebung nicht möglich, den Zeitpunkt des Auftretens einer Komorbidität genau zu bestimmen, sodass nicht ermittelt werden konnte, ob das Auftreten von Neuerkrankungen Therapiewechsel zur Folge hatte und wir auf solche Analysen verzichten mussten. Andere Studien hatten in diesem Zusammenhang über rückläufige JAKi-Verordnungszahlen bei RA-Patient:innen mit den einschlägigen Risikofaktoren berichtet [4, 8]. Weiterhin bezieht unser Analysezeitraum die SARS-CoV-2-Pandemie (2020–2023) mit ein: In diesem Zeitraum kam es nachweislich zum einen zu Lieferengpässen bei bestimmten Biologika, wie z. B. dem IL-6-Ri Tocilizumab [9]. Andererseits kam es aber auch aufgrund von Sicherheitsbedenken in der Pandemie zum Rückgang von Neueinstellungen von Rituximab mit kompensatorischer Umstellung auf andere zielgerichtete Therapien [10]. Nach der Pandemie erfolgten dann eventuell auch wieder Rückumstellungen. Ob diese Effekte aber auf den relativen Anteil von JAKi an allen Verordnungen und die Therapielinie, in der JAKi verordnet wurden, einen relevanten Einfluss hatten, erscheint aber insgesamt unwahrscheinlich, sodass davon auszugehen ist, dass unsere Daten darlegen, dass es zu einem echten Wiederansteigen der Verordnungszahlen von JAKi in Deutschland gekommen ist. JAKi werden aber weiterhin im Vergleich zu den Zeiträumen vor den PRAC-Empfehlungen in den fortgeschrittenen Therapielinien eingesetzt, was auf einen sehr differenzierten Umgang mit dieser Substanzklasse bei deutschen Rheumatolog:innen hindeutet.