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Die nicht-systemische juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste chronisch-entzündliche rheumatische Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen und erfordert eine frühzeitige und zielgerichtete Therapie. Im Rahmen des Treat-to-Target-Konzepts erfolgt bei unzureichendem Ansprechen eine Therapieintensivierung, etwa durch Dosiserhöhung, Verkürzung des Dosierungsintervalls oder Wechsel auf einen anderen Wirkstoff. Der klinische Entscheidungsprozess wird dabei durch pharmakologische und patientenspezifische Faktoren beeinflusst. Dieser Artikel beleuchtet pharmakologische Aspekte der Therapieintensivierung am Beispiel von Methotrexat (MTX) und Adalimumab (ADM), zwei zentralen Wirkstoffen in der Behandlung der nicht-systemischen JIA. Die hohe inter-individuelle Variabilität in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von MTX und ADM stellt die Anwendbarkeit einer standardisierten Dosierung infrage und legt die Bedeutung eines individualisierten Therapieansatzes, zum Beispiel in Form von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM), nahe. Jedoch gibt es aktuell keine Routineempfehlung für TDM von MTX oder ADM. Für MTX erfordert der sinnvolle Einsatz von TDM ein besseres Verständnis der relevanten Wirkkonzentrationen – insbesondere der intrazellulären MTX-Polyglutamate – sowie standardisierte und klinisch etablierte Messverfahren. Für ADM können Konzentrationsmessungen und die standardisierte Bestimmung von Anti-Drug Antibodies bereits in Einzelfällen zur personalisierten Therapieentscheidung/Dosisanpassung erwogen werden. Um TDM als Routineinstrument in der pädiatrischen Rheumatologie zu etablieren, sind weitere Studien zur Definition von krankheitsspezifischen pädiatrischen Referenz- und Zielbereichen erforderlich, um konkrete individualisierte Dosierungsstrategien abzuleiten.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Definition und Diagnose
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste rheumatologische entzündliche Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen [1]. Sie wird gemäß der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) als eine Arthritis eines oder mehrerer Gelenke mit Auftreten vor dem 16. Geburtstag über 6 Wochen ohne andere Ursachen definiert [2]. In den von der Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) veröffentlichten Klassifikationskriterien ist die JIA als eine Gruppe chronisch-entzündlicher Erkrankungen vor dem 18. Geburtstag definiert [3]. Die ILAR-Klassifikation unterscheidet sechs JIA-Kategorien und eine undifferenzierte Arthritis-Kategorie [2]. Allerdings spiegelt die ILAR-Klassifikation nicht die Krankheitsbiologie wieder und basiert auf willkürlichen Cut-offs der Gelenke. Darüber hinaus berücksichtigt sie keine Pendants zur Erwachsenen-Rheumatologie und es kommt zu Überschneidungen zwischen und Heterogenitäten innerhalb der einzelnen Kategorien, sodass derzeit eine Erneuerung der Klassifikation angestrebt wird [3‐5]. Ganz allgemein kann die JIA in zwei Gruppen unterteilt werden: in die nicht-systemischen Formen und in die systemische JIA, neu entsprechend der altersübergreifenden Nomenklatur auch Still’s diseases/Still-Erkrankung genannt [6]. In diesem Artikel wird auf die nicht-systemische JIA Bezug genommen.
Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel klinisch durch die Anamnese, den internistischen Status und eine ausführliche Gelenkuntersuchung. Labormedizinische Untersuchungen in Abhängigkeit von Verdachts- und Differenzialdiagnose und gegebenenfalls eine Synovialflüssigkeitsanalyse können bei der Diagnosestellung hilfreich sein. Auch haben bildgebende Verfahren (z. B. Sonographie, Röntgen, Magnetresonanztomographie) bei der Diagnosestellung und im weiteren Monitoring eine Bedeutung. Eine frühe ophthalmologische Mitbeurteilung ist sinnvoll, da die nicht-systemische JIA mit einer anterioren Uveitis einhergehen kann.
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Therapie
Da die nicht-systemische JIA unbehandelt zu Gelenkschäden, Visuseinschränkung und reduzierter gesundheitsbezogener Lebensqualität führen kann, ist eine zeitnahe und effektive Therapie wichtig. Die medikamentöse Therapie der nicht-systemischen JIA erfolgt in Abhängigkeit von der diagnostizierten JIA-Kategorie, den Komorbiditäten und der Krankheitsaktivität. Es stehen für die Therapie nichtsteroidale Antirheumatika, systemische und intraartikuläre Glukokortikoide und konventionelle disease-modifying anti-rheumatic drugs (csDMARDs) sowie biologische disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) wie zum Beispiel TNF-α-Inhibitoren zur Verfügung.
Unbehandelt kann die nicht-systemische JIA zu Gelenkschäden und Visuseinschränkung führen
Insgesamt orientiert sich die Therapie der nicht-systemischen JIA, analog zur rheumatoiden Arthritis, an evidenzbasierten Leitlinien und Konsensusempfehlungen, und berücksichtigt das Treat-to-Target- (T2T-)Konzept [7, 8]. Hiernach wird basierend auf der erhobenen Krankheitsaktivität ein Therapieziel festgelegt und innerhalb eines definierten Zeitintervalls erfolgt ein Re-Assessment. Bei Nichterreichen des Therapieziels erfolgen dann Therapieanpassungen oder Therapieintensivierung. Ziel der Therapie ist das Erreichen einer inaktiven Erkrankung/Remission.
Therapieintensivierung
Die Therapieanpassung/Therapieintensivierung bei Nichterreichen des Therapieziels kann einerseits durch Erhöhung der Arzneimittelexposition, zum Beispiel durch Erhöhung der Dosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls, durch Umstellen der Therapie auf einen anderen Wirkstoff oder in Form einer Kombination von Wirkstoffen erfolgen. Welches die bevorzugte Art der Therapieintensivierung ist, hängt einerseits von der JIA-Kategorie, der Krankheitsaktivität und Komorbiditäten, und andererseits von allgemeinen klinischen, patientenbezogenen und pharmakologischen Faktoren ab.
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Besonders in der Pädiatrie muss die klinische Verfügbarkeit des Wirkstoffs berücksichtigt werden
Insbesondere in der Pädiatrie muss die klinische Verfügbarkeit des Wirkstoffs berücksichtigt werden, die möglicherweise keine optimale exakte Dosierung erlaubt. So ist zum Beispiel das csDMARD Methotrexat (MTX) in Form von 2,5-mg-, 5‑mg- und 10-mg-Tabletten in der Schweiz verfügbar. Im klinischen Alltag wird daher meist in einem Dosierungszielbereich bei oraler Verabreichung in Form von Tablettenkombinationen behandelt (z. B. 2,5 mg + 5 mg = 7,5 mg/Woche), denn eine exakte Zieldosis (z. B. 8 mg/Woche) kann für viele Gewichtsklassen nicht abgebildet werden.
Für Adalimumab sind in der Schweiz für Kategorien der nicht-systemischen JIA Fertigspritzen à 20 mg (Kinder < 30 kg) und 40 mg (Kinder ≥ 30 kg) zugelassen. Eine Dosierung mit zum Beispiel 30 mg bedeutet, dass 10 mg aus einer 40-mg-Fertigspritze verworfen werden müssten und zusätzlich die Patienten bzw. deren Eltern entsprechend geschult oder eine Fachperson eingeschaltet werden müsste. Ein limitierender patientenbezogener Faktor kann zum Beispiel eine fehlende Therapieadhärenz aufgrund eines komplexen Dosierungsschemas darstellen, beispielsweise in Form von Nichteinnahme des verordneten Medikaments zum entsprechenden Zeitpunkt beim Verkürzen des Dosierungsintervalls, oder Weglassen zusätzlicher Tabletten/Fertigspritzen bei einer Kombinationstherapie.
Pharmakologisch müssen bei der Therapieintensivierung die Wirksamkeit und die Sicherheit berücksichtigt werden. Dabei muss sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik betrachtet werden, welche das Therapieansprechen über die Zeit steuert (Abb. 1).
Abb. 1
Schematische Illustration von Pharmakokinetik (A), Pharmakodynamik (b) und dem aus der Kombination resultierenden therapeutischen Effekt über die Zeit (c). Durchgezogene Linie: Median („typischer Patient“). Gestrichelte Linie: Perzentile 5 und 95 („interindividuelle Variabilität“). Der therapeutische Effekt über die Zeit (c) wird standardmäßig überwacht. Die Messung der Arzneimittelkonzentration (a) kann im Sinne des therapeutischen Drug-Monitorings zum Teil Entscheidungen der Therapieanpassung oder Therapieintensivierung unterstützen. Die individuelle Pharmakodynamik (b) lässt sich in der Klinik jedoch häufig nicht direkt messen
Pharmakologisch müssen bei Therapieintensivierung Wirksamkeit und Sicherheit berücksichtigt werden
Die Pharmakokinetik, meist gemessen als Plasmakonzentration über die Zeit, beschreibt, wie ein Medikament in den Körper aufgenommen (absorbiert), im Körper verteilt, metabolisiert und wieder ausgeschieden wird. Die Pharmakodynamik beschreibt, welchen Effekt eine gewisse Menge des Medikaments, häufig bezogen auf die Plasmakonzentration, auf den Körper hat.
Die Kombination aus Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bestimmt schlussendlich die therapeutische Wirkung des Medikaments über die Zeit, aber auch die unerwünschten Nebenwirkungen. Dabei ist zu beachten, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Patient zu Patient variiert. Dies zeigt sich als interindividuelle Variabilität (Abb. 1).
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik variieren von Patient zu Patient
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Ein Teil der interindividuellen Variabilität kann sich durch Patientencharakteristika erklären, wie zum Beispiel Gewicht, Körperoberfläche oder Genetik. Diese Charakteristika können dann a priori die Dosiswahl unterstützen (z. B. MTX: Dosierung in mg/m2-Körperoberfläche oder Anpassung an die Nierenfunktion). Ein anderer Teil der interindividuellen Variabilität bleibt häufig unerklärt. Hier kann das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) die Dosiswahl a posteriori unterstützen, das heißt nach Messung der individuellen Arzneimittelexposition.
Im Folgenden wird auf die Therapieintensivierung durch Dosiserhöhung aus pharmakologischer Sicht am Beispiel der Behandlung der nicht-systemischer JIA mit MTX und Adalimumab eingegangen, da beide Wirkstoffe häufig in der pädiatrischen Rheumatologie eingesetzt werden. Insbesondere wird auf die zielgerichtete Dosiserhöhung mittels TDM eingegangen. Im Artikel haben wir uns um die Darstellung allgemeiner Überlegungen und Prinzipien bemüht, die an der nicht-systemischen JIA illustriert sind, aber nicht auf diese limitiert sind.
Therapeutisches Drug-Monitoring
Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) ist ein klinisch-pharmakologischer Ansatz, um anhand von Konzentrationsmessungen des Medikaments im Blut Dosisanpassungen für einen individuellen Patienten zu unterstützen. TDM ist besonders dann sinnvoll, wenn eine große interindividuelle pharmakokinetische Variabilität zwischen Patienten besteht, die nicht oder nur kaum von a priori messbaren Charakteristika wie Gewicht oder Geschlecht eines Patienten abhängt [9].
Solche Charakteristika können unter anderem die Enzymexpression oder Polymorphismen einschließen, die die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik des Medikaments bestimmen. Damit TDM im klinischen Alltag sinnvoll eingesetzt werden kann, sollte zudem die Konzentration, die gemessen wird, in Verbindung mit dem Therapieerfolg gebracht werden können. Zudem sollten folgende wichtige Fragen berücksichtigt werden (Abb. 2):
a.
Was soll gemessen werden? Häufig wird die Plasmakonzentration eines Arzneimittels gemessen, in der Annahme, dass diese mit der Konzentration am Wirkort korreliert. Je nach Verteilungsmechanismus und Wirkort kann die für die therapeutische Wirkung relevante Konzentration aber auch zum Beispiel die Konzentration des Medikaments im Vollblut, intrazellulär, oder die eines aktiven Metaboliten sein. Bei Biologika stellt sich zudem die Frage, ob das Biologikum direkt und/oder Anti-Drug-Antikörper (ADAs) gemessen werden sollten.
b.
Wann soll gemessen werden? Weiter muss bedacht werden, wann die Messung erfolgt. So können zum Beispiel Referenz- oder Zielbereiche lediglich für Spitzen- oder Talspiegel verfügbar sein, welche in der Regel für Konzentrationen im Steady-State gelten.
c.
Was ist der Referenz- oder Zielbereich? Zusätzlich müssen explizite Referenz- oder Zielbereiche definiert sein, um zu evaluieren ob ein Patient/eine Patientin (zu) „hohe“ beziehungsweise (zu) „niedrige“ Konzentrationen aufweist. Als Referenz-Bereich können Perzentilkurven dienen, die die „normale“ Variabilität unter einer bestimmten Dosierung illustrieren (Abb. 1). Ein Zielbereich wird durch Korrelation mit dem therapeutischen Effekt definiert. Gegebenenfalls müssen krankheits- und/oder altersspezifische Referenz- oder Zielbereiche berücksichtigt werden.
d.
Wie soll die Dosis angepasst werden? Zum Schluss sollten auch Vorgaben vorhanden sein, die beschreiben, wie die Dosis anhand der Messungen angepasst werden sollte. Bei den meisten Arzneimitteln kann die Dosis proportional zur gemessenen Konzentration angepasst werden, häufig jedoch unter Berücksichtigung von üblichen Minimal‑/Maximaldosierungen. Statt die Einzeldosis anzupassen, kann auch das Dosierungsintervall modifiziert werden. In diesem Fall können sogenannte pharmakometrische Modelle unterstützen. In selteneren Fällen ist eine mögliche „nichtlineare Kinetik“ zu berücksichtigen (s. Bsp. MTX unten).
Abb. 2
Schematische Übersicht des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) mit relevanten Fragen, die bei TDM berücksichtigt werden sollten
Abgesehen von diesen beschriebenen Herausforderungen ist TDM ressourcenintensiv, unter anderem aufgrund der Entnahme von Blut und den Laboranalysen, und nicht in allen klinischen Szenarien möglich. Auch stehen Assays nicht für alle Substanzen für die klinische Routine zur Verfügung.
Therapieintensivierung von Methotrexat
Eine csDMARD Indikation bei nicht-systemischer JIA besteht allgemein in den JIA-Kategorien polyartikuläre juvenile Psoriasisarthritis und polyartikuläre JIA sowie bei fehlendem Ansprechen auf NSAR und bei wiederholtem oder hohem Glukokortikoidbedarf bei der oligoartikulären JIA [10]. Eines der in der pädiatrischen Rheumatologie am häufigsten eingesetzten csDMARDs ist MTX, welches dabei meist oral oder subkutan mit einer Dosis von 10–15(20) mg/m2-Körperoberfläche wöchentlich verabreicht wird [11].
Eine Dosis von 20 mg absolut pro Woche wird in der Regel nicht überschritten. Die niedrige Dosierung führt selten zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen, allerdings ist eine MTX-Aversion im Verlauf der Therapie häufig. Da MTX als Folsäureantagonist die Purin- und Pyrimidin-Synthese intrazellulär kompetitiv hemmt und somit eine zytostatische Wirkung haben kann, wird um mögliche Nebenwirkung zu minimieren ca. 24 h nach MTX-Einnahme 5 mg Folsäure verabreicht [12, 13]. Einer der postulierten Hauptwirkmechanismen, der über die Steigerung der extrazellulärer Adenosinkonzentrationen wirkt, wird nicht auf MTX direkt, sondern auf intrazellulär gebildete MTX-Polyglutamate zurückgeführt [14].
Allgemeine pharmakokinetische Überlegungen zur Dosierung von MTX
Verschiedene Studien mit MTX beobachteten Hinweise für nichtlineare Pharmakokinetik bei oraler Verabreichung. Das heißt, die Bioverfügbarkeit von oralem MTX reduziert sich mit steigenden Dosen, was wahrscheinlich auf die Sättigung der aktiven, intestinalen Absorption von MTX zurückzuführen ist [15]. Dadurch steigt die systemische Exposition nicht proportional zur verabreichten oralen Dosis, was eine Dosiserhöhung von oralem MTX erschwert. Deshalb kann bei einer Dosiserhöhung von oral verabreichten MTX erwogen werden, von oraler zu subkutaner Verabreichung umzustellen. Weiter wird für MTX eine altersabhängige Clearance im Kindesalter beschrieben [16]. Dies ist in der üblichen Dosierung pro Körperoberfläche widergespiegelt. Eine reduzierte Nierenfunktion führt dagegen zu einer längeren Eliminations-Halbwertszeit und sollte bei Dosisanpassungen berücksichtig werden [17].
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Während die Elimination von MTX im Plasma bei normaler Nierenfunktion rasch erfolgt (Halbwertszeit von 6–15 h [18]), erfolgt eine langsame Akkumulation der aktiven MTX-Polyglutamate intrazellulär, die erst nach ungefähr 3 Monaten einen Steady-state erreicht. Aus pharmakologischer Sicht könnten Ladedosen theoretisch helfen die intrazellulären Steady-state-Konzentrationen früher zu erreichen, und damit möglicherweise zu einem früheren Therapieansprechen führen [19]. Aus praktischer Sicht ist jedoch die Verträglichkeit dieses Ansatzes unklar [20].
Therapeutisches Drug-Monitoring
Die Expression der Transportproteine, die für die oben erwähnte, aktive Absorption von MTX verantwortlich sind, kann von Patient zu Patient variieren. Dies führt zu unterschiedlichen Kapazitäten der aktiven Absorption und somit zu großer interindividueller Variabilität in der Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe [21]. Weiter spielen zum Beispiel Transportproteine der Reduced Folate Carrier (RFC) Familie eine wichtige Rolle bei der Aufnahme von MTX ins Zellinnere, wo es zur aktiven Form MTX-Polyglutamat metabolisiert wird. Polymorphismen in solchen RFC-Transportproteinen können somit die Pharmakodynamik und damit den Therapieerfolg und auch die Toxizität von MTX beeinflussen [22].
Eine reduzierte Nierenfunktion führt zu einer längeren Eliminationshalbwertszeit
Demzufolge wäre TDM ein wertvoller Ansatz zur Therapieoptimierung und Minimierung von unerwünschten Nebenwirkungen. Jedoch bringt TDM mit MTX einige spezifische Herausforderungen mit sich. Bereits die Konzentrationsmessung von MTX stellt aufgrund des komplexen Metabolismus und der schnellen Elimination eine Schwierigkeit dar, da die MTX-Konzentration im Plasma schnell unter die Messgrenze fällt [23]. Weiter lässt sich von Konzentrationsmessungen im Plasma nicht auf den Therapieerfolg schließen, da das aktive, intrazelluläre MTX-Polyglutamat nicht direkt mit der MTX-Konzentration korreliert. Eine Studie, die die orale und subkutane MTX-Gabe verglich, zeigte, dass bei oraler Verabreichung die MTX-Konzentration im Plasma aufgrund der reduzierten Bioverfügbarkeit tiefer lag als bei subkutaner Gabe [24].
Auch war zu Beginn der Therapie bei subkutaner Verabreichung die intrazelluläre MTX-Polyglutamat-Konzentration höher als bei oraler Verabreichung. Diese glich sich aber über die Zeit bei beiden Verabreichungswegen wieder an. Eine weitere Studie zeigte, dass langkettiges MTX-Polyglutamat, das die Zielenzyme in der Purin- und Pyrimidin-Synthese inhibiert, mit der Krankheitsaktivität bei JIA assoziiert ist [23].
Demzufolge könnte die Messung von langkettigem MTX-Polyglutamat zu TDM-Zwecken eingesetzt werden. Das intrazelluläre MTX-Polyglutamat in roten Blutzellen erreicht erst nach ungefähr 3 Monaten einen Steady-state, was mit dem klinischen Evaluationszeitpunkt hinsichtlich des Wirkungseintritts oft übereinstimmt. Jedoch wurden in verschiedenen publizierten Studien Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten durchgeführt, was zu heterogenen Referenzbereichen für MTX-Polyglutamat beiträgt [23] und klare Empfehlungen zum Einsatz des TDMs erschwert. Jedoch könnte durch die Etablierung von Referenz- oder Zielbereichen in der Zukunft die Messung der intrazellulären MTX-Polyglutamate die Entscheidung zu Dosiserhöhung versus Kombinationstherapie zur Therapieintensivierung unterstützen.
Zusätzlich zu den Überlegungen zur Effektivität muss bei einer Dosiserhöhung auch die Verträglichkeit und die Toxizität berücksichtigt werden. Wie oben erwähnt hat MTX eine zytostatische Wirkung, insbesondere in höheren Dosen, und kann einerseits die Zellteilung im Bereich der gastrointestinalen Schleimhaut betreffen. Daraus können Stomatitis und Gastritis-ähnlichen Beschwerden folgen. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen zählen zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei MTX-Therapie [25].
Gastrointestinale Nebenwirkungen zählen zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei MTX-Therapie
Andererseits wird auch die Zellteilung im Knochenmark gestört und kann somit bei Patienten mit Risikofaktoren oder bei Fehlanwendung zu Myelosuppression und damit verbundener Leuko- und Thrombozytopenie oder Anämie führen. Dies kann zum Beispiel bei reduzierter Nierenfunktion, die zu einer reduzierten MTX-Clearance und somit Akkumulation von MTX führt, der Fall sein [17]. Diese unerwünschten Nebenwirkungen können eine Therapieintensivierung durch Dosiserhöhung verhindern und eine Umstellung der Therapie zum Beispiel auf bDMARDs erfordern.
Therapieintensivierung von bDMARDs am Beispiel Adalimumab
Ein zugelassenes, häufig in der Rheumatologie eingesetztes bDMARD ist Adalimumab [26]. Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der TNF‑α bindet. TNF‑α hat eine proinflammatorische Wirkung. Durch die Bindung und Neutralisation von TNF‑α hat Adalimumab eine antiinflammatorische Wirkung.
Generelle pharmakokinetische Überlegungen zur Dosierung von Adalimumab
Verschiedene Faktoren beeinflussen die Pharmakokinetik von Adalimumab und sollten somit bei der Dosierung berücksichtig werden. Das Körpergewicht ist einer der wichtigsten Faktoren für die Adalimumab-Konzentrationen [27], und wird bei der von der European Medicine Agency (EMA) empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung von 20 mg Adalimumab jede zweite Woche für Kinder < 30 kg und 40 mg für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg berücksichtigt. Zunehmende Daten zeigen aber auch, dass die Clearance von monoklonalen Antikörpern mit höherer Krankheitsaktivität steigt, was zu niedrigerer Plasmaexposition führt [28, 29]. Weiter wurde in einer retrospektiven Studie eine reduzierte Clearance von Adalimumab bei Co-Medikation mit MTX beobachtet [27].
Therapeutisches Drug Monitoring
Bisher gibt es noch keine etablierten Ziel- oder Referenzbereiche für Adalimumab für die nicht-systemische JIA. Aufgrund gewisser Ähnlichkeiten von Kategorien der nicht-systemischen JIA mit adulten rheumatologischen Erkrankungen können jedoch möglicherweise die Zielbereiche (2–8 mg/l) für die rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen angewendet werden [30‐32].
Dabei können zu niedrige Adalimumab-Spiegel zu fehlender Krankheitsaktivitätskontrolle führen. Dagegen führen höhere Expositionen aufgrund eines Plateau-Effekts nicht zu einem zusätzlichen Therapienutzen, sondern erhöhen das Risiko von möglichen Nebenwirkungen und sozioökonomischen Belastungen. Abgesehen von den zwei Faktoren Krankheitsaktivität und MTX-Co-Medikation, die bei der momentanen EMA-Dosisempfehlung nicht berücksichtigt werden, zeigt die Pharmakokinetik von Adalimumab generell eine große interindividuelle Variabilität [27, 33].
Dies resultiert in stark unterschiedlichen Adalimumab-Konzentrationen unter der Standarddosierung, was die Gefahr von Unter- und Überexposition erhöht. Auch haben Studien mit Erwachsenen gezeigt, dass es bei einer Therapie mit Adalimumab bei 10–45 % der Patienten zu einer Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) kommt [34‐36]. Solche ADAs können je nach Typ einen Einfluss auf die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik von Adalimumab haben. ADAs können einerseits die Bindungsstelle von Adalimumab gegen TNF‑α blockieren, was die pharmakodynamische Wirkung von Adalimumab neutralisiert. Andererseits können ADAs die Adalimumab-Elimination beschleunigen (durch FcγR-Rezeptorvermittelte Clearance), was zu reduzierter Plasmaexposition führt. Weiter können sich aufgrund von ADAs Immunkomplexe bilden, die zu Nebenwirkungen wie Anaphylaxie führen können. Da die Bildung von ADAs vermutlich konzentrationsabhängig ist (geringeres Risiko der ADA-Bildung bei höherer Wirkstoffkonzentration), könnten diese Aspekte durch Dosisanpassungen Mithilfe von TDM, insbesondere durch Messung von Adalimumab und ADAs, reduziert werden. Des Weiteren sollten, wie oben erwähnt, Konzentrationsmessungen erst im Steady-state durchgeführt werden, welcher bei Adalimumab mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Wochen erst nach etwa 10 Wochen eintritt [27]. Da TDM aktuell nicht zur Standardüberwachung der Adalimumab-Therapie gehört, liegen keine expliziten Vorschläge zur Dosierungsanpassung für die nicht-systemische JIA vor.
Während für Adalimumab aktuell ein TDM nur in bestimmten Situationen empfohlen werden kann (Tab. 1), konnte für Infliximab in einer randomisiert kontrollierten Studie bei Patienten mit RA gezeigt werden, dass ein proaktives TDM das Risiko einer Verschlechterung von Infusionsreaktionen senkt [37].
Tab. 1
Aspekte des therapeutischen Drug-Monitorings an den Beispielen Methotrexat und Adalimumab
Methotrexat
Adalimumab
Was soll gemessen werden?
Intrazelluläres Methotrexat-Polyglutamat [23] korreliert mit Therapie-Ansprechen bei JIA und RA, nicht aber Plasma-Methotrexat
Theoretisch etwa ab 3 Monaten nach Therapiebeginn sinnvoll [23] (Steady-state von MTX-Polyglutamat nach langsamer intrazellulärer Akkumulation erreicht)
Talspiegel etwa ab 10 Wochen nach Therapiebeginn (Steady-state) [27]
Was ist der Referenz- oder Zielbereich?
Heterogene Referenz- und Zielbereiche je nach Zeit der Messung vorgeschlagen [23]
Vorgeschlagener Zielbereich für rheumatoide Arthritis: 2–8 mg/l [30], begrenzte Daten für JIA
Wie soll die Dosis angepasst werden?
Möglicherweise Anpassung der Einzeldosis unter Berücksichtigung der Nierenfunktion und Bioverfügbarkeit bei Tabletten
Möglicherweise Anpassung der Einzeldosis oder des Dosierungsintervalls
Was muss beim Messen berücksichtig werden?
Standard-Assay für intrazelluläres MTX-Polyglutamat nicht in der Klinik etabliert
Unterschiedliche Assays für ADAs verfügbar → gleichen Assay zur Verlaufskontrolle verwenden
Wann sollte TDM in Betracht gezogen werden?
Keine Routinemessung, könnte in Zukunft die Entscheidung zwischen Dosiserhöhung und Kombinationstherapie bzw. Therapiewechsel unterstützen
Unterstützung im Entscheid zur Dosisintensivierung oder Therapiewechsel auf andere Biologika (insb. bei vorhandenen ADAs)
Tapering und/oder zur Verringerung der Überdosierung
Fazit
Bei unzureichendem Therapieerfolg sollte eine Therapieintensivierung in Betracht gezogen werden. Dies kann durch Dosiserhöhung, Verkürzung der Applikationsintervalle, Umstellung auf einen anderen Wirkstoff oder eine Kombinationstherapie erfolgen.
Der klinische Entscheid der Therapieintensivierung kann durch pharmakologische Überlegungen unter Berücksichtigung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik unterstützt werden.
Es gibt zunehmend Daten, die zeigen, dass therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) bei der Personalisierung der Behandlung und dem Erreichen des Therapiezieles helfen kann.
Anhand der aktuellen Datenlage lässt sich keine Routineempfehlung für das TDM von Methotrexat (MTX) oder Adalimumab bei nicht-systemischer JIA ableiten. Für Adalimumab kann jedoch in Einzelfällen eine Konzentrationsmessung erwogen werden.
Forschungsaktivitäten mit dem Ziel, Referenz- und Zielbereiche für zur Therapie eingesetzte Wirkstoffe zu definieren und Empfehlungen zur Dosierungsanpassung auszuarbeiten, könnten eine Etablierung des TDM als Tool zur Therapieoptimierung erlauben.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
D. S. Bräm, V. Gotta und T. Welzel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
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Zur Unterstützung der Chemotherapie werden heute meist langwirksame G-CSF genutzt, die nur einmal pro CTX-Zyklus verabreicht werden müssen. Diese verlängere Wirksamkeit wurde bisher durch eine Kopplung des G-CSF Moleküls an Polyethylenglykol (PEG) erreicht. Ein neuentwickeltes G-CSF kann erstmals eine lange Wirksamkeit ohne PEGylierung erreichen und den zunehmenden Bedarf an einer langwirksamen PEG-freien CIN-Prophylaxe decken.
Die klinische Wirksamkeit eines PEG-freien G-CSF wurde in drei Phase III-Studien im Vergleich zu bisher verfügbaren kurz- und langwirksamen PEGylierten G-CSF belegt. Die PEG-freie Substanz erwies sich als mindestens ebenso wirksam, mit anhaltender Wirkung über alle Chemotherapiezyklen.
Die Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF hat einen festen Stellenwert in der Supportivtherapie onkologischer Patienten. Die zunehmende Prävalenz von Antikörpern gegen Polyethylenglykol (PEG) führt zu einem wachsenden Bedarf für nicht-PEGylierte langwirksame G-CSF. Erfahren Sie hier mehr über neue Erkenntnisse und Entwicklungen zur Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF.
