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Open Access 29.12.2020 | Kindliche Adipositas | Kasuistiken

Extreme Adipositas durch Leptinrezeptordefekt

Diagnostische und therapeutische Odyssee eines Mädchens mit compound-heterozygotem Leptinrezeptordefekt

verfasst von: M.Sc. cand. Dr. biol. hum. S. Zorn, J. v. Schnurbein, K. Kohlsdorf, C. Denzer, M. Wabitsch

Erschienen in: Monatsschrift Kinderheilkunde

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Zusammenfassung

Seltene Genvarianten im Leptin-Melanokortin-Signalweg können die Hunger- und Sättigungsregulation stören und eine extreme Adipositas im frühen Kindesalter verursachen. Um Stigmatisierung und frustrane Therapieversuche zu vermeiden, ist eine frühe genetische Diagnostik notwendig. Zukünftig sind für einige Formen der genetischen Adipositas pharmakologische Therapiemöglichkeiten verfügbar. Der Fallbericht handelt von einem Mädchen mit extremer Adipositas infolge eines compound-heterozygoten Leptinrezeptordefekts und ihrem langwierigen Prozess bis zur Diagnosefindung und zum Beginn einer pharmakologischen Therapie.
Hinweise

Redaktion

B. Koletzko, München
T. Lücke, Bochum
E. Mayatepek, Düsseldorf
N. Wagner, Aachen
S. Wirth, Wuppertal
F. Zepp, Mainz
Abkürzungen
BMI
Body-Mass-Index
BMI-SDS
Body Mass Index Standard Deviation Score
FSH
Follikelstimulierendes Hormon
GnRH
Gonadotropin-Releasing-Hormon
LEPR
Leptinrezeptor
LH
Luteinisierendes Hormon
MC4R
Melanokortin-4-Rezeptor

Anamnese

Das Mädchen ist das zweite Kind deutscher, nichtkonsanguiner Eltern. Die Geburt erfolgte nach 39 Schwangerschaftswochen, mit einem Geburtsgewicht von 3690 g und einer Geburtslänge von 54 cm. Bereits in den ersten Lebenswochen weinte das Mädchen regelmäßig nach dem Mahlzeitenende und ließ sich nur durch weitere Nahrungszufuhr beruhigen. Ein wahrnehmbares Sättigungsgefühl stellte sich selbst nach großen Nahrungsmengen nicht ein. Infolge einer dramatischen Gewichtszunahme wog das Mädchen mit einem Jahr bereits 18 kg. Dies entspricht einem Body-Mass-Index (BMI) von 28,1 kg/m2 und einem BMI-Standard Deviation Score (BMI-SDS) von 6,2 (Abb. 1). Es folgten zahlreiche diagnostische Untersuchungen, ohne dass die Ursache für die extreme frühkindliche Adipositas gefunden wurde (Tab. 1). Das anhaltende Verlangen nach Nahrung und die ständige Gewichtszunahme belasteten das Mädchen und ihre Familie extrem und bestimmten maßgeblich den Familienalltag. Intensive, interdisziplinäre, verhaltenstherapeutische Therapieversuche zur Gewichtsreduktion waren langfristig erfolglos (Tab. 2). Die ständigen Rückschläge nach frustranen Gewichtsreduktionen, negative soziale Erfahrungen in der Schule (Mobbing, Hänseleien) und die daraus resultierende soziale Isolation stürzten das Mädchen in eine Depression mit suizidalen Gedanken. Mit einem Ausgangsgewicht von 188 kg (BMI 67,7 kg/m2) unterzog sie sich schließlich einer Schlauchmagenoperation, infolgedessen sie initial 38 kg verlor und anschließend wieder deutlich zunahm. Der mit 17 Jahren diagnostizierte hypogonadotrope Hypogonadismus konnte ein Jahr nach der Operation nicht mehr nachgewiesen werden (Tab. 3).
Tab. 1
Durchgeführte diagnostische Untersuchungen zum Ausschluss endokrinologischer oder syndromaler Ursachen der extremen Adipositas. (Modifiziert nach Zorn et al. [1])
Alter
Jahr (J) Monat (M)
Verdachtsdiagnosen
Methode
0J 9M
Hyperkortisolismus
Tagesprofil, Dexamethasonhemmtest
Hypothyreose
Thyreotropin-Releasing-Hormon-Test
Wachstumshormonmangel
Insulin-Hypoglykämie-Test, Röntgen
Hirntumor/-fehlbildung
Sonographie
1J 10M
Prader-Willi-Syndrom
MS-MLPA
Chromosomenaberration
Chromosomenanalyse
Angeborener Leptinmangel
Leptin-ELISA
2J 6M
Hirntumor/-fehlbildung
MRT
Tumor der Hypophyse
MRT
Hyperkortisolismus
Cortisoltagesprofil im 24-h-Urin
Störung der Adipozytendifferenzierung
Funktionsuntersuchung in vitro
Nebenniereninsuffizienz
Adrenokortikotropintest
Nebennierenrindentumor
Computertomographie
Angeborener Leptinmangel
Leptin-ELISA
Prohormonkonvertasedefekt
Oraler Glucosetoleranztest, Proinsulin-ELISA
ELISA „enzyme-linked immunosorbent assay“, MS-MLPA methylierungsspezifische „multiplex ligation-dependent probe amplification“, MRT Magnetresonanztomographie
Tab. 2
Maßnahmen zur Behandlung der Adipositas von der Geburt bis zur Diagnose. (Modifiziert nach Zorn et al. [1])
Alter
Jahr (J) Monat (M)
Maßnahmen zur Behandlung der Adipositas
Auswirkung auf das Gewicht
Dauerhaft
Restriktive Beschränkung der Nahrungszufuhr, Motivation zur körperlichen Bewegung
Keine
0J 9M
9‑tägige Reduktionsdiät (ca. 600 kcal/Tag) in einer Kinderklinik(A)
Keine
3J
21-tägiger Aufenthalt in einer Fachklinik für Stoffwechselerkrankungen und Prader-Willi-Syndrom(B)
Keine
4J 2M
14-tägiger Aufenthalt in einer Fachklinik zur Horchtherapie(C)
Keine
10J 4M
2‑jährige ambulante Psychotherapie für Mutter und Kind
Keine
11J 5M
6‑wöchiger Aufenthalt in einer Rehaklinik mit Schwerpunkt Adipositas(D)
−10,7 kg, anschließend schnelle Zunahme
14J 7M
6‑monatiger Aufenthalt in einem Rehazentrum mit Adipositaslangzeittherapiekonzept(E)
−15,6 kg, anschließend Zunahme von 9,3 kg in einem Monat
18J 1M
Auszug aus dem Elternhaus, Einzug in eine betreute Wohngruppe
−8 kg
18J 3M
2‑jährige ambulante Psychotherapie
Keine
18J 4M
Adipositaschirurgische Maßnahme: Schlauchmagen(F)
−38 kg, anschließend Zunahme (Gewichtsreduktion netto: 16 kg)
(A–F) verweisen auf Abb. 1 und kennzeichnen die Therapieversuche sowie deren Auswirkungen auf das Gewicht
Tab. 3
Laborchemischer Verlauf der Gonadotropinsekretion von der Pubertät bis zum Zeitpunkt der Diagnose
Alter
Jahr (J) Monat (M)
Luteinisierendes Hormon (IU/l)
Follikelstimulierendes Hormon (IU/l)
Östradiol (ng/l)
15J 5M
<0,1
0,18
15,1
17J 2M
0,1
0,24
26,2
18J 4M
<0,1
0,24
26,2
18J 9M
0,49
0,94
22,9
19J 1M
4,85
3,31
27,3
20J 7M
7
3,94
49,1

Befund

Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Patientin 20 Jahre alt, wohnt in einer eigenen Wohnung und absolviert eine Ausbildung. Sie wiegt 172 kg (BMI 62,1 kg/m2, BMI-SDS 3,64) und weist zahlreiche adipositasassoziierte Komorbiditäten auf, darunter eine Dyslipidämie, Hyperinsulinämie, Steatosis hepatis, Hyperurikämie sowie ein Schlafapnoesyndrom. Zudem hat sie eine hypochrome mikrozytäre Anämie aufgrund eines Eisenmangels sowie einen Vitamin-D-Mangel.
Ausgewählte laborchemische Befunde sind in Tab. 4 aufgeführt.
Tab. 4
Laborchemische Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose. (Modifiziert nach Zorn et al. [1])
Laborparameter
 
Ergebnis
„Insulin-like growth factor 1“
ng/ml
231
Leptin
µg/l
34,4
Gesamtcholesterin
mmol/l
4,3
LDL-Cholesterin
mmol/l
3,2
HDL-Cholesterin
mmol/l
0,5
Thyreotropin
mIU/l
2,02
Freies Thyroxin
pmol/l
11,7
LDL „low density lipoprotein“, HDL „high density lipoprotein“

Diagnose

Als Ursache für die extreme Adipositas konnten zahlreiche endokrinologische und syndromale Erkrankungen ausgeschlossen werden (Tab. 1). Ein ungünstiger Lebensstil schien als alleinige Ursache ebenso unwahrscheinlich. Aufgrund der Entdeckung mehrerer potenzieller Gene, die eine monogene Adipositas verursachen können, und technologischen Verbesserungen der humangenetischen Untersuchungen konnten im Erwachsenenalter weiterführende molekulargenetische Untersuchungen bezüglich genetischer Ursachen der Adipositas durchgeführt werden. Schließlich konnte eine krankheitsverursachende compound-heterozygote Variante im Leptinrezeptor(LEPR)-Gen mit der „splice site/frameshift deletion“ c.2598-3_2607delTAGAATGAAAAAG und der „Missense“-Mutation c.2227T>C [p.Ser743Pro] gefunden werden. Die Ergebnisse der In-silico-Analysen zeigen, dass diese Veränderungen zu einer vorzeitigen Terminierung der Proteinbiosynthese und zum Funktionsverlust des LEPR führen.
Störungen im Leptin-Melanokortin-System haben weitreichende Folgen für die Regulation von Hunger und Sättigung sowie des Körpergewichts [2]. Das Hormon Leptin wird in Fettzellen produziert und spiegelt die Energiereserven des Körpers wider. Über die Blut-Hirn-Schranke gelangt es in den Hypothalamus und aktiviert dort die LEPR. Dadurch wird eine komplexe Signalkaskade in Gang gesetzt, die den Melanokortin-4-Rezeptor (MC4R) aktiviert. Dies führt schließlich zum Eintritt der Sättigung, zur Reduktion der Nahrungsaufnahme und zur Erhöhung des Energieverbrauchs [3]. Bei krankheitsverursachenden Varianten im LEPR-Gen ist diese Signalkaskade gestört, infolgedessen sich eine extreme Hyperphagie sowie frühkindliche Adipositas entwickeln [2].

Therapie und Verlauf

Die Diagnose war für die Patientin und ihre Familie eine große Erleichterung. Jedoch gibt es für Patienten mit LEPR-Defekt bislang keine standardisierte, kausale Behandlung. Da über eine ausgewogene, kalorienreduzierte Ernährung bei gleichzeitiger Bewegungssteigerung keine Gewichtskontrolle erzielt werden konnte, wurde ein pharmakologischer Therapieversuch im Rahmen der Therapiestudie RM-493-015 mit dem MC4R-Agonisten Setmelanotide gestartet. Setmelanotide greift in den Leptin-Melanokortin-Signalweg ein, indem es den MC4R aktiviert. Dies führt zum Eintritt der Sättigung, zur Reduktion der Nahrungsaufnahme und schlussendlich zur deutlichen Gewichtsabnahme bei Patienten mit LEPR-Defekt [4]. Derzeit befindet sich die Patientin in der Verlängerungsstudie RM-493-022 und spricht gut auf die Behandlung mit Setmelanotide an.

Diskussion

Das Fallbeispiel zeigt den frustrierenden diagnostischen und therapeutischen Verlauf eines Mädchens mit compound-heterozygoter Variante im LEPR-Gen. Vergleichbar mit den bisher veröffentlichten 88 Patienten mit LEPR-Defekt weist die Patientin eine extreme, frühkindliche Adipositas, eine ausgeprägte Hyperphagie sowie einen hypogonadotropen Hypogonadismus auf [1, 5]. Zudem wird der hohe Leidensdruck von Patienten mit LEPR-Defekt deutlich, wobei Stigmatisierung, soziale Isolation und Schuldzuweisungen eine zentrale Rolle spielen. Eine enge Betreuung sowie vielfältige und dauerhafte Unterstützung im Umgang mit der Erkrankung sind für die Betroffenen notwendig.
Um zukünftig Kinder mit extremer Adipositas vor solch negativen Erfahrungen zu schützen, sollte eine frühe genetische Diagnostik erfolgen [2]. Kinder unter 5 Jahren mit extremer, frühkindlicher Adipositas (BMI >99,5. alters- und geschlechtsspezifischen Perzentile) und hyperphagem Essverhalten sollten aufgrund des konkreten Verdachts einer monogenen Adipositas eine genetische Untersuchung erhalten [68].
Das Hauptziel der Behandlung von Patienten mit LEPR-Defekt ist die Gewichtskontrolle. Dies soll primär über eine restriktive Ernährung bei gleichzeitiger Bewegungssteigerung erreicht werden. Das Fallbeispiel zeigt, dass weitere konservative Maßnahmen z. B. Aufenthalte in Adipositaszentren nicht zur Gewichtskontrolle, sondern nur zu Frustration und Enttäuschung beitragen. Die adipositaschirurgische Maßnahme erzielte bei dem Mädchen wie auch bei 4 weiteren Patienten mit LEPR-Defekt nur unbefriedigende Ergebnisse [1, 9, 10]. Bisher konnte nur ein Patient mit LEPR-Defekt und Adipositaschirurgie langfristig sein Gewicht reduzieren [10]. Um zukünftig erfolglose adipositaschirurgische Therapieversuche zu vermeiden, sollten eine Gendiagnostik zum Ausschluss einer monogenen Adipositas sowie eine kritische Risiko-Nutzen-Abwägung bei Patienten mit bereits diagnostizierter monogener Adipositas präoperativ erfolgen.
Bei gesunden Patienten ist der Beginn der Pubertät mit einem Anstieg der Leptinkonzentration sowie einer erhöhten Freisetzung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) gekennzeichnet. Dieser Zusammenhang kann auf die Interaktion von Leptin mit Kisspeptinneuronen im Hypothalamus zurückgeführt werden. Dabei stimuliert Leptin die Produktion des Peptidhormons Kisspeptin, welches die GnRH-Neuronen aktiviert und die für die Pubertät notwendige GnRH-, Luteinisierendes Hormon(LH)- und Follikelstimulierendes Hormon(FSH)-Sekretion stimuliert [11]. Patienten mit Leptinmangel oder LEPR-Defekt weisen daher häufig eine verzögerte Pubertätsentwicklung sowie einen hypogonadotropen Hypogonadismus auf [5, 12]. Im Gegensatz zu Patienten mit Leptinmangel, die unter Leptintherapie eine Normalisierung der Gonadotropinspiegel aufweisen, ist diese Therapie bei Patienten mit LEPR-Defekt keine geeignete Behandlungsoption [13]. Abgesehen von Leptin als Stimulator der GnRH-Sekretion scheinen auch weitere Faktoren, wie Ghrelin, Östradiol, epigenetische Mechanismen usw. die GnRH-Produktion zu beeinflussen. Derzeit wird zudem über einen geschlechtsspezifischen Einfluss von Leptin auf die GnRH-Produktion diskutiert [14]. Der genaue Mechanismus sowie der Einfluss der genannten Faktoren auf die GnRH-Sekretion sind derzeit noch unklar. Bei einigen Patienten mit LEPR-Defekt konnte eine Normalisierung der Gonadotropinkonzentration und ein Fortschreiten der Pubertätsentwicklung durch eine strikte Gewichtskontrolle beobachtet werden [9, 10, 14]. Dies kann vermutlich auf leptinunabhängige Mechanismen der GnRH-Stimulation zurückgeführt werden [11]. Der postoperative initiale Gewichtsverlust nach adipositaschirurgischer Maßnahme könnte daher auch in diesem Fallbeispiel zum überraschenden Verschwinden des hypogonadotropen Hypogonadismus geführt haben.
Bisher boten neben einer strikten Ernährungs- und Bewegungskontrolle nur individuelle Heilversuche, wie z. B. eine Off-label-Behandlung mit Methylphenidat, eine unterstützende Möglichkeit zur Gewichtskontrolle [15]. Seit Kurzem besteht für einige Patienten mit monogener Adipositas im Rahmen klinischer Studien eine Behandlungsmöglichkeit mit dem MC4R-Agonisten Setmelanotide. Erste Ergebnisse von Patienten mit LEPR-Defekt zeigen deutliche Reduktionen des Gewichts und der Hyperphagie bei nur geringen Nebenwirkungen [4]. Folglich bietet Setmelanotide eine erste, pharmakologische Therapie für Patienten mit LEPR-Defekt.

Fazit für die Praxis

  • Eine Gendiagnostik sollte bei allen Kindern mit extremer frühkindlicher Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] >99,5. alters- und geschlechtsspezifischen Perzentile) unter 5 Jahren und ausgeprägter Hyperphagie durchgeführt werden.
  • Eine genetische Untersuchung ist vor adipositaschirurgischen Maßnahmen ratsam.
  • Regelmäßige Kontrollen des Gewichts, der Komorbiditäten und der Unterstützungsangebote werden empfohlen,
  • Pharmakologische Therapien sind zukünftig für einige Formen der monogenen Adipositas verfügbar.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Zorn, J. v. Schnurbein, K. Kohlsdorf, C. Denzer und M. Wabitsch geben an: Alle Autoren sind Teil des Studienteams der klinischen Studien RM-493-014 und RM-493-022 der Fa. Rhythm Pharmaceuticals Inc, die in der Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Ulm durchgeführt werden.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de.
Literatur
12.
Zurück zum Zitat Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J (1999) Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin-mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 84(10):3686–3695. https://​doi.​org/​10.​1210/​jcem.​84.​10.​5999 CrossRefPubMed Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J (1999) Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin-mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 84(10):3686–3695. https://​doi.​org/​10.​1210/​jcem.​84.​10.​5999 CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Extreme Adipositas durch Leptinrezeptordefekt
Diagnostische und therapeutische Odyssee eines Mädchens mit compound-heterozygotem Leptinrezeptordefekt
verfasst von
M.Sc. cand. Dr. biol. hum. S. Zorn
J. v. Schnurbein
K. Kohlsdorf
C. Denzer
M. Wabitsch
Publikationsdatum
29.12.2020

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