Lebensverlängernde Wirkung ctDNA kann Nutzen von COX-2-Hemmer bei Darmkrebs vorhersagen

Welche Personen mit Stadium-III-Kolonkarzinom von der zusätzlichen Therapie mit Celecoxib prognostisch profitieren, lässt sich möglicherweise aus der Untersuchung auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ableiten. Dafür spricht zumindest eine Post-hoc-Analyse der Phase-3-Studie CALGB/SWOG 80702. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Die ersten Hinweise, dass die Einnahme von ASS oder NSAR nach der Diagnose eines Kolorektalkarzinoms das Rezidivrisiko senken könnte, stammten aus Beobachtungsstudien. In nachfolgenden randomisierten Studien fand sich allerdings in der Gesamtheit der untersuchten Patienten kein statistisch signifikanter Nutzen. Dass sich in der Phase-3-Studie CALGB/SWOG 80702 mit Celecoxib immerhin ein entsprechender Trend abzeichnete, wurde aber als Hinweis darauf gelesen, dass es Subgruppen gibt, für die sich eine Zusatztherapie lohnen könnte. Eine solche Subgruppe wurde nun in einer Post-hoc-Analyse der Studie identifiziert [1]: Patienten, bei denen nach der kurativ intendierten Operation ctDNA nachgewiesen wurde. Ihre Aussichten, zu überleben bzw. krankheitsfrei zu überleben, waren mit Celecoxib deutlich besser als mit Placebo. Celecoxib bei ctDNA-Positivität mit besserer Prognose assoziiert In die Post-hoc-Analyse konnten die Daten von 940 Patienten mit validem ctDNA-Status (Durchschnittsalter 60 Jahre, 45% Frauen) einbezogen werden. 18,4% von ihnen waren ctDNA-positiv – und hatten damit erwartungsgemäß eine besonders schlechte Prognose. Ihr Risiko, innerhalb von drei Jahren ein Rezidiv zu entwickeln oder zu sterben, war ebenso wie ihr Risiko, innerhalb von fünf Jahren zu sterben, rund sechsmal so hoch wie das der ctDNA-negativen Gruppe. Die Einnahme von Celecoxib (400 mg/d), zusätzlich zur FOLFOX-Therapie, war bei den Patienten mit ctDNA im Vergleich zur Placebobehandlung mit einer relevanten Verbesserung der Prognose assoziiert: Ein Drei-Jahres-Überleben ohne Rezidiv (DFS) erreichten 41,0% statt 22,6%, ein Fünf-Jahres-Überleben (OS) 61,6% statt 39,9%. Unter Berücksichtigung bekannter Einflussfaktoren entsprach dies einem um 39% geringeren Risiko für Rezidiv oder Tod und einem um 38% geringeren Sterberisiko mit dem selektiven COX-2-Inihibitor. Bei den ctDNA-negativen Patienten war es dagegen ohne Belang, ob sie Celecoxib erhielten – DFS und OS waren damit nicht signifikant anders als mit Placebo. Die prognostischen Vorteile von Celecoxib bei den ctDNA-positiven Kranken zeigten sich zudem unabhängig davon, ob eine Mikrosatelliteninstabilität bzw. eine aktivierende PIK3CA-Mutation vorlagen oder nicht. (Bei PIK3CA-Gain-of-Function-Mutationen war mit Celecoxib in einer früheren Substudie ein längeres DFS als bei Wildtyp-PIK3CA festgestellt worden.) Empfehlung der Redaktion Kolorektales Karzinom – Themenseite Das kolorektale Karzinom ist bei Männern nach Prostata- und Lungenkrebs die dritthäufigste und bei Frauen nach Brustkrebs die zweithäufigste Krebserkrankung. Übersichten, Kasuistiken, kommentierte Studienreferate und News zum Darmkrebs finden Sie auf der Themenseite kolorektales Karzinom. "Könnte die Versorgung schnell und radikal verbessern" „Patienten mit postoperativer ctDNA-Positivität erfuhren mit Celecoxib als Zusatz zur konventionellen Chemotherapie ein verbessertes DFS und OS, während ctDNA-negative Patienten nicht profitierten“, fasst die Studiengruppe mit Erstautor George Zhang vom Brigham and Women’s Hospital in Boston die Ergebnisse zusammen. Die Verbesserung um absolut 18,4% beim Drei-Jahres-DFS „spreche für einen potenziell klinisch bedeutsamen Effekt“ des COX-2-Hemmers in der ersten Gruppe. Der ctDNA-Status könne damit dazu beitragen, bei Patienten mit Stadium-III-Kolonkarzinom eine informierte Entscheidung zu treffen, ob die Hinzunahme von Celecoxib in Betracht gezogen werden solle. Den potenziellen Nutzen abschätzen zu können, sei vor dem Hintergrund der kardiovaskulären Nebenwirkungen von NSAR besonders wichtig, betonen die Verfasser eines begleitenden Editorials [2]. David Drew (Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston) und seine Mitautoren begrüßen die neue Option einer „unterstützenden Präzisionstherapie“. Aufgrund der Rate an ctDNA-positiven Studienteilnehmern gehen sie davon aus, dass „die vorliegenden Ergebnisse das Potenzial haben, für einen von fünf Patienten [mit Darmkrebs im Stadium III] die Versorgung schnell und radikal zu verbessern“. Das Wichtigste in Kürze Frage: Hat der postoperative Nachweis von ctDNA bei Patienten mit Stadium-III-Kolonkarzinomen einen Einfluss darauf, ob adjuvantes Celecoxib die Prognose verbessert? Antwort: Ja. Bei ctDNA-Positivität verlängert Celecoxib im Vergleich zu Placebo das rezidivfreie und das Gesamtüberleben. Bei ctDNA-Negativität hat Celecoxib dagegen keinen Nutzen. Bedeutung: ctDNA kann helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Zusatztherapie mit dem COX-2-Hemmer profitieren. Einschränkung: Post-hoc-Analyse.

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