Kombinationstherapien in der Immunonkologie: Differenzierte regulatorische Herangehensweisen

Die Kombination von unterschiedlichen Arzneimitteln stellt eine besondere Situation für klinische Prüfung und Zulassung dar, da prinzipiell die Notwendigkeit jeder Komponente begründet werden sollte und der Beitrag der Einzelkomponenten zu Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden muss. Immunonkologische Arzneimittel spielen derzeit eine besondere Rolle in der Zulassung, da ein erheblicher Anteil der klinischen Entwicklung für onkologische Arzneimittel in dieser besonderen Klasse von Arzneimitteln stattfindet. Während die ersten Zulassungen in der Monotherapie erfolgten, kamen in der Folge zunehmend mehr Kombinationstherapien in die klinische Entwicklung und zur Zulassung. Auf Basis der bereits erfolgten Zulassungen von Kombinationen mit immunonkologischen Arzneimitteln wird die Herangehensweise von Entwicklern und Regulatoren dargestellt und besondere Herausforderungen werden herausgearbeitet. Da der Begriff Immunonkologie zwar recht häufig in der Literatur Verwendung findet, aber nicht exakt definiert ist, wurde für diesen Artikel eine Definition vorgenommen, wobei die zurzeit am häufigsten diskutierten immunonkologischen Arzneimittel in dieser Definition enthalten sind.

Die Kombination von Arzneimitteln findet letztlich immer mit dem Ziel statt, die klinischen Ergebnisse für die Patienten zu verbessern, sei es durch eine verbesserte Wirksamkeit oder durch weniger oder geringere unerwünschte Wirkungen. Regulatorisch ist zu unterscheiden zwischen der bloßen Kombination der Arzneimittel in der klinischen Prüfung, dann aber der Zulassung des einzelnen Produktes, und der festen Kombination von zwei oder mehreren Arzneimitteln in einem Produkt, das dann zugelassen wird. Grundsätzlich besteht die Anforderung, den Beitrag jedes Kombinationspartners zur Gesamtwirksamkeit und -sicherheit zu definieren und zu verstehen [1]. Diese Anforderung steht oft im Kontrast zu den durchgeführten Entwicklungsprogrammen für die Kombination von Arzneimitteln und ist dann Ausgangspunkt für kontroverse Diskussionen und erschwerte Entscheidungsfindung.

Die Kombination von unterschiedlichen Arzneimitteln ist seit Langem fester Bestandteil der Arzneimitteltherapie in der Onkologie. Dies beinhaltet die Kombination von mehreren zytotoxischen Arzneimitteln, die Kombination von zytotoxischen und nichtzytotoxischen Arzneimitteln und die Kombination von mehreren nichtzytotoxischen Arzneimitteln, z. B. in der Immunonkologie. Der Übergang von der einfachen Kombination von Arzneimitteln zu komplexen Therapieregimen ist fließend und stellt daher eine Herausforderung für die Arzneimittelzulassung dar, die (traditionell) eher das einzelne Arzneimittel als das Gesamtregime im Fokus hat. Ein weiterer Aspekt in der Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln ist, ob einzelne Partner der Kombinationstherapie bereits zugelassen sind oder ob es sich um die Co-Entwicklung von zwei oder mehr neuen Arzneimitteln handelt.

Bei der Kombination von onkologischen Arzneimitteln, sowohl konventionellen zytotoxischen Arzneimitteln, Immuntherapien und zielgerichteten Tumortherapien, sind unterschiedliche pharmakodynamische Interaktionen denkbar [2].

In den letzten Jahren spielt ein Therapiezweig der Onkologie, die Immunonkologie, eine zunehmend wichtigere Rolle. Der Begriff Immunonkologie ist letztlich nicht eindeutig definiert. Für diesen Beitrag soll er therapeutische Strategien bezeichnen, die durch gezielte Manipulation oder Aktivierung der körpereigenen, spezifischen, zellulären Immunmechanismen für die Behandlung von malignen Erkrankungen verwendet werden. Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern, die gegen Zielstrukturen auf den malignen Zellen gerichtet sind, wie z. B. Trastuzumab (gerichtet gegen HER2 beim Brustkrebs) oder Rituximab (gerichtet gegen CD20 beim follikulären Lymphom), ist dagegen nicht in der hier gewählten Definition der Immunonkologie enthalten. Auch Zytokine und immunomodulatorische Arzneimittel wie Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid, die multiple Effektormechanismen haben, werden daher in diesem Artikel nicht berücksichtigt. Des Weiteren sollen nur biotechnologisch hergestellte, zugelassene immunonkologische Arzneimittel, die in Kombinationen verwendet wurden, betrachtet werden, weil hier die Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit gut dokumentiert ist. Die Betrachtungen beschränken sich daher auf sog. Checkpointinhibitoren, Varianten der adoptiven Zelltherapien, aktive Immuntherapien („Tumorvakzine“) und onkolytische Viren.

Die sog. Checkpointinhibitoren sind die Produktklasse, die derzeit am intensivsten in unterschiedlichen onkologischen Indikationen geprüft wird. Hierzu zählen z. B. die monoklonalen Antikörper gegen CTLA‑4 (Ipilimumab) und PD‑1 bzw. PD-L1 (bereits zugelassen: Atezolizumab, Avelumab, Cemiplimab, Durvalumab, Nivolumab, Pembrolizmab), die u. a. durch Blockade eines Rückkopplungsmechanismus die körpereigene Immunantwort aktivieren.

Schon vor vielen Jahren wurden beeindruckende Ergebnisse bei einzelnen Patienten durch die Ex-vivo-Expansion von tumorspezifischen T‑Zellen mit anschließender Rückinfusion erzielt (sog. adoptiver T‑Zelltransfer). Eine antigenspezifische Variante dieser Therapie sind die durch Gentransfer mit einem spezifischen chimären Antigenrezeptor („chimeric antigen receptor“, CAR) ausgestatteten, patienteneigenen T‑Zellen (bereits zugelassen: Axicabtagene ciloleucel, Tisagenlecleucel). Der Großteil der Entwicklungen spielt sich hier in der Hämatoonkologie ab, aber auch solide Tumoren sind Gegenstand intensiver Forschungen.

Tumorvakzine, die auf der direkten, in vivo antigenspezifischen Aktivierung des Immunsystems aufbauen, werden schon seit vielen Jahren klinisch evaluiert. Hierzu gehören Immuntherapien auf Basis von Plasmiden, mRNA-Technologien, viralen Vektoren und dendritischen Zellen. Das erste zugelassene Produkt, das auf einer Impfstrategie basierte, war Sipuleucel‑T gegen das Prostatakarzinom. Hierbei handelte es sich um autologe, antigenpräsentierende Zellen des Patienten, die nach In-vitro-Differenzierung und Antigenbeladung wieder zurück an den Patienten gegeben wurden. Einige Jahre nach erfolgter Zulassung wurde vom pharmazeutischen Unternehmer die Zulassung wieder zurückgenommen.

Auch onkolytische Viren, die z. B. nach direkter Injektion in eine Tumormetastase Tumorzellen infizieren und zerstören, haben als eine weitere Komponente ihrer Wirksamkeit die Aktivierung des patienteneigenen Immunsystems. Dies kann über Effekte der Therapie auf nichtbehandelte Metastasen geschlussfolgert werden. Das zugelassene Produkt Talimogene laherparepvec ist ein gentechnisch manipuliertes Herpesvirus, das zudem für GM-CSF, ein immunstimulatorisches Zytokin, codiert.

Auf Basis unterschiedlicher Wirkungsmechanismen sind die verschiedensten Kombinationen von Immunonkologika mit anderen Arzneimitteln vorstellbar mit dem Ziel, synergistisch wirkende Therapiekonzepte zu entwickeln. Wissenschaftliche Erkenntnisse, dass Chemotherapie, Bestrahlung und Inhibition des Enzyms PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) die Antigenpräsentation erhöhen, sprechen zum Beispiel für die Kombination von Chemo- und Radiotherapie mit Immuntherapie. Die Immigration von Immunzellen in den Tumor kann durch die Beeinflussung der Tumorgefäße beeinflusst werden. Hier wird vor allem die Inhibition von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), z. B. durch Bevacizumab und einige Tyrosinkinaseinhibitoren, untersucht. Eine tumorbedingte Immunsuppression im Tumormikromilieu aufzuheben, stellt einen weiteren Angriffspunkt für Immunonkologika dar. Auch die Kombination von unterschiedlichen Immunonkologika, wie z. B. die Kombination aus Vakzinierung und Checkpointinhibition, ist eine Option, die in Studien untersucht wird.

Die Tab. 1 stellt dar, welche immunonkologischen Arzneimittel in Kombination mit einem weiteren Arzneimittel zugelassen wurden. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind die Indikationen sehr verkürzt dargestellt und für die Kombinationspartner wurden Überbegriffe gewählt. Wie aus Tab. 1 ersichtlich, unterscheiden sich Studiendesigns und Herangehensweise, die für die zulassungsrelevanten Studien gewählt wurden, erheblich.

Die zugelassenen gentherapeutischen Arzneimittel in der Immunonkologie haben mehrere Besonderheiten.

Im Folgenden werden einzelne Entwicklungen detaillierter beschrieben, um die Herausforderungen bei Entwicklung und Bewertung besser darzustellen.

Im Jahr 2011 erfolgte mit Ipilimumab (Anti-CTLA4) die erste Zulassung eines Checkpointinhibitors für Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom [3]. Schon in dieser ersten Zulassung traten typische Herausforderungen bei der Planung, Durchführung und Bewertung von Kombinationsstudien zutage. In diesem Fall waren dies die Wahl und der Beitrag der Arzneimittel, die für die Kombinationsstudien gewählt wurden. Die Zulassung basierte auf 2 Kombinationsstudien. Eine Studie verglich die Kombination von Ipilimumab und Vakzinierung mit gp100-Peptiden (ein Tumorantigen) mit der Kombination von Placebo und gp100 mit der Ipilimumab-Monotherapie. Die Vakzinierung mit gp100 wurde in der Studie vorgenommen, da es von den Behandlern als inakzeptabel betrachtet wurde, die Patienten ohne therapeutische Intervention in diese Studie zu rekrutieren. Es wurde die überlegene Wirksamkeit der Kombination von Ipilimumab/gp100 und der Monotherapie mit Ipilimumab gegenüber der gp100-Therapie gezeigt. Es zeigte sich kein relevanter Unterschied in der Wirksamkeit der Kombination gegenüber der Monotherapie mit Ipilimumab. Diese Studie wurde nur mit Patienten, die HLA-A2-positiv waren, durchgeführt. Dies war erforderlich, da die gewählten Epitope des Tumorantigens gp100 im Kontext von HLA-A2 präsentiert werden. Somit war formal nur die Wirksamkeit in HLA-A2-positiven Patienten belegt, andererseits gab es keine Hinweise darauf, dass der Wirkungsmechanismus von Ipilimumab auf HLA-A2-positive Patienten beschränkt sein sollte. Die Wirksamkeit der gp100-Vakzinierung war und ist unbekannt, letztlich könnte eine alleinige Vakzinierung mit gp100 sogar einen negativen Effekt haben. Dies wurde aber als unwahrscheinlich erachtet und die gp100-Vakzinierung wurde regulatorisch als „Pseudoplacebo“ eingeordnet.

Eine weitere Studie verglich die Kombination von Ipilimumab mit Dacarbazin, einem Chemotherapeutikum, mit der Kombination von Placebo und Dacarbazin. Dacarbazin wurde in dieser Studie als etablierte Standardtherapie mitgeführt, auch wenn nie zuvor gezeigt werden konnte, dass die Dacarbazin-Monotherapie zu einem verlängerten Überleben in dieser Patientenpopulation führt. Auch in dieser Studie konnte die Überlegenheit der Kombination von Ipilimumab mit Dacarbazin gezeigt werden, formal nur für die Kombination, da es keinen Monotherapiearm für Ipilimumab in dieser Studie gab.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass in dem klinischen Entwicklungsprogramm für Ipilimumab Arzneimittel als Kombinationspartner ausgewählt wurden, die erhebliche Konsequenzen hinsichtlich der rekrutierten Patientenpopulation und der Beurteilbarkeit für die Anwendung in Monotherapie hatten. In einem Fall handelte es sich um eine weitere experimentelle Therapie, im anderen Fall um eine etablierte Standardtherapie, für die es jedoch keinen überzeugenden Wirksamkeitsnachweis gab. In Zusammenschau aller dieser Ergebnisse erfolgte die Zulassung in der Monotherapie, um den Patienten eine Therapie nicht vorzuenthalten, die einen Überlebensvorteil gezeigt hatte.

Ipilimumab wurde auch in Kombination mit Nivolumab, einem anderen Checkpointinhibitor bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom geprüft. Sowohl Nivolumab als auch Ipilimumab waren bereits bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom zugelassen. Die klinische Prüfung verglich die jeweiligen Einzelsubstanzen mit der Kombinationstherapie. Das Ergebnis war, dass die Kombinationstherapie das Überleben gegenüber den jeweiligen Einzelsubstanzen verlängerte. Es gab zudem einen numerischen Vorteil von Nivolumab gegenüber Ipilimumab bezüglich des Überlebens. Dieses Studiendesign ermöglichte eine differenzierte Beurteilung der Wirksamkeit der Einzelsubstanzen und der Kombination. Bei der Untersuchung der Subgruppen, die von der Therapie profitieren, ergab sich ein starker Hinweis, dass anscheinend nur solche Patienten von der Kombinationstherapie profitierten, die eine sehr niedrige Expression (≤1 % der Zellen) des Biomarkers PD-L1 (Ligand der Zielstruktur von Nivolumab) hatten. Es war auch zu berücksichtigen, dass die unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie mehr und stärker waren als in der Monotherapie. Da es sich hier um Subgruppenanalysen handelt und es zudem Hinweise für eine höhere Ansprechrate in der Kombinationstherapie gab, erfolgte aber keine Einschränkung der Population in der Indikation. Es schien aber sinnvoll, auf die eindeutige Überlegenheit der Kombination gegenüber der Nivolumab-Monotherapie nur im Fall einer niedrigen PD-L1-Expression in dem Indikationswortlaut der Fachinformation hinzuweisen [4].

Die bereits beschriebene Kombination von Ipilimumab und Nivolumab wurde auch in einer Studie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom geprüft. In dieser Studie wurde diese Kombination mit der bis zu diesem Zeitpunkt akzeptierten Standardtherapie mit Sunitinib verglichen. Es gab keine Therapiearme mit den jeweiligen Einzelsubstanzen. Der primäre Endpunkt der Studie war Überleben und es konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab der Therapie mit Sunitinib überlegen war. Trotzdem wurde der Indikationserweiterung in erster Instanz nicht zugestimmt, da insbesondere der Beitrag von Ipilimumab zur Gesamtwirksamkeit fraglich erschien und anzunehmen war, dass die unerwünschten Wirkungen durch Ipilimumab maßgeblich zunahmen [5]. In einer vom Zulassungsinhaber beantragten Zweitbegutachtung hatte die Indikationserweiterung Erfolg, es war jedoch keine Konsensempfehlung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Zur positiven Entscheidung führten ein Evidenztransfer von der Melanomstudie (s. oben), Hinweise auf die Aktivität der Kombinationstherapie in unterstützenden Studien und ganz maßgeblich der Nachweis der Wirksamkeit über den „harten“ Endpunkt Gesamtüberleben. Die Mehrheit des Ausschusses akzeptierte letztendlich die Unsicherheit hinsichtlich des Beitrags der Einzelkomponenten wegen der nachgewiesenen Wirkung auf das Überleben [5].

Da viele der günstigen und ungünstigen Effekte der Immunonkologika nur mit Verzögerung auftreten, ist die Dosisfindung erschwert und muss auf Surrogatparameter zurückgreifen, die in einem zeitlich überschaubaren Rahmen beobachtet werden können. Diese Unsicherheit war z. B. sehr prominent bei der Entwicklung von Ipilimumab zu beobachten, bei der noch 2 unterschiedliche Dosierungen in unterschiedlichen klinischen Prüfungen der Phase III verwendet wurden. Da es keine relevanten Studien gab, die beide Dosierungen verglichen, ergaben sich Unsicherheiten bei der Interpretation der Daten in den Zulassungsverfahren. Konsequenz dieser Unsicherheiten war die Beauflagung von weiteren Studien mit dem Ziel, die möglicherweise überlegene Dosierung herauszuarbeiten.

Bei der Kombination von Immunonkologika und zytotoxischer Immuntherapie bestanden Bedenken, dass durch eine pharmakodynamische Interaktion (Immunsuppression durch zytotoxische Wirkung der Chemotherapie auf Immunzellen) die Wirksamkeit der Immunonkologika beeinträchtigt wird. Diese Bedenken konnten zumindest zum Teil ausgeräumt werden, da für Kombinationen aus Chemotherapie und Checkpointinhibitoren klinisch relevanter Nutzen für Patienten in bestimmten Indikationen gezeigt wurde (siehe Tab. 1). Auch für Glukokortikoide, die häufig für immunologisch bedingte Nebenwirkungen gegeben werden, konnte in nichtklinischen Modellen gezeigt werden, dass der Wirkungsverlust nicht ausgeprägt erscheint.

In Abhängigkeit von der gewählten Kombination ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu den einzelnen Komponenten zu rechnen. Es bleibt daher eine Herausforderung, den erreichten zusätzlichen Nutzen mit dem zusätzlichen Schaden ins Verhältnis zu setzen und zu einer günstigen Nutzen-Risiko-Abwägung zu kommen. Die Wahl von klinischen Endpunkten, die allgemein akzeptiert den Patientennutzen beschreiben (Überleben), und die Wahl von Studiendesigns mit geringerem Verzerrungspotenzial (randomisiert, verblindet) werden die Entscheidungsfindung bei Zulassung und Erstattung erleichtern. Auch wenn das Konzept der Verwendung des körpereigenen Immunsystems zur Bekämpfung der bösartigen Erkrankung eine gute Verträglichkeit suggeriert, wurden in unterschiedlichsten immunonkologischen Ansätzen therapiebedingte Todesfälle beobachtet. Wenn eine klinische Prüfung den besonderen Nutzen einer Therapie über eine Verminderung der unerwünschten Wirkungen belegen soll, ist aus regulatorischer Sicht dringend auf Randomisierung, Verblindung der Studie und eine hohe Compliance der Patienten im Hinblick auf deren Teilnahme an der Erhebung von Daten zur Lebensqualität zu achten.

Besondere wissenschaftliche Herausforderungen können Therapieansätze darstellen, wie sie z. B. bei den Vakzinierungsstrategien verfolgt werden. Bei Vakzinierungen können z. B. unterschiedliche Arten von Antigenen mit anderen Substanzen kombiniert werden, die das Immunsystem aktivieren und helfen, eine antigenspezifische Immunantwort zu generieren. Gerade bei der Verwendung von genetisch modifizierten Vektoren zur Administration des Antigens ist es häufige Praxis, unterschiedliche Vektoren für die Erstvakzinierung und die Zweitvakzinierung zu verwenden (sog. heterologes Prime-Boost-Schema). Da es sich um 2 unterschiedliche Arzneimittel handelt, ist im Detail zu begründen, warum die Anwendung in dieser Kombination notwendig ist und, wenn beabsichtigt, warum die Kombination in einem Produkt in einer Zulassung (als ein Produkt) münden sollte. Auch wenn Adjuvanzien in Vakzinen regulatorisch als Hilfsstoffe eingeordnet werden, müssen differenzierte nichtklinische und klinische Entwicklungen durchgeführt werden, um z. B. die Art des Adjuvans und die Dosis zu begründen. Wenn aber eine Kombination mit einem bereits zugelassenen Arzneimittel in der gleichen Indikation stattfindet (z. B. einem Checkpointinhibitor), ist der Beitrag der Vakzinierung zum Therapieerfolg in der klinischen Entwicklung herauszuarbeiten (s. oben) oder zu begründen, warum dies nicht möglich und sinnvoll erscheint. Die Grenze des Machbaren ist vermutlich erreicht bei aktiv personalisierten Ansätzen, bei denen jeder Patient eine individualisierte Vakzinierung auf der Basis patientenspezifischer (Neo)Epitope erhält. Der Beitrag einzelner Epitope zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Tumorvakzine, die patientenspezifisch hergestellt wird, lässt sich nicht mehr darstellen. Letztlich wird hier das normale Paradigma der Arzneimittelentwicklung, bei dem es um eine definierte Substanz geht, aufgebrochen und ein „Gesamtkonzept“ bzw. ein Algorithmus in der klinischen Prüfung untersucht und mit der Standardtherapie verglichen werden müssen.

Wie bereits ausgeführt ist eines der wesentlichen Entwicklungsprinzipien in der Onkologie das Hinzufügen von Arzneimitteln zu einer Standardtherapie. Mit diesem Design lässt sich der Beitrag der neuen Komponenten zur Gesamtwirksamkeit und -sicherheit darstellen und belegen. Die Zahl der zugelassenen Arzneimittel in hämatoonkologischen Indikationen hat jedoch stark zugenommen. Dies stellt Entwickler und Regulatoren vor zunehmende Herausforderungen im Hinblick auf die bestmögliche Strategie zur klinischen Prüfung. Auch wenn randomisierte und kontrollierte klinische Prüfungen für die Evaluierung von Wirksamkeit und Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nach wie vor als geeignet betrachtet werden, stellen sich verschiedene Fragen. Wie genau sind die Vortherapien bei Auswahl der Patienten für eine klinische Prüfung zu definieren? Wie lassen sich die Folgen der unterschiedlichen Therapiepfade und der Einfluss von unterschiedlichen Therapieabfolgen und Kombinationen für den Patienten bestimmen? Wie ist der Vergleichsarm angesichts der zunehmend komplexer werdenden Therapieregime zu wählen? Die Bearbeitung dieser Fragestellungen erfordert eine grundsätzlich andere Herangehensweise, da es nicht um den Wirkungsnachweis eines Arzneimittels geht, sondern um den Vergleich von Therapiepfaden. Einige der Fragen lassen sich wahrscheinlich in randomisierten Therapieoptimierungsstudien beantworten, insbesondere wenn es sich um Erkrankungen handelt, bei denen ein guter Therapiestandard erreicht wurde, und wenn es weniger neue Arzneimittelentwicklungen gibt. In komplexeren Therapiegebieten mit vielen Optionen erfordert dies jedoch einen erheblichen zusätzlichen Aufwand, eine wissenschaftliche Kollaboration von größeren Teilen des Gesundheitssystems, die Standardisierung von diagnostischen und therapeutischen Herangehensweisen, einen langen Zeithorizont und entsprechende Finanzierung. Wie bei einem solchen Modell mit neuen und innovativen Therapien umgegangen werden könnte, ist unklar.

Als weiteres mögliches Modell könnten die gegenwärtigen Bestrebungen dienen, im großen Maßstab Patientendaten aus dem Versorgungsalltag in digitaler Form zu sammeln, unterschiedliche Datenbanken (z. B. klinische Daten, Biomarkerdaten) zu verknüpfen und auszuwerten. Neben den technischen Voraussetzungen sind hier auch Fragen der informationellen Selbstbestimmung zu beachten. Es gibt derzeit noch relativ starke Bedenken, inwieweit diese Daten belastbare Analysen stützen können, die dann Schlussfolgerungen für nachfolgende Patientengruppen ermöglichen könnten. Dies gilt wahrscheinlich noch mehr für immunonkologische Arzneimittel, deren Wirksamkeit wahrscheinlich noch stärker von bisher nicht bekannten Charakteristika der Patienten abhängt, die Art und Umfang der immunologischen Antwort determinieren. Das Verzerrungspotenzial durch Patientenselektion könnte daher besonders hoch sein. Die randomisierte Prüfung wird daher der Goldstandard für die klinische Prüfung und die Zulassung bleiben.

Kombinationstherapien werden wahrscheinlich eher die Regel als die Ausnahme bei der Anwendung von immunonkologischen Arzneimitteln sein. Die Bedingungen für die klinische Prüfung und Zulassung sind in Abhängigkeit der Kombinationspartner unterschiedlich und müssen im Dialog von Entwicklern und Regulatoren angepasst werden.