Die CAKUT-Phänotypen: Entstehung, Häufigkeit, Diagnostik, Therapie, Verlauf
Genetische Aspekte und bekannte genetische CAKUT-Ursachen
Gen (HGNC) | Protein (HGNC) | OMIM | Phänotyp | Vererbung | Literatur |
---|---|---|---|---|---|
ACE
| Angiotensin I converting enzyme | 106180 | Renale tubuläre Dysgenesie | AR | Gribouval et al. [22] Gribouval et al. [23] |
AGT
| Angiotensinogen | 106150 | Renale tubuläre Dysgenesie | AR | Gribouval et al. [22] Gribouval et al. [23] |
AGTR1
| Angiotensin II receptor type 1 | 106165 | Renale tubuläre Dysgenesie | AR | Gribouval et al. [22] Gribouval et al. [23] |
ANOS1
| Anosmin 1 | 300836 | Kallmann-Syndrom, nicht syndromale Nierenagenesie | XL | Hardelin et al. [28] Heidet et al. [31] |
BICC1
| BicC family RNA binding protein 1 | 614295 | CAKUT | AD | Kraus et al. [47] Heidet et al. [31] |
BMP4
| Bone morphogenetic protein 4 | 112262 | CAKUT | AD | Weber et al. [93] Tabatabaeifar et al. [83] |
CDC5L
| Cell division cycle 5 like | 602868 | CAKUT | AD | Groenen et al. [24] Hwang et al. [35] Heidet et al. [31] |
CHD1L
| Chromodomain helicase DNA binding protein 1 like | 613039 | CAKUT | AD | Brockschmidt et al. [7] Hwang et al. [35] Nicolaou et al. [59] Heidet et al. [31] |
CRKL
| CRK like proto-oncogene, adaptor protein | 602007 | CAKUT | AD | Lopez-Rivera et al. [52] |
DSTYK
| Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase | 612666 | CAKUT | AD | Sanna-Cherchi et al. [68] Wu et al. [95] |
EYA1
| EYA transcriptional coactivator and phosphatase 1 | 601653 | Branchiootorenales Syndrom | AD | Abdelhak et al. [1] Hwang et al. [35] Heidet et al. [31] |
FAT4
| FAT atypical cadherin 4 | 612411 | Van Maldergem syndrome 2, CAKUT | AR/AD | Nicolaou et al. [59] Van der Ven et al. [85] |
FOXP1
| Forkhead box P1 | 605515 | Syndromale CAKUT | AD | Bekheirnia et al. [5] |
FRAS1
| Fraser extracellular matrix complex subunit 1 | 607830 | Fraser-Syndrom 1, nicht syndromale CAKUT | AR/AD | McGregor et al. [55] Saisawat et al. [65] Kohl et al. [42] |
FREM1
| FRAS1 related extracellular matrix protein 1 | 608944 | Bifide Nase mit/ohne anorektale und renale Anomalien, nicht syndromale CAKUT | AR | Alazami et al. [4] Kohl et al. [42] |
FREM2
| FRAS1 related extracellular matrix protein 2 | 608945 | Fraser-Syndrom 2, nicht syndromale CAKUT | AR/AD | Jadeja et al. [37] Saisawat et al. [65] Kohl et al. [42] |
GATA3
| GATA binding protein 3 | 131320 | Hypoparathyreoidismus, Schwerhörigkeit, Nierenanomalien, nicht syndromale CAKUT | AD | Van Esch et al. [87] Hwang et al. [35] Heidet et al. [31] |
GLI3
| GLI family zinc finger 3 | 165240 | Pallister-Hall-Syndrom (teilweise mit CAKUT), CAKUT | AD | Johnston et al. [39] Nicolaou et al. [59] Sanna-Cherchi et al. [69] |
GREB1L
| GREB1 like retinoic acid receptor coactivator | 617782 | CAKUT, insbesondere Nierenagenesie | AD | Brophy et al. [8] De Tomasi et al. [14] Sanna-Cherchi et al. [69] Rasmussen et al. [62] |
GRIP1
| Glutamate receptor interacting protein 1 | 604597 | Fraser-Syndrom 3, CAKUT | AR/AD | Kohl et al. [42] Nicolaou et al. [59] |
HNF1B
| HNF1 homeobox B | 189907 | Renale Zysten und Diabetes-Syndrom, geringgradig syndromale CAKUT | AD | Horikawa et al. [32] Ulinski et al. [84] Heidet et al. [30] Heidet et al. [31] |
HPSE2
| Heparanase 2 (inactive) | 613469 | Urofaziales (Ochoa)-Syndrom, syndromale CAKUT | AR | Daly et al. [13] Vivante et al. [91] |
ITGA8
| Integrin subunit alpha 8 | 604063 | CAKUT, insbesondere Nierenagenesie | AR | Humbert et al. [34] Kohl et al. [42] |
KIF14
| Kinesin family member 14 | 611279 | CAKUT, Mikrozephalie, Gehirnfehlbildungen | AR/AD | Filges et al. [16] Heidet et al. [31] |
LIFR
| LIF receptor alpha | 151443 | CAKUT | AD | Kosfeld et al. [46] |
LRIG2
| Leucine rich repeats and immunoglobulin like domains 2 | 608869 | Urofaziales (Ochoa)-Syndrom 2 mit CAKUT (insbesondere Blasenstörung mit VUR) | AR | Stuart et al. [82] |
LRP4
| LDL receptor related protein 4 | 604270 | Cenani-Lenz-Syndrom mit CAKUT, CAKUT | AR/AD | Khan et al. [40] Nicolaou et al. [59] Afzal et al. [2] Stals et al. [79] |
MUC1
| Mucin 1, cell surface associated | 158340 | Medulläre zystische Nierenkrankheit Typ 1 | AD | Kirby et al. [41] |
NEK8
| NIMA related kinase 8 | 609799 | Renal-hepato-pankreatische Dysplasie 2, syndromale zystische Nierendysplasie | AR | Frank et al. [18] Grampa et al. [21] Lei et al. [49] |
PAX2
| Paired box 2 | 167409 | Renales-Kolobom-Syndrom, nicht syndromale CAKUT | AD | Sanyanusin et al. [71] Negrisolo et al. [56] Hwang et al. [35] Nicolaou et al. [59] Heidet et al. [31] |
PBX1
| PBX homeobox 1 | 176310 | CAKUT mit oder ohne Schwerhörigkeit, faziale und skelettale Auffälligkeiten, Entwicklungsverzögerung | AD | Le Tanno et al. [48] Heidet et al. [31] Riedhammer et al. [64] |
REN
| Renin | 179820 | Renale tubuläre Dysgenesie | AR | Gribouval et al. [22] Gribouval et al. [23] |
RET
| Ret proto-oncogene | 164761 | CAKUT, insbesondere Nierenagenesie | AD | Skinner et al. [78] Hwang et al. [35] Heidet et al. [31] |
ROBO1
| Roundabout guidance receptor 1 | 602430 | Syndromale Nierenagenesie, CAKUT | AR/AD | Nicolaou et al. [59] Heidet et al. [31] Rasmussen et al. [62] |
ROBO2
| Roundabout guidance receptor 2 | 602431 | CAKUT | AD | Lu et al. [53] Bertoli-Avella et al. [6] Hwang et al. [35] Elahi et al. [15] |
SALL1
| Spalt like transcription factor 1 | 602218 | Townes-Brocks-Syndrom, geringgradig syndromale CAKUT | AD | Kohlhase et al. [43] Hwang et al. [35] Heidet et al. [31] |
SIX2
| SIX homeobox 2 | 604994 | CAKUT | AD | Weber et al. [93] Hwang et al. [35] |
SIX5
| SIX homeobox 5 | 600963 | Branchiootorenales Syndrom 2, nicht syndromale CAKUT | AD | Hoskins et al. [33] Hwang et al. [35] Sanna-Cherchi et al. [69] |
SLIT2
| Slit guidance ligand 2 | 603746 | CAKUT | AD | Hwang et al. [36] Rasmussen et al. [62] |
SOX11
| SRY-box 11 | 600898 | CAKUT | AD | Neirijnck et al. [57] |
SOX17
| SRY-box 17 | 610928 | VUR | AD | Gimelli et al. [20] |
TBC1D1
| TBC1 domain family member 1 | 609850 | CAKUT | AD | Kosfeld et al. [45] Heidet et al. [31] |
TBX18
| T-box 18 | 604613 | CAKUT | AD | Vivante et al. [89] Heidet et al. [31] |
TNXB
| Tenascin XB | 600985 | VUR mit oder ohne Gelenkhypermobilität | AD | Gbadegesin et al. [19] Elahi et al. [15] |
TRAP1
| TNF receptor associated protein 1 | 606219 | CAKUT mit und ohne VACTERL-Assoziation | AR | Saisawat et al. [66] |
UMOD
| Uromodulin | 191845 | Medulläre zystische Nierenkrankheit Typ 2, CAKUT | AD | Hart et al. [29] Nicolaou et al. [59] Lei et al. [49] |
UPK3A
| Uroplakin 3A | 611559 | CAKUT | AD | Jenkins et al. [38] Schönfelder et al. [77] Nicolaou et al. [59] |
WNT4
| Wnt family member 4 | 603490 | SERKAL-Syndrom mit CAKUT, nicht syndromale CAKUT | AR/AD | Mandel et al. [54] Vivante et al. [88] Wu et al. [95] |
Strategien zum Nachweis neuer CAKUT-Gene und deren Erfolge
Tiermodelle und CAKUT
Translationale Relevanz der CAKUT-Genetik: Fallbeispiele
Fazit für die Praxis
-
Da Fehlbildungen aus dem CAKUT-Spektrum insgesamt recht häufig sind und mindestens die Hälfte der Fälle mit chronischer Niereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter verursachen, sind CAKUT ein epidemiologisch hoch relevantes Thema.
-
Diagnostisch stehen radiologische, insbesondere sonographische Verfahren im Vordergrund.
-
CAKUT sind genetisch sehr heterogen. Bei syndromalen CAKUT können verschiedene numerische oder strukturelle Chromosomenstörungen, einschließlich Mikrodeletionen und Mikroduplikationen insbesondere der chromosomalen Bande 17q12, ursächlich sein. Bei nicht oder geringgradig syndromalen CAKUT finden sich eher Mutationen in den ca. 50 bisher bekannten humanen CAKUT-Genen, besonders häufig in HNF1B und PAX2, die insgesamt allerdings nur ca. 20 % der CAKUT-Fälle erklären. Daher spielen bei CAKUT sowohl die Abklärung von Kopienzahlveränderungen, derzeit z. B. mittels Array-basierter komparativer genomischer Hybridisierung, als auch die gezielte Sequenzanalyse CAKUT-assoziierter Gene oder das Screening des gesamten Exoms eine Rolle. Bei sporadischen Patienten ist WES der Patienten-Eltern-Trios und eine Trio-basierte Analyse im Hinblick auf de novo und biallelische Varianten eine vielversprechende Vorgehensweise. Bei dominantem Erbgang können variable Expressivität und inkomplette Penetranz die Interpretation der genetischen Befunde erschweren.
-
Gelingt eine Abklärung der genetischen CAKUT-Ursache, so können Wiederholungsrisiken präzisiert werden und gezielte Untersuchungen im Hinblick auf extrarenale Phänotypen erfolgen.