Thromboserisiko bei hormoneller Kontrazeption

Orale oder nicht orale Kontrazeption? Ist das Thromboserisiko bei allen Einnahmeformen gleich hoch? Welche Dosis und welche Komponenten führen zum erhöhten Risiko? Die Zahl der Studien, die diese Fragen untersuchen, ist groß. Der folgende Artikel fasst die wichtigsten Erkenntnisse zusammen. Es ist seit langem bekannt, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva mit einem erhöhtem Thromboserisiko einhergehen. Bereits wenige Jahre nach der Erstzulassung erschien eine Arbeit von Vessey und Mitarbeitern [1], in der die in diesem Zusammenhang wesentlichen Fragen formuliert wurden: Besteht ein erhöhtes Thromboserisiko? Wie hoch ist dieses? Welche Komponente der Pille ist dafür verantwortlich? Zahlreiche Studien haben belegt, dass das erhöhte VTE-Risiko von der Dosis des Ethinylestradiols abhängt. Der Einfluss des Gestagens ist erst in den letzten Jahren, vor allen Dingen im Zusammenhang mit den sogenannten Pillen der dritten Generation [2], sowie, mit großem medialen Echo, mit der Einführung der drospirenonhaltigen Pille eingehend diskutiert worden. Gestagene 1995 erschien in The Lancet eine Arbeit [3], in der für Drittgenerationen oraler Kontrazeptiva, die Desogestrel und Gestoden als Gestagenkomponente enthalten, über ein höheres Risiko im Vergleich zu levonorgestrelhaltigen Präparaten berichtet wird. Für drospirenonhaltige Präparate wurde zu Beginn der Markteinführung kein erhöhtes Thromboserisiko ermittelt. Zwei im Jahre 2009 publizierte Studien aus Dänemark und den Niederlanden haben dann jedoch ebenfalls über ein erhöhtes Risiko der neueren Gestagene einschließlich Drospirenon berichtet. Die Arbeiten von Lidegaard et al. [4] sowie von Vlieg et al. [5] haben ein enormes Echo gefunden und zu einer erheblichen Verunsicherung, sowohl bei den Ärztinnen und Ärzten, als auch bei den Patientinnen beigetragen. Die wesentlichen Daten dieser Studien wurden von Blanco-Molina et al. [6] zusammengefasst. Kommentar: Diese Publikationen haben gemeinsam mit Presseberichten über tragische Einzelfälle ein erhebliches Echo in der Fachwelt gefunden und zu einer Verunsicherung der Patientinnen geführt. Eine ausführliche Kritik beider Studien findet sich in der Arbeit von Shapiro und Dinger [7] und Heinemann et al. [8]. Diese Kritik lässt sich in Kürze wie folgt zusammenfassen: Der in der dänischen Studie berichtete Anstieg des Thromboembolierisikos für „Current OC-Users“ sowie die Dosiswirkungsbeziehung zwischen der Östrogendosis und dem Thromboembolierisiko ist valide. Weitere Beiträge Lesen Sie mehr zum Thema im Dossier Kontrazeption. Der Vergleich zwischen Drospirenon und neueren Gestagenen mit Levonorgestrel ist nicht valide, bedingt durch die Tatsache, dass die Dauer der Einnahme von Levonorgestrelhaltigen Präparaten im Vergleich zu den anderen Gestagenen nicht kontrolliert werden konnte und das Thromboserisiko in den ersten Monaten der Einnahme am Höchsten ist. In der niederländischen Fallkontrollstudie scheint die Beobachtung eines insgesamt erhöhten Thromboembolierisikos für eine Einnehmerin oraler Kontrazeptiva, der Dosiswirkungseffekt der Östrogendosis und das höhere Risiko in den ersten Monaten der Einnahme valide zu sein. Problematisch ist diese Studie durch den Vergleich von Fall- und Kontrollgruppen aus verschiedenen Quellen, die nicht Berücksichtigung von Kurzzeit- und Langzeitanwenderinnen sowie die fehlende statistische Signifikanz beim Vergleich der verschiedenen Gestagene. Zwischenzeitlich sind zwei weitere Arbeiten von Jick et al. [9] und Parkin et al. [10] erschienen, die aufgrund von epidemiologischen Daten, das gegenüber levonorgestrelhaltigen Pillen erhöhte Risiko thromboembolischer Komplikationen drospirenonhaltiger Präparate erneut zu belegen scheinen. In der zweiten Arbeit aus der gleichen Arbeitsgruppe werden Daten aus Großbritannien aus der General Practice Research Database (GPRD) verwendet, die mit einer nested case control study analysiert wurden. Als Schlussfolgerung ergab sich aus beiden Studien, dass drospirenonhaltige Kontrazeptiva (Yasmin) mit einem mindestens 2-fach erhöhten Thromboserisiko gegenüber levonorgestrelhaltigen Präparaten verbunden sind. Damit bestätigen diese Studien die bereits im letzten Jahr diskutierten Arbeiten von Lidegaard u. Mitarbeitern [4] sowie von van Hylckama Vlieg et al. [5]. Auch die neueren Studien von Jick et al. [9] und Parkin et al. [10] sind einer erheblichen Kritik unterzogen worden. Es wurde darauf hingewiesen, dass die Inzidenz von VTE-Ereignissen in dieser Studie für levonorgestrelhaltige und drospirenonhaltige orale Kontrazeptiva in erheblichem Maß (4–6-fach) unterschätzt wurde und deshalb ein systematischer Bias der Daten anzunehmen ist, was ihre Validität fraglich erscheinen lässt. Eine Schwäche liegt in der geringen Zahl der Fälle. In der GPRD-Studie wurden 61 Fälle mit 215 Kontrollen verglichen, wobei 27 Fälle von tiefen Venenthrombosen und 34 Fälle von Pulmonalembolien erfasst wurden. Diese Relation von VTE und PE entspricht nicht der klinischen Realität. Methodische Bedenken wurden gegen beide Studien geäußert, die sich auf das Datenmaterial, die mögliche Selektion von Risikopatientinnen und Einzelheiten der statistischen Auswertung beziehen. Bereits zu der ersten, von Lidegaard et al. [4] publizierten Studie wurden Bedenken wegen eines möglichen „Left censoring“ der Daten geäußert. Das Thromboserisiko, welches in den ersten Einnahmemonaten am höchsten ist, wurde durch die langjährige Verwendung von Levonorgestrel, auf Grund der Datenerhebung mit der relativ kurzfristigen Verwendung von Drospirenonhaltigen Kontrazeptiva verglichen. Diese Kritik hat die dänischen Autoren veranlasst, ihre Daten unter diesem Aspekt neu zu analysieren [11]. Ohne auf Details der Analyse einzugehen fanden die Autoren den ursprünglichen Verdacht eines im Vergleich zu Levonorgestrel etwa 2-fach erhöhten Thromboserisikos Desogestrel-, Gestoden- und Drospirenon-haltiger Präparate bestätigt. Die Schlussfolgerungen der Autoren lauten: Die Einnahme oraler Kontrazeptiva geht mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Dies ist für Gestoden- und Desogestrelhaltige Kontrazeptiva höher als für solche, die Levonorgestrel als Gestagen enthalten. Die Daten für Drospirenonhaltige OCs waren widersprüchlich. In der neueren Analyse hat sich das (etwa 2-fach) erhöhte VTE-Risiko Drospirenonhaltiger Kontrazeptiva – unabhängig vom Gehalt an Ethinylestradiol – im Vergleich zu Levonorgestrel bestätigt. Um ein VTE-Ereignis pro Jahr zu vermeiden, müssen 2000 Frauen von einem OC mit Gestoden, Desogestrel oder Drospirenon auf ein OC mit Levonorgestrel als Gestagen wechseln. Eine zusammenfassende Darstellung der bisher zur Verfügung stehenden Daten findet sich in Übersichtsarbeiten von Martinez et al. [12] und von Dinger et al. [13]. Parenterale Kontrazeption Die nicht orale Kontrazeption wurde mit der Intention entwickelt, Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva, vor allem auf das Gerinnungssystem, zu vermindern. Wie die Studie von Lidegaard et al., die dänische Registerdaten zur Analyse verwendet hat zeigt, hat sich diese Hoffnung nicht erfüllt [14]. Die Daten dieser Studie lassen sich wie folgt zusammenfassen: Kombinierte transdermale und vaginale hormonelle Kontrazeptiva erhöhen das Risiko für VTE um das 8- bzw. 6,5-fache gegenüber Frauen, die keine kombinierten Kontrazeptiva einnehmen. Subcutane oder intrauterine Implantate erhöhen das Thromboserisiko nicht signifikant (Das LNG-IUS senkt das Risiko möglicherweise). Arterielle Thrombosen Arterielle Thrombosen und Myokardinfarkt zählen in der Altersgruppe, für die orale Kontrazeptiva eingesetzt werden, zu seltenen Ereignissen. In einer neueren Studie wurde von Lidegaard et al. [15] untersucht, ob hormonelle Kontrazeptiva das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall erhöhen. Auf Grundlage der Daten des dänischen Registers wurden insgesamt 1.626.158 Frauen mit 14.251.063 Frauenjahren ausgewertet. 3311 thrombotische Schlaganfälle und 1725 Myokardinfarkte wurden beobachtet. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: EE2 mit einer Dosis von 20 µg erhöhten das Risiko um einen Faktor von 0,9 bis 1,7 - mit einer Dosis von 30–40 µg um den Faktor von 1,3–2,3. Der Gestagenanteil schien dabei keine wesentliche Rolle zu spielen. Kommentar: Die Übereinstimmung der neuen Daten mit denen der früheren Studien bezüglich des VTE-Risikos von OC mit Drospirenon und den Gestagenen der 3. Generation ist frappierend und wird sicher weitere Diskussionen und Untersuchungen nach sich ziehen. Insgesamt darf aber nicht übersehen werden, dass das absolute Risiko von VTE unter Einnahme oraler Kontrazeptiva gering ist und dies auch für die neueren Gestagene gilt. Dennoch sind bei der Verordnung eines oralen Kontrazeptivums Nutzen (insbesondere der nicht-kontrazeptive Nutzen), therapeutische Wirkungen und Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Hinsichtlich thromboembolischem Schlaganfall und Myokardinfarkt scheint die Dosis von Ethinylestradiol entscheidend zu sein, während der Gestagenanteil dabei wahrscheinlich keine Rolle spielt. Hinweis: Der Beitrag stammt aus dem Handbuch Gynäkologie und Geburtshilfe 2012/2013 und entsprechen den Seminarunterlagen des 4. Gynäkologie-Geburtshilfe-Update- Seminars 2012 der med update GmbH. Veranstaltungshinweis: Gyn-Update 2013 5. Gynäkologie-Geburtshilfe-Update-Seminar Köln, 08.–09.11.2013 Informationen unter www.gyn-update.com Literatur 1. Vessey MP et al (1968) Br Med J 2:199–205 2. Birkhäuser (2010) Gynäkologische Endokrinologie 8:263–270 3. No authors listed (1995) Lancet 346:1582–1588 4. Lidegaard Ø et al (2009) BMJ 339:b2890;1–8 5. van Hylckama Vlieg A et al (2009) BMJ 339:b2921 6. Blanco-Molina A et al (2010) Cardiovasc Ther 8:211–215 7. Shapiro S et al (2010) J Fam Plann Reprod Health Care 36:33–38 8. Heinemann LAJ et al (2010)Contraception 81:401–440 9. Jick SS et al (2011) BMJ 342:d2151 10. Parkin L et al (2011) BMJ 342:d2139 11. Lidegaard O et al (2011) BMJ 343:d6423 12. Martinez F et al (2012) Eur J Contracept Reprod Health Care.17:7–29 13. Dinger JC et al (2007) Contraception 75:344–354 14. Lidegaard O et al (2012) BMJ 344:e2990 15. Lidegaard Ø et al (2012) N Engl J Med 366:2257–2266

Live-Webinar: Aktuelle Leitlinien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Springer Medizin

Thromboserisiko bei hormoneller Kontrazeption

Weiterführende Themen

Neu im Fachgebiet Gynäkologie und Geburtshilfe

ICI-Therapie in der Schwangerschaft wird gut toleriert

Weniger postpartale Depressionen nach Esketamin-Einmalgabe

Bei RSV-Impfung vor 60. Lebensjahr über Off-Label-Gebrauch aufklären!

Harnwegsinfektprophylaxe: Es geht auch ohne Antibiotika

Update Gynäkologie