TPEx*: bessere Lebensqualität gegenüber EXTREME bei vergleichbarer Wirksamkeit

Eine neue Analyse der TPExtreme-Studie belegt für Patienten mit rezidivierten/metastasierten Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (r/m SCCHN) unter einer Therapie mit dem TPEx*- gegenüber dem EXTREME-Schema Verbesserungen der Lebensqualität. Mit TPEx*, gefolgt von einer Immuntherapie, wurde zudem ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 21,9 Monaten erreicht. Die Kombination aus Cetuximab (Erbitux®) und einer platinbasierten Chemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Cetuximab allein, ist seit der Zulassung im Jahr 2008 ein etablierter Standard in der Erstlinientherapie von Patienten mit r/m SCCHN [1,2]. Grundlage für die Zulassung von Cetuximab in dieser Indikation waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie EXTREME (ErbituX in 1st-line Treatment of REcurrent or MEtastatic head and neck cancer) [3]. Taxan*-haltiges Regime TPEx* Seither gab es unterschiedliche Ansätze, das EXTREME-Schema (Carbo-/Cisplatin, 5-Fluorouracil [5-FU], Cetuximab) zu de-intensivieren, um die Verträglichkeit der Therapie und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität zu verbessern. Als ein im klinischen Alltag gut durchführbares und einfacher zu verabreichendes Therapieregime erwies sich die Behandlung mit dem TPEx*-Schema: bis zu vier Zyklen Docetaxel*, Cisplatin und Cetuximab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Cetuximab [4]. Um die Wirksamkeit und Sicherheit des Austauschs von 5-FU durch das Taxan* und die Modifikation der Cisplatin-Dosis sowie die Reduktion auf vier anstatt sechs Chemotherapiezyklen zu untersuchen, wurde 2014 die multinationale Phase-II-Studie TPExtreme gestartet [5]. Insgesamt 539 Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder eine Therapie nach dem EXTREME- oder dem TPEx*-Regime. Die ersten Ergebnisse der Studie wurden 2019 vorgestellt [6]. TPEx*: vergleichbar wirksam wie EXTREME… In der Prüfarzt-initiierten Studie konnte gezeigt werden, dass das TPEx*-Schema eine vergleichbar wirksame, aber mit einer verminderten Toxizität verbundene Alternative zur bisherigen Erstlinientherapie nach dem EXTREME-Protokoll ist – auch wenn eine signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt OS nicht erreicht wurde (median 14,5 Monate versus 13,4 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,87; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,71–1,05; p=0,15). Als mögliche Erklärung für dieses Ergebnis nannte der leitende Studienautor Prof. Dr. Joël Guigay, Direktor des Cancer Center Antoine Lacassagne, Nizza, Frankreich, die unerwartet hohe und so in einer randomisierten Studie zuvor noch nie beobachtete Überlebensrate im EXTREME-Standardarm, die möglicherweise auf die Weiterbehandlung mit einer Immuntherapie bei etwa 20% der Patienten zurückgeführt werden könne [6]. …aber besser verträglich TPEx* erwies sich gegenüber EXTREME jedoch als besser verträglich. Toxizitäten der Grade ≥4 waren im TPEx*-Arm gegenüber dem EXTREME-Arm signifikant reduziert (36% versus 51%; p<0,001). Vorteilhaft für die Patienten unter der Behandlung mit dem TPEx*-Schema waren insbesondere die im Vergleich zum EXTREME-Schema niedrigeren Raten der Nebenwirkungen (Grad ≥3) Mukositis, Übelkeit und Erbrechen [6]. Ebenfalls für TPEx*spricht, dass die Patienten keinen Port und keine 5-FU-Dauerinfusion benötigen, dass die Cisplatin-Menge pro Zyklus geringer ist, zwei Therapiezyklen weniger benötigt werden und dass die Zahl der Chemotherapie-Behandlungstage geringer ist (4 Tage versus 30 Tage) [1,6]. Durch diese Vorteile bei ähnlicher Wirksamkeit ist TPEx* im klinischen Alltag eine valide Alternative zum EXTREME-Schema in der Erstlinientherapie des r/m SCCHN und es bietet dem Behandler Flexibilität bei der Auswahl des Chemotherapie-Backbones. Präspezifizierte Lebensqualitätsanalyse Guigay stellte neue Daten der TPExtreme-Studie zur Lebensqualität und zum OS in Abhängigkeit von der Zweitlinientherapie vor [7]. Die Lebensqualität wurde mittels des EORTCQLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire)-Fragebogens zu Behandlungsbeginn sowie nach 12, 18 und 24 Wochen erhoben, der prozentuale Rücklauf der Fragebogen war in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. „Der Scorewert für den globalen Gesundheitsstatus, der als primärer Endpunkt erhoben wurde, war im TPEx*-Arm signifikant höher als im EXTREME-Arm (p=0,03). Ebenfalls unter TPEx* signifikant höher waren die Scorewerte für die körperliche Belastbarkeit (p=0,02) und die Rollenfunktion in Arbeit und Freizeit (p=0,009)“, berichtete Guigay [7]. Damit sei die Lebensqualität der Patienten unter der Therapie mit TPEx* besser als unter EXTREME gewesen, was möglicherweise auf die geringere Nebenwirkungsrate und die kürzere und damit weniger belastende Therapie zurückgeführt werden könne, konstatierte Guigay. OS-Daten bestätigt In beiden Behandlungsarmen der TPExtreme-Studie war es bei jeweils 64% der Patienten möglich, an die Erstlinientherapie mit Cetuximab plus einer platinhaltigen Chemotherapie eine Zweitlinientherapie anzuschließen. Dabei handelte es sich im EXTREME-Arm bei 16% der Patienten um eine Immuntherapie, bei 47% um eine Chemo- und bei 1% um eine Radiotherapie. Im TPEx*-Arm waren dies jeweils 17%, 44% und 3%. Die Zweitlinientherapien wurden in 79% und 85% der Fälle nach dem Progress der Erkrankung begonnen. „Die Ergebnisse des Vorjahres für den primären Endpunkt, das mediane OS, wurden in der neuen Analyse mit 14,5 Monaten im TPEx*-Arm und 13,4 Monaten im EXTREME-Arm bestätigt“, informierte Guigay (HR 0,89; 95%-KI 0,74–1,08; p=0,23; Abb. 1) [7]. Abb. 1 Studie TPExtreme: OS von Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem SCCHN in Abhängigkeit von der Therapie; modifiziert nach [7] Springer Medizin Verlag GmbH × Mehr herausholen für die Zweitlinie Weitere Erkenntnisse ergaben sich bei der exploratorischen Analyse des OS in Abhängigkeit von der gewählten Zweitlinientherapie. Patienten, die in der TPExtreme-Studie eine Chemotherapie in der Zweitlinie erhalten hatten, erreichten ein medianes OS von 16,2 Monaten seit der Randomisierung – mit einer OS-Rate von 26,8% nach zwei Jahren. „Beim Einsatz einer Immuntherapie in der Zweitlinie stieg das mediane OS auf 19,5 Monate und nach zwei Jahren lebten noch 36,9% der Patienten“, ergänzte Guigay. Die Betrachtung des OS in Abhängigkeit vom Behandlungsarm ergab allerdings, dass sich die Kurve für die mit der Immuntherapie behandelten Patienten nur im TPEx*-Arm von der Kurve der Patienten, die eine Zweitlinien-Chemotherapie erhalten hatten, separiert. So betrug das mediane OS seit der Randomisierung im EXTREME-Arm 17,6 Monate nach einer Zweitlinien-Chemotherapie und 19,4 Monate nach einer Zweitlinien-Immuntherapie (Zweijahres-OS-Raten: 29,9% und 27,5%). „Im TPEx*-Arm lag das mediane OS seit der Randomisierung bei 14,9 Monaten nach einer Zweitlinien-Chemotherapie und bei 21,9 Monaten nach einer Immuntherapie“, so Guigay (Zweijahres-OS-Raten: 23,2% und 46,9%; Abb. 2) [7]. Abb. 2 TPExtreme: OS von Patienten des TPEx*-Arms mit rezidiviertem/metastasiertem SCCHN in Abhängigkeit von der Zweitlinientherapie; modifiziert nach [7] Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit Die Therapie mit Cetuximab bietet Patienten mit r/m SCCHN in Kombination mit einer platinbasierten Erstlinientherapie sowohl im EXTREME- als auch im TPEx*-Schema hohe Ansprechraten und ein langes progressionsfreies Überleben. Zudem ermöglichen beide Regimes bei zwei Dritteln der Patienten den Einsatz von prognoseverbessernden Folgetherapien. Die Sequenz TPEx* in der Erstlinie, gefolgt von der Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor in der Zweitlinie, führt zu einem – in dieser Indikation unerwarteten – medianen OS von 21,9 Monaten in der palliativen Behandlungssituation. Hinzu kommen eine bessere Lebensqualität und weniger Nebenwirkungen im Vergleich zum EXTREME-Schema. * Taxane sind für die Behandlung von r/m SCCHN nicht zugelassen. Literatur Fachinformation Erbitux®, Stand: 05/2019 National Comprehensive Cancer Network, NCCN Guidelines: Head and Neck Cancers V1.2020 Vermorken JB et al., N Engl J Med 2008, 359:1116–27 Guigay J et al., Ann Oncol 2015, 26:1941–7 Guigay J et al., J Clin Oncol 2015, 33 (Suppl):Abstract TPS6087 Guigay J et al., J Clin Oncol 2019, 37 (Suppl):Abstract 6002 Guigay J et al., J Clin Oncol 2020, 38 (Suppl):Abstract 6507 Bezeichnung: Erbitux® 5mg/ml Infusionslösung. Wirkstoff: Cetuximab. Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Niederlande. Vertrieb in Deutschland: Merck Serono GmbH, Alsfelder Straße 17, 64289 Darmstadt. ERBITUX® ist eine Marke der ImClone LLC, verwendet unter Lizenz durch Merck KGaA und ihre verbundenen Unternehmen. Zusammensetzung: 1ml Infusionslsg. enthält 5mg Cetuximab. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Glycin, Polysorbat 80, Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Ras-Wildtyp: in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie; als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX; als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich: in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung; in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung. Gegenanzeigen: Bek. schw. Überempfindl.keitsreakt. (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab. Komb.v. Erbitux m. Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie b. Pat.m. metast. Kolorektalkarzinom m. Ras-Mutation od. unbekanntem Ras-Mutationsstatus. Gegenanzeigen für gleichzeitig angewandt. Chemother. od. Strahlenther. beachten. Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1.000 bis <1/100; selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000; sehr selten: <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Sehr häufig: Hypomagnesiämie, Anstieg der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, AP), Hautreaktionen, leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen, Mukositis, darunter einige schwere Fälle. Mukositis kann zu Epistaxis führen. Häufig: Dehydratation, insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis; Hypokalzämie, Anorexie, die zu Gewichtsverlust führen kann; Kopfschmerzen; Konjunktivitis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, Müdigkeit. Gelegentlich: Blepharitis, Keratitis, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, interstitielle Lungenerkr., die tödl. verlaufen kann. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse. Häufigkeit nicht bekannt: Aseptische Meningitis, Superinfekt.v. Hautläsionen. Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Produktinformationen zu beachten. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Version 01 / Stand Mai 2019 Impressum „Head and Neck Cancer, Advanced Disease“ Oral Abstract Session anlässlich der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), 29. Mai 2020 Berichterstattung: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Artikel gedruckt in Der Onkologe 8-2020 Mit freundlicher Unterstützung der Merck Serono GmbH, Darmstadt Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Fortgeschrittene Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome - TPEx*: bessere Lebensqualität gegenüber EXTREME bei vergleichbarer Wirksamkeit

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