MiHUBx: ein Digitaler FortschrittsHub zur Nutzung von intersektoralen klinischen Datensätzen am Beispiel des diabetischen Makulaödems

Die in Tab. 1 gezeigten Datenanforderungen sind hinsichtlich der DIZ-Integration zum jetzigen Zeitpunkt nur teilweise im Kerndatensatz der MII abbildbar [13]. Speziell bildgebende Verfahren und Befunde bildgebender Verfahren gehören zu den bisher nicht spezifizierten Daten des Kerndatensatzes der MII und können aktuell nicht bereitgestellt werden. Durch die Vernetzung von MiHUBx mit der nationalen AG Interoperabilität der MII wird das Thema der Integration Ophthalmologie-spezifischer Daten fortlaufend organisatorisch und technisch vorangetrieben.

In Schlosser et al. wurde eine Datenaggregation vergleichbar zum klinischen Modul in Abb. 1 realisiert, jedoch aus dem PVS und OCT(optische Kohärenztomographie)-System der Augenklinik sowie dem KIS des KC (Klinikum Chemnitz), was bereits einen Teil der Daten in Tab. 1 abdeckt [24]. Mittels regelbasierten Text-Minings wurden aus schwach strukturierten Freitexten Daten strukturiert extrahiert und mit bereits strukturiert vorliegenden Daten für die Forschungsnachnutzung zusammengeführt. Ein Therapiealgorithmus, der den Visus bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration (AMD), DMÖ und retinalen Venenverschlüssen unter IVOM(intravitreale operative Medikamentengabe)-Therapie vorhersagt, wurde ebenfalls erarbeitet und nun auf die in Tab. 1 definierten Parameter erweitert bzw. spezifiziert [13].

In den vergangenen Jahren wurden sowohl aus der Diabetologie als auch der Ophthalmologie serologische oder bildgebende Biomarker untersucht, die als Risikoindikatoren für die Entwicklung eines diabetischen Makulaödems gelten können. So ist inzwischen bekannt, dass ein erhöhter Spiegel an intravitrealem und systemischem VEGF mit der Entwicklung eines DMÖ verbunden ist, eine Tatsache, die Therapieentwicklungen beeinflusst hat. Parallel dazu wurden bildgebende Biomarker identifiziert [30]. Zunehmend wurden robuste und signifikante Biomarker für die Entwicklung und Behandlung des diabetischen Makulaödems spezifiziert, von denen eine Auswahl in Tab. 1 gezeigt ist. Unsere Arbeitsgruppe untersuchte in den vergangenen Jahren, ausgehend von einer Patientengruppe (n = 92), prospektiv 34 Parameter, um deren Nutzung als prädiktive Marker für die Entwicklung eines DMÖ zu untersuchen [11, 12, 23], denen der Charakter eines robusten Biomarkers zugesprochen wurde. Diese Patienten wurden in einer 2‑Center-Studie (KC und UKD [Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden]) über mehrere Jahre nachverfolgt. Für die Entwicklung des DMÖ konnten signifikante oder tendenzielle Biomarker gefunden oder bestätigt werden. Diese Untersuchungen bildeten zusammen mit Ergebnissen aus weiteren wissenschaftlichen Publikationen anderer Arbeitsgruppen die Grundlage für die Idee eines Therapiealgorithmus, der die Anforderungen der Therapieempfehlungen berücksichtigt (First-line-Therapien), aber die fortlaufende Beurteilung von Biomarkern aus der realen Versorgungswelt berücksichtigt [17].

Auch die Notwendigkeit, internistische Daten besser einzubeziehen, zeigen Hinweise, dass das DMÖ mit einem höheren kardiovaskulären Risiko assoziiert ist [5, 21]. Basierend auf den eigenen Vorarbeiten in Kooperation mit Diabetologen und den durch Studien nachgewiesenen prädiktiven bildgebenden Biomarkern (Tab. 1), wird die Idee einer Therapiealgorithmusentwicklung entsprechend verfolgt (dargestellt in Abb. 3).

Die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie oder eines diabetischen Makulaödems wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, die z. T. als Biomarker robust genug sind, um sie für prädiktive Aussagen nutzen zu können. Dabei unterscheiden wir zwischen verschiedenen Biomarkergruppen wie patientenspezifischen, serologischen (diabetologisch) oder bildgebenden ophthalmologischen Markern. Findet sich beispielsweise eine Desorganisation der inneren Netzhautschichten (DRIL), so ist eine Visuserholung im Verlauf einer Anti-VEGF-Therapie deutlich geringer bis gar nicht zu erwarten [15]. Weitere wichtige Biomarker speziell für das DMÖ sind hyperreflektive Foci (HRF) [14, 18], seröse Abhebung (Flüssigkeitsansammlung) der neurosensorischen Netzhaut und erhöhte zentrale Hyperautofluoreszenz [32]. Dieses zeigt, wie wichtig die Definition bestimmter Imaging-Marker für den Verlauf einzelner Makulaerkrankungen ist. Sie können in Zukunft „prädiktiv“ helfen, die Therapie des diabetischen Makulaödems frühzeitig in ihrem Ansprechen auf Anti-VEGF-Therapie („first line“) bzw. die alternativ vorhandenen Therapien („second line“) zu charakterisieren, und so ermöglichen, dass schneller alternative Möglichkeiten einbezogen werden [7]. Dazu gehören die antientzündliche Therapie mit Kortikosteroiden, die Laserkoagulation und auch die frühzeitige Chirurgie [17, 20, 30]. Um zu sehen, ob die Einführung von KI(künstliche Intelligenz)-basierten Assistenzsystemen zur Erkennung von diesen Biomarkern sinnvoll ist, ist zu untersuchen, inwieweit die Biomarker in Praxissystemen dokumentiert sind. Weiterhin ist sicherzustellen, dass eine Datennutzung im Einverständnis der Patient:innen erfolgt. Weiterhin muss für die für medizininformatische Forschung genutzten Daten eine Qualitätssicherung erfolgen, da das Training maschineller Lernalgorithmen auch negativ von schlechter Datenqualität beeinflusst werden kann.

Die Tab. 1 summiert robuste Biomarker, die Auskunft geben können über das Risiko der Entstehung eines diabetischen Makulaödems oder Hinweise auf Behandlungserfolge entsprechend den leitliniengerechten Therapieformaten.

Es ist ärztliche Aufgabe, die Wege hin zur Nutzung von Versorgungsdaten intersektoral zu ebnen, um eine größere Datenmenge für Studien datengeschützt zur Verfügung zu stellen. Dazu sind Barrieren zu überwinden und neue Wege zu gehen, wie es auch treffend die ZEKO (Zentrale Ethikkommission) in ihrer Stellungnahme – auszugsweise – formuliert (http://​daebl.​de/​UB11):

„Anforderungen an die medizinische Dokumentation ändern sich, damit sie für informationstechnische Forschung nutzbar gemacht werden.

Forschende Ärzt:innen stehen vor der Herausforderung, die Charakteristika der auf Behandlungsdaten basierenden Forschung zu verstehen und das Potenzial zu nutzen.

Auch niedergelassene Ärzt:innen sind ‚Dateninhaber:innen‘, die an der Sekundärnutzung von Daten beteiligt sind.“

Diese heute noch komplexen Anforderungen waren in der Entwicklungsphase des Use Case 1 gut erkennbar. Beispielsweise kommt dem Datenschutzaspekt eine große Bedeutung zu. So unterliegt die Nutzung pseudonymisierter Daten weiterhin engen Datenschutzregeln, die durch die Forschenden zu beachten sind. Durch die Entwicklung eines Studienprotokolls 2.0 versucht das Team, den Goldstandard der klinischen Studien für dieses innovative Vorhaben anzupassen. Dabei soll neben einem hypothesengetriebenen Ansatz auch der datengetriebene, induktive Ansatz der Forschung mit der Informatik unterstützt werden.

Unser Studienprotokoll 2.0 soll nicht nur diese Aspekte berücksichtigen, sondern auch Lücken in heutigen Datensystemen und der Dokumentation aufzeigen. Das Charakteristikum ist die Durchführung einer auf Einwilligung basierenden Datenstudie unter Real-World-Bedingungen mit gleichzeitiger Entwicklung einer einheitlicheren Dokumentation der Versorgungsdaten. Ergänzend werden Standards für die Nutzung informatischer Algorithmen sowie des Datenschutzes beschrieben. Die genannten Kernpunkte der initiierten Studie orientieren sich an den Behandlungsleitlinien für DMÖ und sollen im Real-World-Setting bei der Detektion von Datenlücken helfen. Explorativ soll ein ophthalmologischer Algorithmus/Software zur Unterstützung bei diagnostischen oder therapeutischen Entscheidungen für Patienten mit diabetischem Makulaödem (DMÖ) auf der Basis von Methoden der künstlichen Intelligenz und den gewonnenen Daten (Biomarker) generiert und durch Ärzte validiert werden (Proof of Concept). Der Beginn der Datenerhebung ist für Ende 2024 geplant und soll anschließend fortlaufend für 5 Jahre bis 2028 erfolgen. Die Zielgröße sollen ca. 500 Patienten mit den Diagnosen H36.0 (diabetische Retinopathie) und H35.* (diabetisches Makulaödem) sein. Die Studie hat zum Ziel, den Blick konsequenter auf Beides – serologische und ophthalmologische Daten und Biomarker – zu richten, um die individuelle Behandlung zu optimieren. Unsere Motivation zur Studie beruht auf der Beobachtung im klinischen Alltag, dass „One fits for all“-Behandlungen in der Real-World-Behandlung gelegentlich nicht individuell passend sind. Unsere Hoffnung ist, dass digital erlernte Hinweise für Ärzt:innen zur ganzheitlichen Sicht auf die Patient:innen bei der Optimierung der Behandlungsstrategien helfen.

Die Behandlung des Diabetes mellitus und seiner Folgeerkrankungen stellt seit vielen Jahren ein Paradebeispiel für diese individualisierte Medizin dar. Es stellt sich also die Frage, wie grundsätzlich ophthalmologische leitliniengerechte Therapiestrategien durch die bessere Nutzung von Daten aus der Routineversorgung und Forschung mit diesen Daten ergänzt werden können [31]. Im Use Case 1 des MiHUBx wird durch eine interdisziplinäre Kooperation erarbeitet, wie sich Medizin, Informatik und Informationstechnik verbinden, um Versorgungsdaten durch informatische Forschungsansätze für KI-Modelle zu nutzen. Dazu liefern informatische Methoden wie maschinelle Lernverfahren einen wichtigen Ansatzpunkt. Die Anwendung von künstlicher Intelligenz findet sich bereits unter Zuhilfenahme der optischen Kohärenztomographie sowie der Nutzung einzelner prädiktiver Biomarker, z. B. bei der Diagnostik der altersbedingten Makuladegeneration und der multiplen Sklerose [2, 3, 6, 9, 16, 25, 26]. Die Nutzung von Daten aus verschriftlichten Befunden ist deutlich komplexer. Durch das gemeinsame Arbeiten mit medizinischen und informatischen Ansatzpunkten wurden Chancen und Barrieren im Umgang mit Daten für die Forschung erkennbar. So scheinen die Beschaffenheit und Güte der vorliegenden großen Datensätze in der Routineversorgung für ein solches Training durch informatische Algorithmen bisher aber nicht qualitativ ausreichend vorzuliegen, wie Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe aufgezeigt haben.

Die Gestaltung zukünftiger Studienprotokolle sollte die Nutzung komplexer und vieler Daten aus der Real-World-Situation und die informatischen Ansätze berücksichtigen. Der Anspruch an die Qualität der Daten ist zu definieren, um valide Aussagen durch maschinelles Lernen zu ermöglichen. Hingewiesen wird auch auf die Sinnhaftigkeit einer international einheitlicheren minimalen Dokumentation von Daten („minimum patient-centered treatment outcome set“), die Therapieerfolge auch global vergleichbarer zu machen, v. a. auch hinsichtlich des Nutzens für die Patienten und Patientinnen [19]. Ähnliches gilt aber genauso aus Sicht der Informatik, da neben der Verlässlichkeit auch die Erklärbarkeit eine der großen künftigen Herausforderungen derartiger KI-Algorithmen sein wird [1]. Die von uns im Use Case 1 erkannten Chancen und Barrieren werden unterstützt durch Expertenaussagen anderenorts [27], die empfehlen, Kernziele zu definieren [28], aber auch zu bedenken geben, dass neben den großen Chancen auch eine weitere Schlussfolgerung wichtig ist: „Korrekte KI-Empfehlungen sind nur dann zu ziehen, wenn Daten für Entwicklung, Training, Testung und Validierung der Algorithmen in qualitativ ausreichender Menge und in qualitativ strukturierter und standardisierter Form vorliegen.“ „Der dafür notwendigen Aggregation – auch über verschiedene Einrichtungen hinweg – sollten angesichts des großen medizinischen Nutzens der Datenschutz und rechtliche Regulierung nicht unverhältnismäßig entgegenstehen.“ [27]

Auch die ZEKO verweist darauf, dass Ableitungen praktischer Konsequenzen aus Studienergebnissen mit Versorgungsdaten sich dennoch die Frage der Aussagekraft und Korrelation stellen müssen, wenn die Ergebnisse durch maschinelles Lernen erzielt wurden. Ein Verzicht eines systematischen Nachweises von Kausalzusammenhängen ist zu überprüfen und Aufgabe der beteiligten Ärzt:innen.