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Open Access 20.06.2022 | Larynxpapillomatose | Übersichten

Juvenile Larynxpapillomatose

Therapieoptionen und Literaturübersicht

verfasst von: Dr. M. J. Huebner, A. Schützenberger, M. Traxdorf, S. Dittrich, H. Iro, S. K. Mueller

Erschienen in: Monatsschrift Kinderheilkunde

Zusammenfassung

Hintergrund

Trotz multipler Therapieoptionen ist heutzutage eine Heilung der juvenilen rezidivierenden respiratorischen Larynxpapillomatose (JORRP, „juvenile onset recurrent respiratory laryngeal papillomatosis“) nicht möglich. Außerdem weisen viele Medikamente nicht zu unterschätzende Nebenwirkungen auf.

Fragestellung

Darstellung aktueller und früherer Therapieoptionen der JORRP mit Diskussion von Wirkstoff, Darreichungsart und Dosierungen.

Materialien und Methoden

Literaturrecherche und -zusammenfassung. Analyse der Therapieoptionen anhand von Wirkstoff, Darreichungsart, Dosierungen und Nebenwirkungen.

Ergebnisse

Die chirurgische Therapie bleibt weiterhin Grundlage der Therapie. Multiple Therapieoptionen werden beschrieben, jedoch keine mit der Aussicht auf eine vollständige Remission. Der Funktionserhalt der Stimme sowie die Verlängerung des Zeitintervalls zwischen den Eingriffen bzw. die Verminderung der Papillommasse im Rezidivfall bleiben oberstes Gebot. Neue immunmodulatorische Therapieoptionen werden aktuell näher untersucht.

Schlussfolgerungen

Einige der mannigfaltigen Therapieoptionen scheinen zwar vielversprechend zu sein und ein sicheres Nebenwirkungsprofil aufzuweisen, jedoch reicht die aktuelle Datenlage, die überwiegend auf Fallserien basiert, nicht für eine generelle Therapieempfehlung aus. Weitere prospektive Studien mit einer größeren Patientenzahl sind nötig.
Hinweise

Redaktion

Berthold Koletzko, München
Thomas Lücke, Bochum
Ertan Mayatepek, Düsseldorf
Norbert Wagner, Aachen
Stefan Wirth, Wuppertal
Fred Zepp, Mainz
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Die rezidivierende respiratorische Papillomatose ist eine Erkrankung, die durch das humane Papillomavirus verursacht wird. Für die Mehrheit der Fälle von RRP sind HPV-6 und HPV-11 verantwortlich. Trotz einiger vielversprechender neuer Therapieoptionen gibt es keine einheitliche Behandlungsstrategie oder gar eine Heilung der Erkrankung. Bei der rapide wachsenden Anzahl an Studien und neuen Therapievorschlägen in der Literatur lohnt es sich, die Vielzahl der Medikamente, Darreichungsarten und Dosierungen genauer unter die Lupe zu nehmen.

Epidemiologie und Ätiologie

Die rezidivierende respiratorische Papillomatose (RRP) ist eine Erkrankung, die durch das humane Papillomavirus (HPV), ein DNA-Virus, verursacht wird. HPV‑6 und HPV-11 sind für die Mehrheit der Fälle von RRP verantwortlich [14]. Es zeigt sich eine bimodale Altersverteilung, mit einem überwiegenden Auftreten bei Kindern unter 5 Jahren („juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis“, JORRP) oder bei Menschen in der 4. Lebensdekade („adult onset recurrent laryngeal papillomatosis“, AORRP). Die JORRP ist häufiger und verläuft meist schwerer als eine AORRP. Als wichtigster Übertragungsweg für JORRP wird v. a. die Transmission von HPV von der Mutter auf das Kind während der vaginalen Geburt angesehen. Ein Kaiserschnitt kann das Infektionsrisiko reduzieren, aber nicht vollständig beseitigen. Bei Erwachsenen ist eine sexuelle Übertragung wahrscheinlich [24]. Vor allem bei Kindern unter 3 Jahren werden die schwersten Verläufe mit der höchsten Frequenz und Anzahl an Interventionen beschrieben.

Klinik und Symptome

RRP zeigt eine Verteilung der papillären Läsionen in den gesamten oberen Atemwegen, von der Nase bis zur Lunge, aber hauptsächlich (etwa 95 %) im Larynx. Hierbei kommt es zu einer Verengung der oberen Atemwege, die mit Würgen, Husten, Keuchen oder Stridor sowie Stimmveränderungen einhergehen kann.
Die Diagnose kann nur durch direkte Laryngoskopie oder Bronchoskopie gestellt werden. Entferntes Gewebe wird analysiert und charakterisiert. Die mit HPV-11 assoziierte Erkrankung verläuft oft schwerer. So ist z. B. bei etwa 70 % der Kinder mit HPV 11 eine Tracheotomie erforderlich, im Vergleich zu weniger als 20 % der mit HPV 6 infizierten Kinder [31].
Bei 3–5 % der betroffenen Patienten besteht das Risiko einer malignen Transformation der Papillome. Plattenepithelkarzinome stellen die häufigste maligne Transformation dar. Vor allem HPV 11 ist mit malignen Veränderungen assoziiert, aber auch HPV 6 kann zur Karzinogenese beitragen [17]. Auch besteht eine signifikante Morbidität und gelegentliche Mortalität aufgrund von Mehrfachrezidiven. Die Prognose wird schlechter, wenn sich die Läsionen in die unteren Atemwege ausbreiten [14]. Die Rezidivrate bei multiplen Papillomen ist signifikant höher als bei solitären Papillomen.

Therapieoptionen

Da bis heute keine Leitlinie oder eine effiziente Behandlung zur Verfügung steht, werden viele verschiedene Therapien innerhalb eines Zentrums oder sogar innerhalb verschiedener Patienten angewendet. Aufgrund des Fehlens einer Therapieoption, die zu einer kompletten Remission führt, stehen hier v. a. der Funktionserhalt (Atmung, Stimme) und die Erweiterung der Interventionszeiträume im Vordergrund. Im Folgenden werden historische und aktuelle Therapieoptionen der JORRP erläutert.

1) Chirurgische Therapie

Operative Abtragung der Läsionen/laserchirurgische Therapie

Eine chirurgische Intervention ist die am häufigsten verwendete Methode des letzten halben Jahrhunderts und bleibt auch heute Goldstandard. Sie wird seit 1990 mithilfe von Lasern mit Doppellöffel und Mikroscheren durchgeführt. Ziele sind die Entfernung der papillomatösen Läsionen und die Schonung des nichtbetroffenen Epithels. Neben kalten Techniken werden v. a. der „Potassium-titanyl-phosphate“(KTP)- und der Kohlendioxid(CO2)-Laser verwendet [28]. Der Mikro-Debrider ist eher eine seltener genutzte Alternative. Trotz fortgeschrittener chirurgischer Technik und der Expertise der Chirurgen sind laryngeale Langzeiterkrankungen wie Synechien der vorderen Kommissuren oder Glottisstenosen häufige Komplikationen. Dies gilt insbesondere bei Kindern im fortgeschrittenen Stadium, bei denen verschiedene Verfahren verwendet worden sind [7]. Die chirurgische Tracheotomie ist den Fällen vorbehalten, bei denen die Atemwege beeinträchtigt sind, und muss zurückhaltend indiziert werden, da sie eine zusätzliche Stelle für eine Kolonisation darstellt und eine distale Ausbreitung der Krankheit auf den Tracheobronchialbaum ermöglicht [7]. Cole et al. beschrieben bereits 1989, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die sich einer Tracheotomie unterzogen, tracheale Papillome zeigten [10]. In aktuellen Studien wird als Alternative zum KTP- und CO2-Laser der Farbstofflaser (585 nm) getestet.

2) Antivirale Therapie

Intraläsionale Injektionen: Cidofovir

Cidofovir ist ein Breitspektrumvirostatikum, das die virale DNA-Polymerase hemmt. Die adjuvante Injektion von intraläsionalem Cidofovir war bis vor wenigen Jahren eine der meistverwendeten Therapieoptionen. Multiple Fallserien beschreiben gute Erfolge bis zur Remission mit der adjuvanten Injektion von Cidofovir [8], während andere keine signifikante Verbesserung im Gegensatz zu einem Placebo zeigen konnten [19].
Einige Autoren beschreiben den größten Nutzen mit wiederholten Injektionen in kurzen Zeitintervallen (2 bis 4 Wochen [26]), andere mit Injektionen seltener als monatlich [23]. In der Literatur wird keine festgelegte Anzahl der Cidofovirinjektionen zur Erzielung einer klinisch relevanten Antwort beschrieben [7]. Die verabreichte Konzentration wird in den meisten Studien mit 5 % angegeben [7]. Aber auch hier werden verschiedene Schemata von 2,5–10 % beschrieben [2]. Der Konsens scheint zu sein, dass 3 mg/kgKG nicht überschritten werden sollten [12].
Einige Autoren beschreiben, dass die Injektion von Cidofovir bei korrekter Anwendung eine sichere Behandlungsform darstellt [6, 30], obwohl die Auslösung möglicher dysplastischer Veränderungen ebenfalls diskutiert wird [6]. Zudem sind neben der malignen Transformation und einer Nephrotoxizität auch Ausschläge, Kopfschmerzen und eine verstärkte Vernarbungstendenz der Stimmlippen beschrieben worden [6].
Für therapieresistente Fälle sind wenige Fallbeispiele beschrieben, die eine systemische oder inhalative Cidofovirtherapie nutzen. Für beide Therapieoptionen werden individuelle Erfolge beschrieben. Für die inhalative Cidofovirapplikation wurden täglich 40 mg für 6 Wochen vernebelt (12 Tage in Folge, dann 2 Tage Pause [6, 11]). Aufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen wird Cidofovir aktuell nicht mehr als Adjuvans der ersten Wahl angesehen.

Systemisches Ribavirin

Einige Autoren beschrieben die Papillomregression nach Inhalation (6 mg/150 ml über 9 h) oder Gabe von systemischem (15 mg/kgKG und Tag) Ribavirin, einem Virostatikum und Nukleosidanalogon. Allerdings wird auch das Wiederauftreten von wenigen Läsionen nach der Pause des Ribavirins [22] beschrieben. Auch in der beschriebenen Fallserie wurden diese Medikamente in der Anfangszeit systemisch verwendet. Aufgrund der Nebenwirkungen und besseren Therapiealternativen stellt Ribavirin aktuell jedoch keine Therapie der 1. Wahl mehr dar.

3) Wachstumsfaktorhemmung

Bevacizumab: intraläsionale und systemische Anwendung

Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den Rezeptor für Wachstumsfaktoren der „Vascular-endothelial-growth-factor“(VEGF)-Familie bindet und so die Interaktion mit dem Rezeptor verhindert. Diese Wachstumsfaktoren spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Papillome. In-vitro-Studien konnten zeigen, dass die Expression von VEGF‑A in Papillomepithelien vermehrt und VEGRF‑1 und VEGFR-2-mRNA in den Endothelzellen der Gefäßendothelzellen zu finden sind [27].
Bevacizumab kann sowohl adjuvant intraläsional [28] als auch systemisch [20] angewendet werden. Bezüglich der adjuvanten intraläsionalen Bevacizumabinjektionen nach der operativen Abtragung der Läsionen werden v. a. das verlängerte Zeitintervall zwischen den einzelnen Eingriffen sowie eine verbesserte Stimmqualität hervorgehoben. In der Literatur wurde zudem eine Kombination aus einem gepulsten KTP-Laser und intraläsionalen Bevacizumabinjektionen beschrieben [18, 28]. Bezüglich der Dosierung für intraläsionales Bevacizumab werden von unterschiedlichen Autoren auch unterschiedliche Dosierungen postuliert. Es werden Intervalle von 4 bis 6 Wochen beschrieben. Bevacizumab wird weiterhin als sicheres Adjuvans beschrieben, wenn es submukös angewendet wird, wie in mehreren Studien mit Erwachsenen und einigen Kindern gezeigt wurde [28].
Eine weitaus drastischere Verringerung der Läsionsgröße und der Behandlungshäufigkeit wird systemischem Bevacizumab, insbesondere in der Kurzzeitnachsorge, zugeschrieben. Eine systemische Dosis von 5–15 mg/kg alle 2 bis 4 Wochen wird von den bestehenden Fallserien empfohlen [4, 20, 32]. In einer Fallvorstellung eines 12-jährigen Mädchens mit progressiver Erkrankung und Lungenbefall kam es 3 Monate nach Beginn der systemischen Bevacizumabtherapie zu einer partiellen Remission und nach 5 Monaten zu einer kompletten Remission der Lungenbeteiligung. Diese Ergebnisse sind insofern interessant, da das Kind in den vorangegangenen 10 Jahren mit Gardasil, Interferon, Celecoxib, einer Antirefluxmedikation, Azithromycin und Propanolol behandelt worden war und keinerlei Besserung zeigte [32].
Zwei der 11 in den Fallserien beschriebenen Patienten, die systemisches Bevacizumab erhalten haben, hatten Nebenwirkungen im Sinne von Hämoptysen und einer Proteinurie [4]. Im Allgemeinen sollten Kontraindikationen wie ein vorbestehender Bluthochdruck, eine bekannte Proteinurie, stattgehabte Thrombosen und chirurgische Eingriffe, die weniger als 28 Tage zurückliegen, berücksichtigt werden.
Intraläsionales Bevacizumab, kombiniert mit der operativen (Laser‑)Abtragung der Papillome, als erste Option und systemisches Bevacizumab in schwerwiegenden und therapierefraktären Fällen werden in der Literatur aktuell als vielversprechende Option ohne gravierende Nebenwirkungen beschrieben. Allerdings reicht die aktuelle Datenlage, die v. a. auf Fallserien basiert, für eine generelle Empfehlung nicht aus. Effekt, Dosis und Nebenwirkungen müssen in größeren, kontrollierten Studien weiter untersucht werden.

4) Immunmodulatorische Therapieoptionen

HPV-Impfung

Die HPV-Impfung ist erstmals seit 2006 zur Behandlung des Gebärmutterhalskrebses verfügbar und wurde später für andere HPV-verwandte Erkrankungen eingesetzt. Harald zur Hausen wurde für seine Arbeiten zu HPV mit dem Nobelpreis 2008 geehrt. Zugelassen für die RRP sind aktuell ein bivalenter, ein quadrivalenter (6, 11, 16, 18) und ein nonavalenter (enthält HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 virusähnliche Partikel) Impfstoff. Bei einer bestehenden JORRP wird der Impfstoff in therapeutischer Intention eingesetzt. Eine systematische Übersichtsarbeit konnte zeigen, dass die durchschnittliche Zeit zwischen den Operationen sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen nach der HPV-Impfung verlängert ist [29]. Weitere Autoren beschreiben die Stabilisierung der Erkrankung mit einem niedrigen Risikoprofil für Nebenwirkungen [13]. Jedoch werden auch hier variable Ergebnisse beschrieben: Einige Autoren beschreiben auch einen ähnlichen klinischen Verlauf im ersten Jahr nach vs. vor der Impfung [16]. Unerwünschte Wirkungen wie autonome Dysfunktionen, einschließlich unterschiedlicher Grade von orthostatischer Intoleranz, schwerer nichtmigräneähnlicher Kopfschmerz, übermäßige Müdigkeit, kognitive Dysfunktion, gastrointestinale Beschwerden und Schmerzen neuropathischen Charakters, sind ebenfalls beschrieben worden [5]. Es bleibt abzuwarten, ob sich durch die Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) für Mädchen und Jungen zwischen 9 und 14 Jahren mit dem nonavalenten Impfstoff die Inzidenz über die nächsten Jahre und Jahrzehnte ändert. Bei Kindern mit juveniler Larynxpapillomatose wird die Impfung off-label bereits im weitaus jüngeren Alter diskutiert und durchgeführt. Im Vereinigten Königreich, in Australien und Kanada (Länder mit den höchsten Impfraten) wurden die Inzidenz und Prävalenz von JORPP anhand einer landesweiten Umfrage ermittelt. Die Inzidenz scheint zu sinken, was auf einen Erfolg bei der Vorbeugung und Behandlung der Krankheit hindeutet. Es kann jedoch noch keine Schlussfolgerung gezogen werden, und ein längeres Follow-up wird dringend benötigt.

Interferon-α

Interferon ist ein von Leukozyten produziertes Protein, das aufgrund mehrerer Stimuli produziert wird. Interferon wurde vor Jahrzehnten am häufigsten verwendet [15]. Eine Abnahme der Tumorgröße bis zur Remission konnte zwar in einigen Studien während der systemischen Behandlung gezeigt werden [25], andere Studien konnten diese Ergebnisse jedoch nicht reproduzieren, und v. a. der Langzeiteffekt konnte nicht bestätigt werden [15]. Während einige Autoren die Behandlung als gut verträglich beschreiben [9], beschreiben andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Fieber, Arthralgien, Depression und Anorexie [21]. Aus den genannten Gründen bleibt die Behandlung mit Interferon‑α kontrovers und kann nicht als 1. Wahl empfohlen werden.

Programmed cell death protein 1 (PD‑1)/Programmed death-ligand 1(PD‑L1)-Inhibitoren

PD-1/PD-L1 Inhibitoren gehören zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren, die die Inhibition des Immunsystems schwächen und die Intensität der Immunantwort stärken. Diese haben v. a. durch den Nobelpreis von J. Allison und T. Honjo 2018 vermehrt Aufmerksamkeit erlangt und werden bereits in der Onkologie für die Behandlung multipler Karzinome (u. a. maligne Melanome, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches, Nierenzellkarzinom) verwendet. Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD‑1, Avelumab ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1. In aktuellen Studien werden diese beiden Antikörper für Patienten älter als 12 bzw. älter als 18 Jahre getestet. Es soll analysiert werden, ob die T‑Zell-Antwort durch die Rezeptorblockade auf den T‑Zellen gesteigert werden kann und so durch HPV-Viren infizierte Zellen vom Körper erkannt und abgetötet werden können. Zudem konnte bereits in einer kleinen Phase-II-Studie mit n = 12 Patienten (> 18 Jahre) gezeigt werden, dass Avelumab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufweist. Allerdings konnte nur bei 56 % der Patienten mit einer laryngealen Beteiligung eine Verringerung des Derkay-Scores gezeigt werden. Der Derkay-Score ist ein 1998 eingeführter Score, der Krankheitsschwere und Therapieansprechen, basierend auf dem Befall laryngealer Strukturen, bestimmt. Kein Patient zeigte eine Verbesserung bei pulmonaler Beteiligung [3]. Die Ergebnisse der ausstehenden Studien sind für eine Einordnung der Erfolgsaussichten der Therapie vonnöten. Grundsätzlich erscheint es sinnvoll, dass vermehrt einheitliche Scoring-Systeme, wie z. B. der Derkay-Score verwendet werden, um die Ergebnisse unterschiedlicher Studien miteinander vergleichen zu können.

DNA-Impfstoff

INO-3106 ist eine DNA Plasmid-basierte Immuntherapie. Ziel ist die Stimulation einer T‑Zell-Antwort über die Proteine E6 und E7 von HPV6. In einer Phase-I-Studie wurden lediglich HPV6-positive Patienten eingeschlossen. Die eingeschlossenen Patienten erhielten INO-3106 (3 mg in der ersten Dosis, dann 6 mg in den folgenden 3 Dosierungen alle 3 Wochen) und die dritte und vierte Dosis zusammen mit INO-9012, einer DNA Plasmid-Immuntherapie, die Il-12 kodiert. Die Applikationsform war intramuskulär in Kombination mit Elektroporation. Schmerzen an der Injektionsstelle stellten den Großteil der Nebenwirkungen dar. Die Zeit zwischen den Interventionen konnte verdrei- bis verfünffacht werden [1]. Phase-II- und Phase-III-Studien werden für eine valide Aussage benötigt.

5) Weitere Therapiealternativen

Ein weiterer aktueller Versuch, aggressives RRP zu behandeln, ist Celecoxib, ein Zyklooxigenase-2(COX-2)-Inhibitor. Einige Erfolge bei der wirksamen Kontrolle des Papillomwachstums werden beschrieben, z. B. in Kombination mit Erlotinib, einem selektiven Inhibitor der Tyrosinkinasedomäne des EGF-Rezeptors. Weitere therapeutische Optionen sind Indol-3-Carbinol, cis-Retinsäure, der Mumps-Impfstoff, HspE7, Kontrolle einer gastroösophagealen Refluxkrankheit und fotodynamische Therapie. Die klinische Wirksamkeit für alle Optionen wird kontrovers diskutiert.

Fazit für die Praxis

  • Aktuell gibt es keine einheitliche Leitlinie bezüglich der Therapie der JORRP.
  • Goldstandard bleibt die kontrollierte, chirurgische Abtragung der Läsionen.
  • Aufgrund der zunehmenden Immunisierungsrate mit dem 4‑ und 9‑wertigen HPV-Impfstoff bleibt abzuwarten, ob sich die Inzidenz und Prävalenz der Krankheit verringern. Eine Langzeituntersuchung mit einer größeren pädiatrischen Patientenkohorte ist erforderlich, um die Auswirkungen und Nebenwirkungen der neuen Behandlungsmöglichkeiten sowie der Impfung zu bewerten.
  • Neuere, immunmodulatorische Therapieoptionen werden aktuell untersucht.
  • Keine Therapieoption kann die Erkrankung heilen. Ziele der Therapieoptionen sind der funktionelle Erhalt sowie die Verlängerung der Intervalle zwischen den Interventionen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M.J. Huebner, A. Schützenberger, M. Traxdorf, S. Dittrich, H. Iro und S.K. Mueller geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen oder an menschlichem Gewebe wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de.
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Metadaten
Titel
Juvenile Larynxpapillomatose
Therapieoptionen und Literaturübersicht
verfasst von
Dr. M. J. Huebner
A. Schützenberger
M. Traxdorf
S. Dittrich
H. Iro
S. K. Mueller
Publikationsdatum
20.06.2022
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Monatsschrift Kinderheilkunde
Print ISSN: 0026-9298
Elektronische ISSN: 1433-0474
DOI
https://doi.org/10.1007/s00112-022-01536-2

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