Das hepatozelluläre Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der fünfthäufigste Krebs und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Weltweit erkrankten im Jahr 2012 schätzungsweise 782.500 Menschen an einem Karzinom der Leber [29].

Das HCC entsteht i. d. R. auf der Grundlage einer chronischen Lebererkrankung, wobei in den meisten Fällen bereits eine Leberzirrhose vorliegt, die durch eine chronische Entzündung bedingt ist (Abb. 1). Das HCC stellt unter Patienten mit Leberzirrhose die häufigste Todesursache dar [4, 14, 15, 53]. Bis zu 80 % der globalen Erkrankungsfälle betreffen Südostasien und Länder des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara. Dies wird v. a. durch die dort hohe Inzidenz einer chronischen Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion bedingt. Die Inzidenz des HCC nimmt allerdings in Europa und den USA zu. Die Gründe für diesen Anstieg sind zahlreich: Ein Anstieg der Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) insbesondere Ende der 1960er- und in den 1970er-Jahren im Rahmen des Missbrauchs i.v. applizierter Drogen und der Transfusion kontaminierter Blutkonserven führte in den letzten 2 Jahrzehnten mit entsprechender Latenz zu einem Anstieg HCV-assoziierter Leberzirrhosen und dementsprechend der Inzidenz des HCC. Eine wesentliche Bedeutung wird hierbei der HCV-induzierten Entzündung, der Generierung reaktiver Sauerstoffradikale und dem durch diese bedingten DNA-schädigenden Effekt beigemessen [17]. Der Einfluss der HBV-Infektion ist dagegen dank der Einführung wirksamer Vakzine im Jahre 1982 in Industrienationen deutlich rückläufig. Bei bestehender HBV-Infektion sind fortgeschrittenes Stadium der Zirrhose, Diagnosestellung zu spätem Zeitpunkt und eine hohe Viruslast negative prognostische Faktoren [6, 56]. Eine Hepatitis-D(HDV)-Superinfektion führt darüber hinaus zu einem 3‑fachen Anstieg des HCC-Risikos bei HBV-Patienten [18]. In einer Metaanalyse wurde eine synergistischer Effekt viraler Hepatitiden nachgewiesen, wobei sich für die Hepatitis B eine Odds Ratio (OR) für das HCC von 22,5 (95 %-Konfidenzintervall, 95 %-KI: 19,5–26,0) zeigte, für die Hepatitis C von 17,3 (95 %-KI: 13,9–21,6) und für eine HBV-HCV-Kombiinfektion von 165 (95 %-KI: 81,2–374) [12].

Insbesondere in der westlichen Welt spielt auf der anderen Seite übermäßiger Alkoholkonsum eine zunehmende Rolle, welcher zu einer fettigen Degeneration von Hepatozyten führt. Die damit verbundene Entzündung geht letztendlich in einen fibrotischen Umbau der Leber über. Die durch den Zellschaden gesteigerte Apoptose induziert zelluläre Proliferation und Hyperregeneration sowie oxidativen Stress, der dann wiederum in DNA-Schäden resultiert. Diese Prozesse werden weiter unterstützt durch toxische Metabolite des Alkoholabbaus wie beispielsweise Azetaldehyde [25].

Ein weiterer, neu charakterisierter Risikofaktor ist das metabolische Syndrom, dessen Häufigkeit in den USA und Europa epidemische Ausmaße erreicht hat, sodass bereits bei 20 % aller Erwachsenen eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) vorliegt [43]. Europäische Fall-Kontroll-Studien belegten allein durch das Vorliegen eines Diabetes mellitus ein mehr als 3‑fach erhöhtes Risiko für ein HCC im Vergleich zur Normalbevölkerung [11].

Das Risiko liegt allerdings bei gleichzeitigem Alkoholmissbrauch oder dem Vorliegen einer viralen Hepatitis deutlich höher. Zusammenfassend liegt die 5‑Jahres-Inzidenz des HCC bei 10 % im Fall einer HBV-Infektion, bei 30 % bei HCV-Infektion, bei 20 % bei hämochromatoseinduzierter Leberschädigung und bei 8 % bei alkoholinduzierter Zirrhose [17, 16]. Weitere zur Leberzirrhose prädisponierende Erkrankungen wie der M. Wilson, ein α₁-Antitrypsin-Mangel oder auch das Vorliegen einer Autoimmunhepatitis tragen ebenfalls zu einem gesteigerten HCC-Risiko bei.

Ein zusätzlicher Grund für die steigende HCC-Inzidenz insbesondere bei Patienten >60 Jahre ist die durch optimierte Therapiemaßnahmen bedingte erheblich verbesserte Prognose von Patienten mit Leberzirrhose [37]. In den letzten zwei Jahrzehnten sind aber auch bemerkenswerte Fortschritte in Diagnostik und Therapie des HCC erzielt worden. Die Einführung von sonographischen Screeningprogrammen für Patienten mit Leberzirrhose ermöglicht deutlich häufiger eine Diagnose der Lebertumoren bereits im Frühstadium. Dies hat dazu geführt, dass bei über der Hälfte der Patienten ein potenziell kuratives Behandlungskonzept infrage kommt. Jede sonographisch neu diagnostizierte Raumforderung in der Leber bei bestehender Leberzirrhose sollte daher weiter abgeklärt werden.

Für die Entwicklung einer optimalen, individuellen Therapiestrategie bei HCC-Patienten ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit essenziell. Die therapeutischen Möglichkeiten reichen von chirurgischen Verfahren, wie der Resektion und der orthotopen Lebertransplantation, über lokal ablative Verfahren, wie Chemo- und Radioembolisation, bis zu neuen systemischen, molekularen Therapien. Der Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib hat sich als Standard in der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen HCC etabliert. In der Zweitlinie nach Progress unter Sorafenib belegen erste Daten der multizentrischen Phase-III-Studie RESORCE einen Überlebensvorteil durch Behandlung mit dem oralen Multikinase-Inhibitor Regorafenib. Die Wirksamkeit weiterer Substanzen konnte bislang nicht klar belegt werden. Es besteht jedoch die Hoffnung, dass mit der Veröffentlichung neuer Genomsequenzierungsdaten zur Mutationsanalyse an großen internationalen Kohorten neue Erkenntnisse zur Tumorbiologie und damit auch zu therapeutisch angreifbaren Zielstrukturen ermöglicht werden.

Für die hepatozelluäre Karzinogenese wird in der Mehrzahl der Fälle ein stadienabhängiger Prozess angenommen, der über eine chronische Entzündung mit Zirrhose über erst niedrig-, dann hochgradig dysplastische Knoten zum Leberfrühkarzinom und dann letztendlich einer fortgeschrittenen Erkrankung führt [34]. Mit der Verfügbarkeit moderner Verfahren zur Hochdurchsatzdiagnostik in den vergangenen 10 Jahren wurde der Versuch unternommen, eine prognostisch relevante Klassifizierung transkriptabhängiger Phänotypen zu generieren und diese auch nach ätiologischem Hintergrund einzuordnen (Abb. 1). In mehreren Arbeiten wurden Genexpressionssignaturen publiziert, anhand derer Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko identifiziert werden können [21, 58].

Insbesondere den Arbeiten von Hoshida et al. wird eine praktische Bedeutung beigemessen, in denen hoch proliferative Karzinome von gering proliferativen unterschieden werden, welche entsprechend auch mit einer Aktivierung unterschiedlicher Signalwege vergesellschaftet sind [23, 22]. Während bei den hoch proliferativen Tumoren eher eine HBV-induzierte Aktivierung des Akt/mTOR-Signalwegs sowie MET-, RAS/MAPK- und TGFβ-abhängiger Signale im Vordergrund steht, werden beim gering proliferativen Type eher klassische Wnt-Kaskaden sowie ein Einfluss durch die HCV-Infektion und Alkoholabusus diskutiert [60].

Es wird davon ausgegangen, dass im Wesentlichen reife Hepatozyten die Ursprungszellen für primäre HCC darstellen, wobei die maligne Transformation abhängig von wachstumsfaktorspezifischen Signalkaskaden und der Wnt-β-Catenin-Achse ist ([34]; Abb. 7). Allerdings wurde auch gezeigt, dass bei galleinduziertem Zellschaden eine Notch-abhängige Transformation primärer Hepatozyten zu Gallengangsepithelien und dann zu weiterer maligner Progression führen kann [34]. Die Relevanz von lebereigenen Stammzellen wird noch untersucht. In jedem Fall ist das proinflammatorische Mikromilieu bei Hepatitis von Bedeutung, welches häufig durch eine autokrine Aktivierung von Interleukin-6 (IL-6) und NFκB-abhängigen Signalen bestimmt wird [46]. Abhängig von der Entzündung und der zugrunde liegenden ätiologischen Faktoren kommt es zu spezifischen Veränderungen im Tumorgenom, die sich anhand der jeweiligen Stadien der Progression bzw. der malignen Transformation nachvollziehen lassen.

Wie in Abb. 7 dargestellt, sind verschiedene Signalwege in die Entstehung eines HCC involviert. Die Häufigkeit ihrer Alteration und zielgerichtete Ansätze zur Therapie sind angegeben [51].

Aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten in der fortgeschrittenen palliativen Situation sind die Hoffnungen groß, durch die Daten moderner Genomsequenzierungsverfahren an großen Kohorten von Karzinompatienten Ansatzpunkte für neue zielgerichtete Therapien zu identifizieren. Insbesondere durch die großen internationalen Konsortien (The Cancer Genome Atlas, TCGA; The International Cancer Genome Consortium, ICGC) werden international multizentrisch exzellente Bedingungen für eine umfassende genetische Analyse von Tumorgewebe an großen Fallzahlen geschaffen. In den letzten 2 Jahren wurden entsprechend zu multiplen Tumorentitäten erste Analysen veröffentlicht, so auch zum HCC.

In einer Analyse des TCGA von über 500 Karzinomen aus verschiedenen Patientenpopulationen (und damit auch unterschiedlichen Konstellationen ätiologischer Risikofaktoren) konnten über 30 Gene als in der Hepatokarzinogenese besonders relevant identifiziert bzw. bestätigt werden [54]. Wie bei anderen soliden Tumoren zeigen sich auch beim HCC in der Mehrzahl der Fälle Mutationen im TP53-Gen. Es ist vorbeschrieben, dass dies zu einer Verminderung proapoptotischer Signale führen kann, welche z. T. über ein reduzierte Expression des CD95-Todesrezeptors bedingt ist [19, 39, 40, 57]. Dieser Effekt wird im Wesentlichen durch Isoformen des p63- und des p73-Proteins, welche ebenfalls zur p53-Familie gehören, vermittelt [52] und kann auch eine Rolle bei der Entwicklung der Chemotherapieresistenz des HCC spielen [41, 42].

Wie ebenfalls vormals gezeigt wurde, spielen insbesondere Gene aus der Wnt-Signalkaskade eine herausragende Rolle. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass v. a. bei mit viralen Hepatitiden assoziierten Karzinomen Mutationen im TERT-Gen vorliegen, welches für die Telomerase-Reverse-Transkriptase codiert. Diese Mutationen im TERT-Promotor werden als „gatekeeper“ verstanden, also als Schlüsselschritt, der eine weitere maligne Transformation der Leber erst möglich macht.

Zudem wurde gezeigt, dass für bestimmte Mutationssignaturen, d. h. spezifische Muster von Basensubstitutionen im Tumorgenom, je nach Analysefokus sowohl ein Zusammenhang mit der Exposition gegenüber ätiologischer Risikofaktoren als auch mit dem ethnischen Ursprung der Patienten nach gewiesen werden kann [54]. Es besteht die Hoffnung, dass über derartige Analysen eine genauere biologische Gruppierung von Patienten mit HCC ermöglicht wird, anhand derer dann auch eine zielgerichtete systemische Therapie definiert werden kann.

In einer Studie, die sich gezielt auf die Analyse risikofaktorassoziierter Mutationssignaturen konzentriert, wurden die Daten aus der Exomsequenzierung von 243 Lebertumoren ausgewertet. Hierbei wurde gezeigt, dass genetische Veränderungen im β‑Catenin-Gen (CTNNB1) und solchen Genen, die in den entsprechenden Signalweg eingeschaltet sind, am häufigsten bei äthyltoxischer Genese der Lebererkrankung nachweisbar sind sowie bei HCV-Infektion, während TP53-Mutationen häufig unter Hepatitis B auftreten [51], was einen vorbeschriebenen Einfluss auf die Virusreplikation unterstützt [3]. Auch Mutationen in Genen, die für chromatinmodifizierende Faktoren codieren, wie z. B. Mitglieder der ARID-Familie, werden primär bei HCV-Patienten beobachtet.

Durch ein besseres Verständnis dieser genetischen Veränderungen und den damit einhergehenden Einfluss auf die entsprechenden Signalkaskaden erhofft man sich, individualisierte zielgerichtete Therapien und resultierende Kombinationsmöglichkeiten zu bestimmen. Dass auch diese Ansätze oft nur eingeschränkten Erfolg zeigen, liegt mitunter an der ausgeprägten intratumoralen Heterogenität sowohl des Mutationsprofils als auch der entsprechenden Genexpressionsmuster beim fortgeschrittenen HCC [34].

Die Relevanz spezifischer micro-RNA (miRNA) beim HCC sowohl als diagnostisch und prognostisch relevante Marker als auch als mögliche Angriffspunkte zielgerichteter Therapien wird derzeit noch untersucht [24]. Weitere Ansätze zielgerichteter Therapien sind die Immuntherapie mit den programmed „cell death-1 receptor“ (PD-1) inhibierenden Antikörpern Nivolumab und Prembrolizumab, Inhibition des „hepatocyte growth factor/c-Met“ durch Tivantinib und Cabozantinib und Hemmung des „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) mittels Everolimus.

In Zusammenschau betrachtet zeigen sich in den letzten Jahren deutliche Fortschritte im Bereich der klinischen Versorgung von Patienten mit HCC. Verbesserungen der Qualität kontrastmittelverstärkter bildgebender Verfahren ermöglichen zum einen bei Risikopersonen vermehrt die Diagnose in kurativ behandelbaren Frühstadien und machen häufig eine invasive Diagnostik mittels Biopsie verzichtbar.

Die Palette der therapeutischen Modalitäten wird neben den klassischen chirurgischen Verfahren und etablierten ablativen Therapiemethoden ständig um lokal interventionelle Konzepte erweitert, welche primär im intermediären Tumorstadium, aber auch bei Kontraindikationen gegen die bislang etablierten Verfahren an Bedeutung gewinnen. Groß angelegte Studien sollen den Nutzen dieser Konzepte belegen, welche teilweise auch mit systemischen Therapien kombiniert werden. In der palliativen Situation steht mit Sorafenib nach wie nur ein einzelnes zugelassenes Medikament zur Verfügung, das mit strenger Indikationsstellung einzusetzen ist und auch nur einen mäßigen prognostischen Nutzen für den Patienten bringt. Die jetzt verfügbaren genomischen Daten sind jedoch vielversprechend hinsichtlich der Entwicklung weiterer zielgerichteter molekularer Therapien. Eine Zulassung für Regorafenib ist in den nächsten Jahren zu erwarten.