Regular ArticleHydroxyurea, 5-Fluorouracil Infusion, and Cisplatin Adjunct to Radiation Therapy in Cervical Carcinoma: A Phase I–II Trial of the Gynecologic Oncology Group☆
Abstract
Background.In a previous study, the Gynecologic Oncology Group (GOG) compared hydroxyurea (HDXR) and the combination of cisplatin (C) and 5-fluorouracil (5-FU) infusion as potentiators of radiation therapy. This study was undertaken to determine whether these two regimens could be combined, concurrent with pelvic radiation therapy in patients with locally advanced cervical cancer.
Methods.The GOG entered 75 eligible and evaluable patients on a Phase I–II evaluation of HDXR, C, and 5-FU as adjuncts to radiation therapy for locally advanced carcinoma of the cervix. All patients had histologically verified primary disease and confirmed negative para-aortic lymph nodes. Eligibility was limited to clinical stage IIB through IVA. HDXR was given orally, twice weekly at a dose of 2.5 g/m2; C on Days 1 and 29 at 50 mg/m2; and 5-FU by 96-hr infusion on Days 2–5 and 30–33 at a starting dose of 800 mg/m2.
Results.Forty-eight (64%) patients had stage IIB disease, 25 (33%) had stage IIIB, and 2 had stage IVA tumors. Primary tumors 4 cm or less in size were present in 15 patients, between 4 and 6 cm were in 27 patients, and larger than 6 cm were observed in 33 patients. Grade 3/4 acute toxicity was experienced by 41 (54.7%) patients. These acute toxicities caused delays in prescribed radiation therapy of more than 1 week in 14 (18.9%) and low doses of drug in 16 (21.3%), and only 26 (34.7%) patients had the scheduled dose escalation of 5-FU on their second course. Clinical response was excellent with complete and partial response rate of 93.3%. Median time to progression has not been reached.
Conclusion.Although this dose and schedule could be successfully administered, the delays in therapy should be avoided by a lower starting dose of hydroxyurea. Stomatitis was not a dose-limiting toxicity. These results have formed the basis of a phase III trial comparing this regimen to two other chemoradiation regimens.
References (26)
- GM Thomas et al.
Concurrent radiation, mitomycin-C, and 5-fluorouracil in poor prognosis carcinoma of the cervix: preliminary results of a phase I–II study
Int J Radiat Oncol Biol Phys
(1984) - G Thomas et al.
Concurrent chemoradiation in advanced cervical cancer
Gynecol Oncol
(1990) - AC Begg et al.
The effect of cisplatin on the repair of radiation damage in RIF1 mouse tumorsin vivo.
Radiother Oncol
(1989) - JH Malfetano et al.
Aggressive multimodality treatment for cervical cancer with para-aortic lymph node metastasis
Gynecol Oncol
(1991) - CD Runowicz et al.
Concomitant cisplatin and radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma
Gynecol Oncol
(1989) - WS Roberts et al.
Concomitant radiation therapy and chemotherapy in the treatment of advanced squamous carcinoma of the female genital tract
Gynecol Oncol
(1989) - RG Moran et al.
Therapeutic response of leukemic mice treated with fluorinated pyrimidines and inhibitors of deoxyuridylate synthesis
Biochem Pharmacol
(1982) - A Fyles et al.
The effect of treatment duration in the local control of cervix cancer
Radiother Oncol
(1992) - RM Lanciano et al.
The influence of treatment time on outcome for squamous cell cancer of the uterine cervix treated with radiation: a patterns of care study
Int J Radiat Oncol Biol Physics
(1993) - KK Fu
Biological basis for the interaction of chemotherapeutic agents and radiation therapy
Cancer
(1985)
Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages III B and IV cervical cancer confined to the pelvis
Int J Radiat Oncol Biol Phys
Hydroxyurea versus misonidazole with radiation in cervical carcinoma: long term follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial
J Clin Oncol
Cited by (38)
Is age a prognostic biomarker for survival among women with locally advanced cervical cancer treated with chemoradiation? An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group ancillary data analysis
2016, Gynecologic OncologyCitation Excerpt :Patients took hydroxyurea orally twice weekly during external radiation. Chemotherapy was held for white blood cell (WBC) < 3000/μl or platelets < 100,000/μl [11]. All 75 patients enrolled in GOG 113 were included in this ancillary analysis.
To determine the effect of age on completion of and toxicities following treatment of local regionally advanced cervical cancer (LACC) on Gynecologic Oncology Group (GOG) Phase I–III trials.
An ancillary data analysis of GOG protocols 113, 120, 165, 219 data was performed. Wilcoxon, Pearson, and Kruskal-Wallis tests were used for univariate and multivariate analysis. Log rank tests were used to compare survival lengths.
One-thousand-three-hundred-nineteen women were included; 60.7% were Caucasian, 15% were age 60–70 years and an additional 5% were > 70; 87% had squamous histology, 55% had stage IIB disease and 34% had IIIB disease. Performance status declined with age (p = 0.006). Histology and tumor stage did not significantly differ.
Number of cycles of chemotherapy received, radiation treatment time, nor dose modifications varied with age. Notably, radiation protocol deviations and failure to complete brachytherapy (BT) did increase with age (p = 0.022 and p < 0.001 respectively).
Only all grade lymphatic (p = 0.006) and grade ≥ 3 cardiovascular toxicities (p = 0.019) were found to vary with age.
A 2% increase in the risk of death for every year increase > 50 for all-cause mortality (HR 1.02; 95% CI, 1.01–1.04) was found, but no association between age and disease specific mortality was found.
This represents a large analysis of patients treated for LACC with chemo/radiation, approximately 20% of whom were > 60 years of age. Older patients, had higher rates of incomplete brachytherapy which is not explained by collected toxicity data. Age did not adversely impact completion of chemotherapy and radiation or toxicities.
The role of chemotherapy in locally advanced, metastatic and recurrent cervical cancer
2004, Critical Reviews in Oncology/HematologyCervical cancer is among the major health problems world-wide although advances in screening programs. Surgery and radiotherapy are the treatment modalities of choice for early and locally advanced cervical cancer. However, the role of chemotherapy in this setting has been better investigated in the latest years. To improve loco-regional control in locally advanced disease, authors have tested both neo-adjuvant chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy. From 1999 NCI clinical announcement, concurrent cisplatin-based chemoradiation is considered the treatment of choice for cervical cancer patients requiring radiation therapy. Neo-adjuvant chemotherapy is reaching encouraging results in IB bulky-IIA cervical cancer, but further investigation are ongoing in locally advanced cervical setting. The optimal treatment for patients with metastatic or recurrent cervical cancer is still undefined and chemotherapy is used with palliation intent. Cisplatin remains the most active cytotoxic agents, although combinations of cisplatin with paclitaxel, topotecan, vinorelbine, have shown encouraging results in phase II and in early phase III studies. This paper reviews the role of chemotherapy in the management of patients with locally advanced, metastatic and recurrent cervical cancer. Studies discussed in this paper were selected trough a search in the med-line database performed in October 2003.
Badania nad skutecznościaogonek radiochemioterapii chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy
2004, Reports of Practical Oncology and RadiotherapyRak szyjki macicy pozostaje od wielu lat bardzo poważnym problemem onkologicznym w Polsce. Jest to związane z kilkoma czynnikami, z których najistotniejszymi wydają się być: 1/od wielu lat utrzymujący się na podobnym poziomie współczynnik zachorowalności na raka szyjki macicy, 2/stabilny (od lat dziewięćdziesiątych) wysoki poziom współczynnika umieralności, a także 3/jeden z najniższych w Europie (wynoszący 51%) wskaźnik pięcioletnich względnych przeżyć kobiet chorych na ten nowotwór.
Wyniki leczenia raka szyjki macicy przy zastosowaniu uznanych metod terapeutycznych, takich jak chirurgia i radioterapią nie są zadowalające. Wynika to głównie z zaawansowania procesu nowptworowego u chorych w chwili rozpoznania (większość chorych w stopniach IIB do IV). Postępem w leczeniu raka szyjki macicy w stosunku do powszechnie stosowanej radioterapii okazała się metoda skojarzonego leczenia łączącego chemioterapię z radykalną radioterapią, która od wielu lat jest przedmiotem badań doświadczalnych i klinicznych. Spośród głównych strategieznych kierunków leczenia skojarzonego (chemioterapia uzupełniającą indukcyjna i stosowana równocześnie z napromienianiem) w leczeniu chorych na raka szyjki macicy znalazta zastosowanie metoda oparta na równoczasowym łączeniu chemioterapii z radykalną radioterapią. Szereg randomizowanych badań klinicznych potwierdziło wyższą skuteczność radiochemioterapii opartej na cisplatynie (w monoterapii lub w terapii wielolekowej), aniżeli wyłącznie radioterapii.
Na podstawie analizy danych z piśmiennictwa dotyczącego leczenia skojarzonego chorych na raka szyjki macicy można stwierdzić, że: 1/badania obejmowały niejednolite grupy chorych, w tym chore leczone także operacyjnie, 2/kwalifikowane do badań chore były w różnych stopniach zaawansowania choroby (od IB do IVA), 3/wystąpiły różnice w liczebności chorych w poszczególnych stopniach zaawansowania (z przewagą chorych w stopniach I i II), 4/badania dotyczyły różnych cytostatyków, podawanych według różnych schematów leczenia 5/radioterapia była prowadzona według niejednolitych zasad (dawki promieniowania czas leczenia), 6/w badaniach uczestniczyły chore z różnym typem raka szyjki macicy. Te fakty zainspirowały mnie do podjęcia badań, które pozwoliłyby na pełniejszą ocenę skuteczności radiochemioterapii poprzez zakwalifikowanie do badania chorych wyłącznie z rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy i tylko w IIIB stopniu zaawansowania nowotworu.
1/ocena skuteczności radiochemioterapii chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania klinicznego IIIB na podstawie wyników prospektywnego, niekontrolowanego badania klinicznego, 2/analiza czynników prognostycznych u chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy, u których zastosowario radiochemioterapię lub wyłącznie radioterapię. 3/ocena tolerancji radiochemioterapii oraz Wyłącznej radioterapii chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy.
do badania zakwalifikowano 337 chore (w dwóch grupach badawczych), z których pierwszą grupę stanowiły 130 chore leczone metodą radiochemioterapii w okresie od czerwca 1999 do marca 2002, drugą natomiast (liczącą 207 kobiet) były chore leczone wyłącznie metodą radioterapii. Określono zasady kwalifikacji chorych do badanych grup, opracowano i zastosowano metodę radiochemioterapii oraz radykalnej radioterapii u chorych z zaawansowanym rakiem szyjki macicy, poddano ocenie, stosując różne metody statystyczne, czynniki o charakterze populacyjnym, klinicznym i terapeutycznym oraz dokonano szerokiej oceny tolerancji leczenia. Ocenę skuteczności radiochemioterapii dokonano, porównując czasy przeżycia w obu grupach chorych leczonych dwoma różnymi metodami (RCHT i RT), na podstawie krywych przeżycia oszacowanych metodą Kaplana-Meiera.
Porównanie krzywych przeżycia pozwoliło jednoznacznie stwierdzić, że metoda radiochemioterapii (RCHT) daje istotnie dłuższe czasy przeżycia aniżeli metoda wyłącznej radioterapii (RT), p = 0,00160. Prognozowane 5-letnie całkowite przeżycie w grupie leczonej radiochemioterapią wynosiło 70% (w grupie leczonej wyłąznie radioterapią wynosiło 49,8%). Poddany analizie wpływ czynników populaeyjnych, klinicznych i terapeutycznych na przeżycia wyznaczony metodą Kaplana-Meiera okazał się różny w grupie chorych leczonych metodą radiochemioterapii, jak i w grupie otrzymującej wyłącznie radioterapię. Przeprowadzono analizę wpływu na przeżycia każdego z czynników osobno oraz wielu czynników jednocześnie (analiza wieloczynnikowa Coxa). W grupie chorych leczonych metodą radiochemioterapii istotny wpływ na przeżycie (p<0,05) miały następujące czynniki prognostyczne: stopień zróżznicowania raka płaskonabłonkowego oraz liczba kursów chemioterapii. W grupie drugiej, otrzymującej wyłącznie radioterapię (RT), istotny statystycznie (p<0,05) wpływ na przeżycie miały następujące czynniki wiek, poziom hemoglobiny, rozległość nacieków nowotworowych w przymaciczach, stopień zróżnicowania raka dawka z teleradioterapii na przymacicza dawki z brachyterapii LDR na punkty referencyjne „A” i „B” oraz liczba frakcji otrzymanej przez chore z brachyterapii, a także dawka łączna na środek miednicy.
Dla oceny tolerancji stosowanej radioterapii porównano pomiędzy obu grupami chorych (RCHT i RT) częstość występowania oraz nasilenie wczesnych i późnych odczynów popromiennych w narządach najbardziej narażonych na otrzymanie wysokiej dawki promieniowania w trakcie leczenią tzw. narządach krytycznych. Analizą porównawczą objęto także toksyczność hematologiczną oraz narządową stwierdzoną u chorych w obu badanych grupach (RCHT i RT). Dodatkowym elementem badawczym była ocena ewentualnego negatywnego wpływu stosowanej cisplatyny w grupie leczonej metodą radiochemioterapii na wystąpienie i nasilenie odczynów popromiennych w odbytnicy i pęcherzu moczowym. Poddano także analizie czynniki ryzyka wystąpienia wczesnych i późnych odczynów popromiennych w obu grupach chorych. Nie zanotowano, poza częstszym występowaniem wczesnych odczynów popromiennych w odbytnicy u chorych leczonych radiochemioterapią, istotnych różnic w występowaniu odczynów popromiennych pomiędzy badanymi grupami chorych (RCHT i RT). Stwierdzono korelację pomiędzy wysokością dawek w punktach referencyjnych odbytnicy i Pęcherzu moczowym (dawka 70 Gy), cukrzycą oraz całkowitym czasem leczenia na wystąpienie odczynów popromiennych. Analiza techniką drzew klasyfikacyjno-regresyjnych wskazala na znaczenie dawek całkowitych w punktach referencyjnych w narządach krytycznych oraz całkowitego czasu leczenią a także wieku chorych na wystąpienie wczesnych odczynów popromiennych w odbytnicy i pęcherzu moczowym w obu grupach chorych (RCHT i RT).
Analiza porównawcza toksyczności hematologicznej i narządowej pomiędzy obiema badanymi grupami obejmowała takie elementy, jak: poziom hemoglobiny, leukocytów, granulocytów i płytek krwi we krwi obwodowej u chorych w trakcie prowadzonego leczenią a także ocenę czynnościową nerek i wątroby. Stwierdzono większy odsetek chorych z niedokrwistością (p=0,000), leukopenią (p=0,000) i granulocytopenią (p=0,000) w grupie chorych leczonych radiochemioterapią aniżeli wyłącznie radioterapią. Analiza wykazała także istnienie zależności pomiędzy dawką cisplatyny (wyrażoną liczbą kursów chemioterapii) a poziomem podanych parametrów hematologicznych. W zakresie oceny narządowej tolerancji leczenia stwierdzono podwyzszenie poziomu kreatyniny w surowicy u dwóch chorych leczonych RCHT (1,6%).
1/radiochemioterapia jest skuteċzniejszą metodą Jeczenia chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy (w stopniu IIIB) aniżeli wyłącznie radioterapia (p=0,001), 2/stwierdzono różnice w zakresie niezależnych czynników prognostycznych u chorych z rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania klinicznego IIIB w zależności od zastosowanej metody leczenia. Niezależnymi czynnikami okazały się: – w grupie leczonej metodą radiochemioterapii: stopień dojrzałości raka (p=0,010) oraz liczba kursów chemioterapii (p=0,043), – w grupie otrzymującej wyłącznie radioterapię: wiek (p=0,040), poziom hemoglobiny w trakcie leczenia (p=0,040) oraz dawki promieniowania jonizującego otrzymane przez chore z brachyterapii w punkcie „A” (p=0,018), 3/przy zastosowaniu radiochemioterapii, poza częstszym występowaniem wczesnych odczynów popromiennych w odbytnicy (w 1 stopniu nasilenia), nie wykazano różnic w częstości występowania i nasilenia odczynów i powiklań popromiennych w tkankach zdrowych zarówno w grupie leczonej metodą radiochemioterapii, jak i wyłącznie radioterapii, 4/wykazano wzrost toksyczności hematologicznej dotyczący poziomu hemoglobiny (p=0,000), liczby leukocytów (p=0,000) oraz granulocytów (p=0,000) u chorych leczonych metodą radiochemioterapii, w porównaniu z chorymi otrzymującymi wyłącznie radioterapię. Nasilenie toksyczności nie stanowiło przeszkody w realizacji zaplanowanego leczenia (radioterapii i chemioterapii) w tej grupie chorych (RCHT), 5/ze wzgędu na wyższą skuteczność leczenia, akceptowalną toksyezność hematologiczną i brak różnic w częstości występowania odezynów popromiennych w narządach zdrowych (w porównaniu do radioterapii), radiochemioterapia chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy (w stopniu IIIB) powinna być metodą z wyboru.
Update on the treatment of advanced cervical cancer
2002, Critical Reviews in Oncology/HematologyIn this review we discuss the most important issues concerning the treatment of advanced cervical cancer. Advances in the treatment of cervical cancer are made slowly, but recently the data from five important randomised studies gave rise to an important change in the standard treatment of this disease. For the new standard in advanced cervical cancer, it is clear that chemotherapy should be added to the radiation regimen for an optimal treatment. However, firm conclusions to which drugs or regimens cannot be drawn at this moment.
Chemoradiotherapy for cervical cancer
2002, European Journal of CancerCervical cancer remains a major health problem worldwide, despite advances in screening. For patients with locally advanced stage disease, failure to obtain local-regional control usually results in death. In an effort to improve local-regional tumour control, neoadjuvant and concurrent chemoradiation has been tested. Recently, five randomised trials performed by the Gynecologic Oncology Group (GOG), Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the SouthWest Oncology Group (SWOG) studying cisplatin-based chemoradiation have demonstrated a significant survival advantage. Three of the trials compared cisplatin-based concurrent chemotherapy and radiation to radiation alone and two trials compared cisplatin-based concurrent chemotherapy and radiation to radiation with hydroxyurea. In all of the trials, cisplatin-based chemotherapy administered concurrently with radiation therapy was more effective at reducing the risk of death by 30–50%. Acute toxicities, principally neutropenia and gastrointestinal, were more common with chemoradiation, but were transient and the rates of late complications (complications that persisted or occurred for more than 60 days after the treatment) were similar. Based on the results of these five randomised trials, the National Cancer Institute (NCI) released a Clinical Announcement stating that cisplatin-based chemotherapy, as used in these trials (i.e. concurrently with radiation therapy), as the new standard of therapy for cervical cancer.
Concomitant pelvic irradiation and chemotherapy in locally advanced cervical carcinoma. A retrospective study of 92 patients treated at the Curie Institute
2002, Cancer/RadiotherapieObjectif de l’étude. – Le pronostic des formes avancées de cancer du col utérin reste sombre et le risque de dissémination métastatique et de rechute locale non négligeable. L’analyse des données récentes de la littérature a montré que la chimioradiothérapie permettait d’obtenir un meilleur contrôle local que la radiothérapie seule. Elle pourrait également réduire l’incidence des métastases. Nous rapportons notre expérience portant sur 92 patientes traitées de 1986 à 1998 à l’institut Curie pour un cancer du col utérin localement évolué.
Patientes et méthodes. – Toutes les patientes ont reçu une chimioradiothérapie et, pour 41 d’entre elles, une chirurgie a pu être proposée. Quarante-trois pour cent des patientes ont reçu une chimiothérapie associant 5-fluoro-uracile-cisplatine-mitomycine C-vindésine (protocole A) et 57 % 5-fluorouracile-cisplatine seuls (protocole B).
Résultats. – La durée médiane de surveillance a été de 64 mois (6–149 mois). Le taux de survie sans événement était de 47 % à 5 ans et le taux de contrôle local de 70 %. Il y avait une corrélation entre la survie sans événement et la réponse thérapeutique. Après radiothérapie exclusive, les patientes en situation de réponse clinique complète avaient un meilleur taux de survie sans événement (54 contre 26 %, p = 0,018). Après association radiochirurgicale, les patientes dont l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire avait montré la stérilisation de la tumeur et des ganglions avaient également un meilleur taux de survie (76 contre 47 %, p = 0,036). La toxicité, essentiellement hématologique et digestive, était plus importante avec le protocole A.
Conclusion. – Bien que la chimioradiothérapie dans les cancers du col utérin localement évolués permette une amélioration du taux de contrôle local, le gain de survie sans événement reste en revanche sensiblement faible en raison de l’évolution métastatique. Dans notre étude, les métastases isolées restaient en effet fréquentes. La chimiothérapie par 5-fluoro-uracile-cisplatine a été aussi efficace et moins toxique que celle par 5-fluoro-uracile-cisplatine-mitomycine C-vindésine, en association avec la radiothérapie.
Purpose. – The prognosis of locally advanced cervix cancers is poor with metastatic and local recurrence risks. Recent publications reported that concurrent chemotherapy and pelvic radiation increased local control compared to radiotherapy alone. Chemotherapy could also decrease metastatic recurrences. We report 92 cases of patients with locally advanced cervix cancer treated between 1986 and 1998 at the Institut Curie.
Patients and methods. – Concurrent chemoradiation was exclusive in 51 cases and added to surgery in 41 cases. Chemotherapy with 5FU -Cisplatin-Mitomycin C-Vindesin (protocol A) was performed for 43% of patients and 57% of them received 5FU-Cisplatin alone (protocol B).
Results. – Median follow-up was 64 months (6–149 months). Five-year disease-free survival rate was 47% and local control rate was 70%. Disease-free survival was correlated with therapeutic response. After exclusive chemoradiation, the good responsive patients had a better DFS (54% vs 26%, p=0.018). In the surgery group, those patients with sterilized lymph nodes and tumours had also a higher DFS (76% vs 47%, p=0.036). Toxicity was higher with protocol A.
Conclusion. – From our study, it appears that local control of advanced cervix cancers is better with combined chemo-radiotherapy but disease-free survival stays low according to the metastatic evolution. Metastasis without local recurrence remained frequent in our study. 5FU-CDDP chemotherapy has a lower toxicity and is as effective as 5FU-CDDP-Mitomycin C-Vindesin protocol, in association with radiotherapy.
- ☆
Address reprint requests to: GOG Administrative Office, Suite 1945, 1234 Market Street, Philadelphia, PA 19107.