Stages of transformation in the development of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced transitional cell carcinomas in the urinary bladder of rats

Summary

The histogenesis of papillary and nonpapillary transitional cell carcinomas were studied morphologically and autoradiographically in 177 female Wistar rats after oral application of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine with varying exposure and induction times. By far the largest proportion of carcinomas developed by a malignant transformation of preexisting papillomas or their precursors, the papillary hyperplasias. The transition into a focally malignant growth did not take place abruptly, but occurred stepwise through different successive stages of transformation, each having its own distinct morphological character. The first stage consisted of a focal, sharpely defined cellular atypia. In a further stage carcinomata in situ developed out of the atypical foci and progressed finally in a last stage of transformation into a circumscript infiltrative growth. The successive development of each stage occurred independent of any further carcinogen application after transformation was initiated at the molecular level. The number of papillomas with transformation stages increased with a lengthening of the exposure and induction time. 74.4% of all the registered papillomas had been transformed. Consequently papillomas must be considered potentially highly malignant.

The ³H-TdR index was 4.2 times higher in atypical urothelial areas (7.6%) and 7.5 times higher in carcinomata in situ (14.3%) than in the surrounding papillomatous structures which appeared light microscopically benign. The latter demonstrated a rather constant ³H-TdR index, whether they bordered on atypical foci (1.8%) or carcinomata in situ (1.9%). The length of exposure and induction time exercised no significant influence on the degree of proliferative activity.

Zusammenfassung

Es wurde die Histiogenese papillärer und und nicht-papillärer Transitionalzellcarcinome nach oraler Applikation von N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin bei 177 weiblichen Wistar Ratten nach unterschiedlich langer Expositions- und Induktionszeit morphologisch und autoradiographisch untersucht. Der bei weitem größte Teil der Carcinome entwikkelte sich durch eine maligne Entartung präexistenter Papillome bzw. deren Vorstufen, den papillären Hyperplasien. Der Umschlag in ein herdförmig bösartiges Wachstum erfolgte nicht plötzlich, sondern schrittweise progredient über mehrere aufeinanderfolgende Transformationsstadien. Als erstes Stadium waren fokal scharf begrenzte atypische Urothelbezirke nachweisbar. Aus den Atypien entwickelten sich in einem weiteren Transformationsstadium Carcinomata in situ, die schließlich in ein circumscript invasives Wachstum übergingen. Die successive Entwicklung eines Stadiums aus dem anderen fand nach einmal vollzogener Transformation im molekularen Bereich unabhängig von einer weiteren Cancerogenzufuhr statt. Mit zunehmender Expositionsund Induktionszeit erfolgte ein kontinuierlicher Anstieg der Anzahl von Papillomen mit Transformationsstadien. Insgesamt waren 74,4% aller registrierten Papillome transformiert. Papillome sind somit in hohem Maß als potentiell maligne anszusehen.

Autoradiographisch ergab sich in atypischen Urothelbezirken (7,6%) ein um durchschnittlich das 4,2fache und in Carcinomata in situ (14,3%) ein um das 7,5 fache höherer ³H-TdR-Index als in den umgebenden lichtoptisch gutartig erscheinenden Papillomstrukturen. Diese wiesen einen etwa gleichhohen ³HTdR-Index auf, gleichgültig, ob sie an atypische Urothelbezirke (1,8%) oder Carcinomata in situ (1,9%) angrenzten. Die Länge der Expositionsund Induktionszeit übte keinen signifikanten Einfluß auf die Höhe der Proliferationsaktivität aus.

Die Entstehung papillärer und nicht-papillärer Transitionalzellcarcinome aus einem primären Carcinoma in situ (intraurotheliales Carcinom) spielte eine weit untergeordnete Rolle.