Chronische Prurigo ist eine inflammatorische Dermatose, die definiert ist durch das Vorhandensein von chronischem Pruritus und einzelnen bis vielen symmetrisch verteilten pruriginösen Läsionen wie Knoten, Papeln und Plaques. Diverse dermatologische, systemische, neurologische und/oder psychiatrische Erkrankungen können mit chronischer Prurigo assoziiert sein. Die Versorgung der Patienten ist nicht nur wegen des multifaktoriellen Charakters, sondern auch wegen der zum Teil stark ausgeprägten reaktiven Folgeerscheinungen wie Lebensqualitätseinschränkungen mit Schlafstörungen und nicht zuletzt wegen nicht zugelassener Therapien sehr komplex. Die aktuellen leitliniengerechten Therapieempfehlungen umfassen die topische Anwendung von Steroiden, Capsaicin, Calcineurininhibitoren, Phototherapie und die systemische Gabe von Gabapentinoiden, μ‑Opioid-Rezeptor-Antagonisten, Immunsuppressiva und Dupilumab. Studienergebnisse und Fallseriendaten zu neuartigen Therapien, darunter Biologika (z. B. Nemolizumab) und Januskinaseinhibitoren, sind vielversprechend. Dieser Beitrag gibt einen Überblick zu den aktuell verfügbaren Therapieoptionen und diskutiert die neuesten Daten zur Wirksamkeit von zukünftigen Therapien.
Hinweise
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Chronische Prurigo (CPG) ist definiert als inflammatorische Dermatose mit Vorliegen eines Juck-Kratz-Teufelskreises mit chronischem Pruritus (CP) (≥ 6 Wochen) und andauerndem Kratzverhalten, das zu lokalisierten oder generalisierten pruriginösen Läsionen führt. Vorwiegend sind leicht zugängliche Körperlokalisationen wie Arme, Beine und vorderer Rumpf betroffen. Am hinteren Rumpf kommt es meist zu einer Aussparung von der Region zwischen den Schulterblättern, das sog. „butterfly sign“. Die Anzahl der pruriginösen Läsionen kann von einzelnen bis mehreren Hundert in einem Individuum stark variieren. Abhängig von der vorherrschenden Form der pruriginösen Läsion (Papeln, Knoten, Plaques, Ulzerationen) kann die CPG in Subtypen unterteilt werden. Der häufigste hiervon ist die chronisch noduläre Prurigo (CNPG; syn. Prurigo nodularis). Die CNPG verfügt über einen eigenen ICD-Code (L28.1), alle anderen Formen werden unter L28.2 kodiert. Zur Prävalenz von CPG liegen im Vergleich zu CNPG keine Daten vor. Studien zeigen eine Prävalenz von CNPG in Deutschland von 23 pro 100.000 Einwohnern, in England von 32,7 pro 100.000, in den USA von 72 pro 100.000 Einwohnern [1‐3]. Es wird geschätzt, dass die Dunkelziffer deutlich höher ist. Patienten mit CPG weisen eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität, der psychischen Gesundheit einschließlich Angst und Depression, der sozialen Interaktion und des Schlafs auf [4]. Aufgrund des hohen Leidensdruckes, der starken Pruritusintensität und der Folgeerscheinungen bedarf es einer effektiven Therapie der CPG, die die weiteren assoziierten Erkrankungen – teilweise dermatologische (wie z. B. atopische Dermatitis), teilweise aber auch nichtdermatologische Komorbiditäten (wie internistische, neurologische und psychiatrische Erkrankungen) – berücksichtigen muss.
Prinzip der Behandlung
Das Therapieziel sollte in erster Linie sein, den Juck-Kratz-Teufelskreis zu durchbrechen. Durch die Reduktion des Pruritus kommt es zu verringertem Kratzverhalten und dadurch zum Abheilen der pruriginösen Läsionen. Wenn möglich, sollten die initial den Pruritus mit verursachenden Grunderkrankungen ebenfalls therapiert werden. Gemäß der AWMF(Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.)-S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus“ wird ein patientenindividuelles schrittweises symptomatisches Vorgehen in der antipruritischen Therapie empfohlen [6].
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Therapieziel sollte in erster Linie sein, den Juck-Kratz-Teufelskreis zu durchbrechen
Neben der Pruritusintensität, dem Alter, anderen vorliegenden Komorbiditäten und Komedikationen werden Begleiterscheinungen wie Schlafstörungen in der Auswahl der Therapie berücksichtigt. Dazu empfiehlt sich eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Eine multimodale Therapie, bestehend aus systemischen und topischen Therapien ggf. in Kombination mit einer psychosomatischen Behandlung, sollte nach einer detaillierten Aufklärung des Patienten über Nebenwirkungen, Off-Label-Use-Einsatz und Dauer eingeleitet werden.
Leitliniengerechte Therapie
Empfehlungen der S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus“
Neben der internationalen Leitlinie zum Management der CPG [5] existieren Empfehlungen zur Behandlung der CPG für den deutschsprachigen Raum in der S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus“ (Abb. 1; [6]). Einen wichtigen Bestandteil der Therapie des CPG stellt die äußerliche Therapie dar. Neben einer rückfettenden und hydratisierenden Basistherapie sollte eine topische Therapie mit wirkstoffhaltigen Therapeutika durchgeführt werden. Erste Wahl ist die Verwendung von topischen Steroiden, die zweite Wahl die Verwendung von Calcineurininhibitoren und – wenn lokalisierte CPG – Capsaicin. Eine Phototherapie, insbesondere Schmalband-UVB, kann zu einer Linderung des Pruritus und Heilung der pruriginösen Läsionen führen und stellt die erste Wahl im Rahmen einer systemischen Therapie dar.
Abb. 1
Therapieempfehlungen für chronische Prurigo aus der AWMF(Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.)-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus“. d Tag, KG Körpergewicht (Mod. nach [6])
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Wichtiger Bestandteil der Therapie des CPG ist die äußerliche Therapie
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Zweite Wahl ist der Einsatz von Gabapentinoiden. Gabapentin oder Pregabalin zeigten in Einzelfallberichten nach 2‑ bis 3‑monatiger Therapie eine Wirksamkeit bei Patienten mit CPG. Hierunter wurde eine Reduktion der Pruritusintensität auf der visuellen Analogskala (VAS) von 8,2 (SD [„standard deviation“] ± 2,0) auf 1,5 (SD ± 1,1) Punkte beobachtet. Gabapentinoide sind strukturell mit Gamma-Aminobuttersäure (GABA) verwandt. Sie wirken antipruritisch über die Stabilisierung von spannungsabhängigen Kalziumionenkanälen, was wiederum den neuronalen Kalziumeinstrom und postsynaptische Nervenimpulse hemmt [7].
Die Systemtherapeutika der 3. Wahl beinhalten Immunsuppressiva und das Biologikum Dupilumab. Diese Therapiestufe ist insbesondere für Patienten mit schwerer CPG und geringem Ansprechen auf Vortherapien vorgesehen. Insbesondere bei dem Einsatz von Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Methotrexat und Azathioprin muss ein sorgfältiges Abwägen der Risiken und Nebenwirkungen erfolgen.
Dupilumab, in Deutschland zugelassen für die Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis, ist in den Leitlinienempfehlungen erst kürzlich aufgenommen worden. Der rekombinante humane monoklonale Ig(Immunglobulin)G4-Antikörper wirkt über die Blockade der α‑Kette des heterodimeren Interleukin(IL)-4-Rezeptors und hemmt IL‑4 und IL-13, die beide Pruritus induzieren, indem sie IL-4-Rezeptor‑α auf sensorischen Nerven stimulieren [8, 9].
Mehrere Fallserien berichten über den Nutzen von Dupilumab bei CNPG mit einer Reduktion der Pruritusintensität und das Abflachen von pruriginösen Läsionen. In einem Review zeigen Daten von 45 Patienten, die nach einer 1‑maligen Loading-Dose von 600 mg alle 14 Tage mit Dupilumab s.c. 300 mg therapiert wurden, eine Besserung der Pruritusintensität auf der numerischen Rating-Skala (NRS) von 8,6 ± 1,9 nach ca. 10 Wochen auf 1,8 ± 2,3 [10].
Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien PRIME und PRIME 2 zur Prüfung der Wirksamkeit von Dupilumab bei CNPG (NCT04183335, NCT04202679) zeigen, dass nach 24 Wochen 60 % der Patienten den primären Endpunkt, die Reduktion der Pruritusintensität um mindestens 4 Punkte auf der NRS, erreichten, im Vergleich dazu 18 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei fast 3‑mal so vielen mit Dupilumab behandelten Patienten heilten die pruriginösen Läsionen nahezu bis vollständig ab [11].
Die Therapieempfehlungen der vierten Wahl sind therapierefraktären Einzelfällen vorbehalten. Neurokinin-1-Rezeptor(NK1R)-Antagonisten wie Aprepitant blockieren die Wirkung des Neuropeptids Substanz P über eine Bindung an NK1R im peripheren und zentralen Nervensystem. Obwohl der NK1R-Antagonist Aprepitant in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) [12] keine Effekte zeigte, belegen Fallserien die antipruritische Wirkung von Aprepitant bei Patienten mit schwerem CP unterschiedlicher Ursachen [13], sodass Aprepitant zur Therapie der CPG empfohlen wird.
Der Opioidrezeptorantagonist Naltrexon (orale Gabe) bzw. Naloxon (intravenöse Gabe) zeigt ein gutes Therapieansprechen bei unterschiedlichen Formen von CP ebenso CPG [14‐16]. Allerdings fehlen randomisierte, kontrollierte klinische Studien, um den antipruritischen Effekt, der in Fallberichten und Fallserien beobachtet wurde, zu bestätigen.
Ansprechen bei leitliniengerechter Therapie
Analysen zeigen, dass bei Patienten mit CNPG eine lange Behandlungsdauer bis zu einem suffizienten Behandlungsansprechen notwendig ist. Patienten, die ein gutes Ansprechen haben, wurden im Median 169 Tage (286,8 ± 400,5 Tage), Patienten mit sehr gutem Ansprechen im Median 182 Tage (484,2 ± 633,8 Tage) behandelt [17]. Unabhängig für den Behandlungserfolg waren sowohl die vor Beginn der Therapie erfasste Pruritusintensität und die Anzahl der pruriginösen Knoten als auch die Ursache des initialen CP. Non-Responder hatten vor Beginn der Therapie eine stärkere Einschränkung der Lebensqualität, gemessen am Dermatology Life Quality Index (DLQI), und mehr exkoriierte bzw. inflammierte Knoten [17]. Patienten mit sehr gutem Therapieansprechen wurden häufiger mit Immunsuppressiva behandelt (37,1 %) als Non-Responder (6,1 %) [17].
Nemolizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, richtet sich gegen den IL-31-Rezeptor A, der die Signalübertragung von IL-31 blockiert. IL-31 ist in der Haut von Patienten mit CNPG vermehrt exprimiert und stammt überwiegend aus Th2-Zellen, eosinophilen Granulozyten und Makrophagen [18]. Zusammen mit dem Oncostatin-M(OSM)-Rezeptor‑β bildet IL-31RA einen heterodimeren Rezeptorkomplex, der proinflammatorische Signale und Pruritus in der Haut vermittelt. Im Vergleich von Biopsien pruriginöser Läsionen vor Nemolizumab und nach 12 Wochen, zeigt in der RNA(Ribonukleinsäure)-Sequenzierung IL-31 reduziert nach der Behandlung. Dieses führt zu einer wirksamen Unterdrückung nachgelagerter Entzündungsreaktionen, einschließlich TH2/IL-13- und TH17/IL-17. Begleitet wird dies von einer verringerten Keratinozytenproliferation und einer Normalisierung der epidermalen Differenzierung sowie der Hautnerven [19]. Die klinische Wirksamkeit bei CNPG zeigt eine RCT Phase II (NCT03587805) mit einer Reduktion der Pruritusintensität von über 60 % in Woche 12 und einer Besserung der pruriginösen Läsionen bei über 40 % der Patienten in Woche 18 nach 3 subkutanen Gaben von Nemolizumab [20]. Daneben profitierten die Patienten von einer Besserung des Schlafes und einer Verbesserung der Lebensqualität [20]. Zwei Phase-III-Studien (NCT04501666, NCT04204616) sind aktuell noch nicht abgeschlossen.
Abb. 2
Pharmazeutische Entwicklungen bei der chronischen Prurigo. IL Interleukin, OSMR Oncostatin-M-Rezeptor, JAK Januskinase, NK1R Neurokinin-1-Rezeptor, KOR Kappa-Opioid-Rezeptor. (Quelle: clinicaltrials.gov)
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Vixarelimab
Vixarelimab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der am OSM-Rezeptor‑β die Wirkung von IL-31 und OSM blockiert. Beide sind an der Entstehung von Pruritus, Inflammation und Fibrose beteiligt und zeigen sich in pruriginösen Läsionen vermehrt [21]. Darüber hinaus korreliert die Pruritusintensität mit der Anzahl der dermalen IL-31(+)-, der dermalen IL-31RA(+)- und der dermalen OSM(+)-Zellen, was darauf hindeutet, dass IL-31 und OSM Hautzellen stimulieren, die IL-31RA und OSMRβ exprimieren, was zur Folge hat, dass Pruritus und Inflammation der CPG weiter gefördert werden [21]. In einer Phase-2a-Studie konnte Vixarelimab nach einer Loading-Dose von 720 mg und einer weiteren wöchentlichen s.c.-Gabe von 260 mg in Woche 8 die maximale Pruritusintensität um 50,6 % und die durchschnittliche Pruritusintensität auf der NRS um 69,8 % reduzieren. Nahezu bzw. vollständig abgeheilt zeigten sich die pruriginösen Läsionen bei 30,4 % in Woche 8 [22]. Die Phase-2b-Studie (NCT03816891) ist aktuell noch nicht abgeschlossen.
Nalbuphin
Nalbuphin hemmt als ein dualer κ‑Opioid-Rezeptor-Agonist und μ‑Opioid-Rezeptor-Antagonist die Weiterleitung von spinalen Pruritussignalen [23]. In einer RCT (NCT02174419) führte die orale Behandlung von Patienten mit CNPG mit Nalbuphin 162 mg 2‑mal täglich innerhalb von 10 Wochen zu einer signifikanten Linderung der Pruritusintensität um 3,4 Punkte auf der NRS im Vergleich zu Placebo [23]. In der Verlängerungsstudie (NCT02174432) zeigte sich neben der Reduktion der Pruritusintensität eine Verbesserung bzw. (teilweise) Abheilung der pruriginösen Läsionen [23]. Unerwünschte Wirkungen traten v. a. in der Anfangszeit auf und beinhalteten Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen [23].
„Small molecules“
Januskinase(JAK)-Inhibitoren üben ihre antipruritische Wirkung über Hemmung der Signalübertragung multipler entzündungsfördernder TH1- und insbesondere TH2-Zytokine wie IL‑4, IL-13 und IL-31 aus. In RCTs konnte die antipruritische Wirksamkeit von oralen JAK-Inhibitoren bei Patienten mit atopischer Dermatitis [24] und Psoriasis vulgaris [25] gezeigt werden. Es zeigt sich eine schnelle dosisabhängige Wirksamkeit in der Reduktion der Pruritusintensität bereits in den ersten Behandlungstagen. Fallberichte über die antipruritische Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren bei CPG bestätigten die antipruritische Wirksamkeit. Tofacitinib 5 mg 2‑mal täglich zeigte bei einem Patienten mit multiplen frustranen Vortherapien unter anderem mit Thalidomid, Cyclosporin und i.v.-Immunglobulinen eine 50 %ige Besserung der pruriginösen Läsionen und ein Verschwinden des Pruritus nach 4 Wochen ohne Auftreten von unerwünschten Wirkungen [26]. In einem weiteren Fallbericht wurde eine Patientin mit CNPG mit Baricitinib 4 mg 1‑mal täglich behandelt. Nach 3 Monaten hatte sich nicht nur die Pruritusintensität auf der NRS von 10 auf 2 bis 3 reduziert, sondern es kam auch zu einer nahezu kompletten Abheilung der pruriginösen Läsionen. Inwiefern sich die schnelle und deutliche Reduktion des Pruritus und der damit verbundenen Abheilung der pruriginösen Läsionen durch den Einsatz eines JAK-Inhibitors in einer RCT reproduzieren lassen, wird aktuell in einer RCT mit Abrocitinib untersucht (NCT05038982).
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Ausblick
Aufgrund von neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen in der Pathogenese von CPG konnten in jüngster Zeit neue therapeutische Angriffspunkte aufgedeckt werden. Diese ermöglichen eine schnelle und gute antipruritische Wirksamkeit. Eine Zulassung der effektiven Therapien nach Erhalt der Ergebnisse von Phase-III-Studien wird von grundlegender Bedeutung sein, um die hohe Krankheitslast der CPG effektiv zu lindern.
Fazit für die Praxis
Chronische Prurigo ist eine inflammatorische Dermatose, die definiert ist durch das Vorhandensein eines Juck-Kratz-Teufelskreises mit chronischem Pruritus und einzelnen bis vielen symmetrisch verteilten pruriginösen Läsionen wie Knoten, Papeln und Plaques.
Aufgrund des hohen Leidensdruckes, der starken Pruritusintensität und der Folgeerscheinungen bedarf es einer effektiven Therapie, die die weiteren assoziierten Erkrankungen – dermatologische, aber auch nichtdermatologische Komorbiditäten – berücksichtigen muss.
Die aktuellen leitliniengerechten Therapieempfehlungen umfassen die topische Anwendung von Steroiden, Capsaicin, Calcineurininhibitoren, Phototherapie und die systemische Gabe von Gabapentinoiden, μ‑Opioid-Rezeptor-Antagonisten, Immunsuppressiva und Dupilumab.
Studienergebnisse und Fallseriendaten zu neuartigen Therapien, darunter Biologika und Januskinaseinhibitoren, sind vielversprechend.
Funding
Keine finanzielle Unterstützung
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
C. Zeidler: Prüfarzt: Galderma, GSK, Kiniksa, Menlo, Novartis, Sanofi, Trevi; Referenten‑/Reisehonorare: AbbVie, Beiersdorf, Dermasence, Novartis, Leo Pharma. M.P. Pereira: Prüfarzt: Sanofi, Trevi Therapeutics; Berater: Galderma; Referenten‑/Reisehonorare: AbbVie, Beiersdorf, Eli Lilly, Galderma, Menlo Therapeutics, Novartis, P.G. Unna Academy und Trevi Therapeutics. S. Ständer: Forschungsstipendien: Almirall, Beiersdorf, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Europäische Akademie für Dermatologie und Venerologie (EADV), Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Münster (IZKF), Leo Pharma, Menlo, Novartis, Sanofi, Trevi; Prüfarzt: Celldex, Clexio, Dermasence, Galderma, GSK, Kiniksa, Menlo, Novartis, Sanofi, Trevi; Beratung: AbbVie, Almirall, Beiersdorf, Bellus Health, Benevolent, Bionorica, Cara, Celgene, Cello Health, Clexio, DS Biopharma, Eli Lilly, Escient, Galderma, Grünenthal, Kiniksa, Klinge Pharma, Menlo, Sanofi, Sienna, Trevi, P.G. Unna Academy, Perrigo, Pfizer, Vanda, Vifor, WebMD; Referentenhonorare: Almirall, Eli Lilly, Sanofi, Galderma, Menlo, Omnicuris, Beiersdorf, Leo Pharma, Novartis, P.G. Unna Academy, Pfizer, Pierre Fabre.
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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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