Trotz fortwährender Entwicklungen bleibt die Mortalität in der Sepsis beträchtlich. Verschiedene Verfahren zur extrakorporalen Zytokinelimination wurden beschrieben, aber die Datenlage ist widersprüchlich.
Ziel der Arbeit
Diese Arbeit soll eine Übersicht über aktuelle extrakorporale Blutreinigungsverfahren und deren Studienlage geben.
Methoden
Nichtsystematischer Literaturreview
Ergebnisse
Aktuell gibt es verschiedene Blutreinigungsverfahren mit unterschiedlicher Evidenz bezüglich der Reduktion von proinflammatorischen Zytokinen, Katecholaminbedarf und Mortalität, darunter die sogenannte High-volume-Hämofiltration mit und ohne High-cut-off-Filter sowie spezielle Adsorber (unter anderem CytoSorb® [CytoSorbents Europe, Berlin, Deutschland] und Polymyxin B). An Bedeutung gewinnt aktuell auch wieder der therapeutische Plasmaaustausch. Bei einigen Verfahren mit initial vielversprechenden Ergebnissen – darunter die kombinierte Plasmafiltration und -adsorption – zeigten multizentrische randomisierte Studien jedoch sogar einen negativen Effekt.
Schlussfolgerung
Die theoretische Begründung ist naheliegend, obwohl die aktuelle Evidenz keine Empfehlung auf Leitlinienqualität erlaubt. Die Heterogenität der Immunantwort in der Sepsis erschwert die Durchführung multizentrischer randomisierter Studien, die initial positive Effekte bislang oft nicht bestätigen konnten. Neue Studien zu den Blutreinigungsverfahren benötigen daher eine klar definierte Subgruppe des septischen Schocks. Entsprechend sollten die Verfahren nicht als konkurrierend, sondern im Sinne einer individualisierten Therapie komplementär eingesetzt werden.
Hinweise
Redaktion
B. Salzberger, Regensburg
T. Welte, Hannover
Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organdysfunktion infolge einer fehlregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion mit enormen gesundheitlichen und ökonomischen Folgen [1]. Auch in neueren Untersuchungen bleibt die Mortalität mit bis zu 58 % beträchtlich [2]. Immunmodulatorische Ansätze in der Behandlung der Sepsis sind naheliegend, hierzu gehören auch Strategien, die zumindest eine Reduktion proinflammatorisch wirksamer Zytokine anstreben [3].
Die Heterogenität von Erregern und Immunantworten erschwert die Durchführung klinischer Studien
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In der Evaluation solcher Ansätze erschwert die Heterogenität von Erregern und Immunantworten die Durchführung klinischer Studien [4]. In diesem Übersichtsbeitrag beschreiben wir die aktuelle Studienlage zu extrakorporalen Blutreinigungsverfahren in der Sepsis (Tab. 1).
Tab. 1
Zusammenfassung der Endpunkte bisheriger Studien zu extrakorporalen Verfahren in der Sepsis
ALI „Acute lung injury“, ANV akutes Nierenversagen, CPFA kombinierte Plasmafiltration und -adsorption, HCO High-cut-off-Filter, HVHF High-volume-Hämofiltration, N. u. Nicht untersucht, RCT randomisierte, kontrollierte Studie, TPE therapeutischer Plasmaaustausch
aRetrospektiv oder prospektiv unkontrollierte Beobachtungsstudien
High-volume-Hämofiltration und Very-high-volume-Hämofiltration
Das wohl älteste Verfahren zur extrakorporalen Entfernung von schädigenden Stoffen mit kleinem Molekulargewicht ist die kontinuierliche Hämodialyse bzw. -filtration unter Einsatz hoher Filtrationsvolumina. Dies lässt sich mit allen gängigen Dialysegeräten auf Intensivstationen durchführen, es bedarf lediglich eines sogenannten High-flux-Filters unter hohen Ultrafiltrations- bzw. Substitutionsvolumina. Zuletzt hat sich die Definition von 35 ml/kg pro h für die High-volume-Hämofiltration (HVHF) sowie >45 ml/kg pro h für die Very-high-volume-Hämofiltration etabliert [5], bisherige Studien waren bezüglich der tatsächlich verabreichten Dosis jedoch sehr variabel.
Bis 2013 waren die meisten Studien zur HVHF kleinere Beobachtungs- und teilweise randomisierte Studien. Im Jahr 2013 wurden dann die Ergebnisse der IVOIRE-Studie, der bislang einzigen multizentrischen randomisierten Studie veröffentlicht [6]. Hier wurden eine HFHV mit 70 ml/kg pro h und eine Standardhämofiltration mit 35 ml/kg pro h bei Patienten mit septischem Schock verglichen. Weder bei der 28-Tage-Mortalität noch in Bezug auf hämodynamische Surrogatparameter war ein signifikanter Unterschied zwischen den Verfahren vorhanden.
Eine Metaanalyse unter Einschluss von insgesamt 4 Studien mit 205 Patienten zeigte ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in der Mortalität: relatives Risiko für Mortalität von 0,89 (95 %-Konfidenzintervall 0,6–1,32; [7]). Hierbei ist wichtig, dass es bei den verglichenen Studien eine erhebliche technische Varianz sowohl im Blutfluss (40–95 ml/kg pro h) als auch in der Durchführung (beispielsweise kontinuierlich vs. intermittierend) gab [3]. Obwohl einige Studien in Subgruppenanalysen, wie etwa in Bezug auf den septischen Schock mit akutem Nierenversagen (ANV) nach Verbrennungstrauma, einen Überlebensvorteil durch HVHF zeigten, konnten diese Beobachtungen in systematischen Analysen und der multizentrischen IVOIRE-Studie nicht bestätigt werden [8, 9].
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High-cut-off-Filter
Bei den High-cut-off(HCO)-Filtern handelt es sich um Dialysefilter mit erhöhter Porengröße (20 nm), die sowohl bei der Sepsis als auch in anderen Situationen, wie bei akutem Nierenschaden im Rahmen der Rhabdomyolyse oder auch bei der Cast-Nephropathie des multiplen Myeloms, eingesetzt werden.
Ein positiver Effekt von HCO-Filtern in der Sepsis abseits etablierter Indikationen ist nicht belegt
Insgesamt wurde für den Einsatz von HCO-Filtern in den initialen Pilotstudien bei Patienten mit sepsisinduzierter akuter Nierenschädigung hauptsächlich eine effektivere Clearance von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin(IL)-6, IL-10, Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1ra) im Vergleich zu klassischen High-flux-Filtern gezeigt. Eine kleine monozentrische randomisierte Studie mit 30 Patienten konnte zudem eine Reduktion der Katecholamindosis gegenüber High-flux-Filtern zeigen [10]. Eine retrospektive Beobachtungsstudie mit 16 Patienten ließ erstmals einen positiven Effekt der Methode auf die Mortalität vermuten (Mortalität 37,5 % mit HCO-Filter vs. 87,5 % mit kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration, p = 0,03). Die randomisierte High Cut-Off Sepsis Study (HICOSS) zur Überprüfung dieser Resultate wurde allerdings abgebrochen, als in einer Interimsanalyse weder ein Vorteil in der 28-Tage-Mortalität noch eine Reduktion des Katecholamineinsatzes gezeigt werden konnte. Insgesamt gibt es deshalb keine Evidenz für einen positiven Effekt von HCO-Filtern in der Sepsis abseits etablierter Indikationen wie der Rhabdomyolyse.
Adsorptionsverfahren
Polymyxin-B-Hämoperfusion
Endotoxin gehört zu den sogenannten „pathogen-associated molecular patterns“ (PAMP) und eine hohe Serumaktivität, die mittels „endotoxin activity assay“ (EAA) einfach bestimmt werden kann, ist mit erhöhter Mortalität assoziiert. Mittels Hämoperfusion über eine Polymyxin-B(PMX)-Kartusche lässt sich eine effektive Elimination des Endotoxins erwirken (Abb. 1). Dieses Verfahren wurde erstmals bei Patienten mit abdomineller Sepsis eingesetzt [11]. In einer Pilotstudie konnte eine Reduktion des Katecholaminbedarfs gezeigt werden und in der späteren EUPHAS-Studie [12] auch der Mortalität. Um die Heterogenität des Patientenkollektivs zu reduzieren und die Wahrscheinlichkeit des Vorhandenseins einer hohen Endotoxinkonzentration zu erhöhen, wurden im Sinne eines „predictive enrichment“ ausschließlich Patienten mit abdomineller Sepsis eingeschlossen.
In der 2015 veröffentlichten ABDO-MIX-Studie konnten diese positiven Effekte allerdings nicht komplett bestätigt werden [13]. Als möglicher Grund wurde ein häufiges „clotting“ der PMX-Kartuschen angeführt, womit nur 70 % der Kohorte die avisierten 2 Behandlungen à 2 h erhielten. Die 2018 veröffentlichte EUPHRATES-Studie als bislang methodisch höchstwertige multizentrische Studie zum Einsatz von PMX im septischen Schock zeigte für die 28-Tage-Mortalität als primären Endpunkt keinen positiven Effekt der Methode [14]. Schlüsselpunkt der Studie war eine Randomisierung und Stratifizierung in Abhängigkeit von der Höhe der Endotoxinämie, sodass nur Patienten mit erhöhtem Endotoxinspiegel eingeschlossen wurden. Prinzipiell ist dies geeignet, um die Heterogenität zu reduzieren, allerdings zeigte eine Nachanalyse, dass die theoretische Endotoxinclearance von PMX bei sehr hohen EAA-Werten teilweise deutlich überschritten wurde. In einer Post-hoc-Analyse wurde daher eine Subgruppenanalyse nach Endotoxinaktivität durchgeführt, die für mäßig erhöhte Endotoxinaktivitätswerte eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik und sogar der Prognose zeigte [15]. Diese Ergebnisse bedürfen jedoch einer prospektiven Validierung.
Abb. 1
Übersicht von durch Adsorptionsverfahren eliminierten Botenstoffen, Substraten und zellulären Bestandteilen. Dunkelblau Bestandteile, die mutmaßlich einen pathogenen Einfluss in der Sepsis haben und deren Elimination somit einen potenziellen Nutzen verspricht. Hellblau Per se nützliche Stoffe, durch deren Elimination wiederum potenziell negative Effekte möglich sind. ALT Alanin-Aminotransferase, AST Aspartat-Aminotransferase, CXCL‑1 „chemokine (C-X‑C motif) ligand 1“, DAMP „damage-associated molecular patterns“, FGF „fibroblast growth factor“, G‑CSF granulozytenkoloniestimulierender Faktor, GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, HMGB1 „high mobility group box 1 protein“, IFN Interferon, IL Interleukin, IL-1ra Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, IL-2sR „soluble interleukin‑2 receptor“, MCP‑1 „monocyte chemoattractant protein 1“, MIP „macrophage inflammatory protein“, PAI‑1 Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1, PAMP „pathogen-associated molecular patterns“, PCT Prokalzitonin, suPAR „soluble urokinase plasminogen activator receptor“, T3 Trijodthyronin, TNF-α Tumor-Nekrose-Faktor α, TSST‑1 „toxic shock syndrome toxin 1“
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CytoSorb®
Der CytoSorb®-Adsorber (CytoSorbents Europe, Berlin, Deutschland) besteht aus kleinen geladenen Kügelchen mit einer sehr großen Oberfläche (40.000 m2): Er kann zahlreiche Zytokine, Chemokine, PAMP und „damage-associated molecular patterns“ (DAMP), aber keine Endotoxine aus dem Vollblut durch simple Hämoperfusion adsorbieren.
Ein klinischer Nutzen des CytoSorb®-Adsorbers ist bisher nicht hinreichend nachgewiesen
Daten zu diesem eher neueren Hämoadsorptionsfilter sind bisher wenig vorhanden. In einer initialen Multicenterstudie zeigte sich eine Reduktion der IL-6-Konzentrationen nach CytoSorb®-Anwendung. Eine Reduktion der Mortalität konnte nicht gezeigt werden, allerdings war die Größe der Studie hierzu nicht geeignet [16]. In einer prospektiven Open-label-Studie unter Einschluss von 20 Patienten mit therapierefraktärem septischem Schock konnte eine Reduktion von Laktat und des Katecholaminbedarfs gezeigt werden [17]. Diese Ergebnisse wurden in einer randomisierten Studie bestätigt, in der zusätzlich ein signifikanter Abfall von Prokalzitonin beobachtet wurde [18]. Eine aktuelle retrospektive Auswertung von 67 Patienten mit septischen Schock, die mit Dialyse plus CytoSorb®-Filter behandelt wurden, ergab eine Mortalitätsreduktion im Vergleich zu einer mittels „propensity score matching“ ausgewählten Kontrollkohorte ohne CytoSorb®-Filter. Als Referenz wurde dabei die erwartete Mortalität nach Sequential-Organ-Failure-Assessment(SOFA)-Score herangezogen [19]. Die Adsorptionskapazität für IL‑6 konnte in einer späteren randomisierten Studie bestätigt werden, allerdings fand sich weder ein Abfall des zirkulierenden IL‑6 noch eine Reduktion der Sterblichkeit [20].
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Trotz zahlreicher Einzelfallberichte mit vermeintlich positiver Beeinflussung des Krankheitsverlaufs ist ein klinischer Nutzen bisher nicht hinreichend nachgewiesen. Vorläufige Daten der Auswertung der Cytoscore-Studie (NCT03977688) zeigten für die sehr frühe Anwendung bei sehr kranken Patienten unter Einbeziehung des neu validierten „CytoSorb-Scores“, der möglicherweise in zukünftigen Studien eine Hilfestellung bei der Stratifizierung bieten wird, einen Hinweis auf eine niedrigere Mortalität [21].
Weitere Adsorptionsverfahren
Eine Vielzahl weiterer Adsorptionsfilter wird derzeit evaluiert. In zwei monozentrischen randomisierten Studien zum HA-330-Adsorptionsfilter zeigten sich ein Abfall von Inflammationsmarkern und Verbesserungen der Hämodynamik [22] sowie der Beatmungsintensität und -dauer [23].
Der AN69-basierte Oxiris®-Filter (Baxter, Illinois, USA) enthält eine positiv geladene Polyethylenaminschicht, die durch einen dreischichtigen Aufbau neben Zytokinen auch negativ geladenes Endotoxin binden kann. In retrospektiven Studien konnte eine deutliche Katecholamineinsparung beobachtet werden [24]. In einer an 2 Zentren durchgeführten randomisierten, kontrollierten Studie wurde der Adsorber bei durch eine Infektion mit gramnegativen Erregern bedingtem septischem Schock und ANV angewendet, wobei eine Reduktion inflammatorischer Zytokine sowie der Katecholamindosis berichtet wurde [25]. Derzeit liegen aber noch keine Daten aus randomisierten Studien vor.
Kombinierte Plasmafiltration und -adsorption
Das Konzept der kombinierten Plasmafiltration und -adsorption (CPFA) besteht in der initialen Trennung von Plasma und zellulären Blutbestandteilen, wodurch das separierte Plasma durch den Adsorptionsfilter zur Bindung diverser Zytokine geleitet wird und anschließend wieder den separierten zellulären Blutbestandteilen zugeführt wird.
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Inzwischen liegen ernüchternde Ergebnisse aus drei multizentrischen randomisierten Studie vor: COMPACT‑1 wurde nach Randomisierung von 192 der 330 geplanten Patienten abgebrochen, da sich keine klinisch relevanten Effekte zeigten [26]. Die Nachfolgestudie COMPACT‑2 (NCT01639664) wurde aufgrund erhöhter Mortalität in der Filtrationsgruppe nach der planmäßigen Interimsanalyse abgebrochen. Dies führte auch zur vorzeitigen Beendigung der ROMPA-Studie [27], wodurch es unwahrscheinlich ist, dass die CPFA in der Sepsis in Zukunft Anwendung finden wird.
Therapeutischer Plasmaaustausch
Der therapeutische Plasmaaustausch (TPE) stellt eine infrastrukturell etwas aufwendigere Behandlungsmethode dar. Das Verfahren an sich ist Nephrologen und Hämatologen sehr gut bekannt und gehört beispielsweise zur Standardtherapie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP). Die theoretische Begründung für diese Behandlung in der Sepsis stützt sich auf zwei fundamentale Grundprinzipien: Einerseits ermöglicht sie eine hocheffektive Elimination schädigender zirkulierender Moleküle analog zu den zuvor beschriebenen Adsorptionsverfahren innerhalb kurzer Zeit (Prozedurdauer etwa 120 min). Andererseits erfolgt ein Ersatz verbrauchter protektiver Plasmafaktoren, beispielsweise von Antipermeabilitätsfaktoren wie Angiopoetin‑1, ADAMTS13 und Protein C, die in gefrorenem Frischplasma („fresh frozen plasma“ [FFP]) in hoher Konzentration enthalten sind ([28]; Abb. 2).
Abb. 2
Schematische Übersicht über Substanzklassen, die in der therapeutischen Plasmapherese substituiert (hellblau) und eliminiert (dunkelblau) werden. ADAMTS13 „a disintegrin and metalloprotease with a thrombospondin type 1 motif, member 13“, AT-III Antithrombin III, DAMP „damage-associated molecular patterns“, IgA Immunglobulin A, IgG Immunglobulin G, IgM Immunglobulin M, FFP „fresh frozen plasma“, PAMP „pathogen-associated molecular patterns“, ULVWF‑M ultralanger von-Willebrand-Faktor-Multimer, VEGF „vascular endothelial growth factor“
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Ein Mangel an ADAMTS13, dem pathophysiologischen Korrelat der TTP, führt dazu, dass der vom Endothel ausgeschüttete von-Willebrand-Faktor (vWF) nicht durch ADAMTS13 in kleine Fragmente gespalten werden kann und somit eine vermehrte Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten in den Kapillaren bewirkt. Hierdurch kommt es wiederum zur Stase der Mikrozirkulation mit entsprechender Beeinträchtigung des Metabolismus in betroffenen Organen [29]. ADAMTS13 ist auch im septischen Schock stark vermindert, sodass eine Substitution durch einen TPE wie auch die Substitution der Antipermeabilitätsfaktoren Protein C und Angiopoetin‑1 ein interessanter Ansatz ist (unveröffentlichte eigene Daten).
Die Substitution von ADAMTS13 im septischen Schock ist ein interessanter Ansatz
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Eine Metaanalyse, die 4 Studien mit sehr heterogenem Patientenkollektiv untersuchte, zeigte eine Mortalitätsreduktion bei erwachsenen Patienten um 37 % [30]. Die Heterogenität der Studien in Bezug auf den Schweregrad der Sepsis, die Organdysfunktion und insbesondere auch den Zeitpunkt des TPE seit Erkrankungsbeginn ist allerdings hoch.
Zur Untersuchung von Patienten mit schwerem septischem Schock führten wir an unserem Zentrum eine prospektive Pilotstudie durch. Nach Einsatz eines TPE im frühen (<24 h nach Diagnosestellung) und schweren septischen Schock (Noradrenalin >0,4 µg/kg pro min) zeigte sich bei 24 Patienten eine deutliche Verbesserung der Hämodynamik mit Reduktion des Katecholaminbedarfs [31]. Eine prospektive, randomisierte Studie zum Einsatz des TPE bei frühem und besonders schwerem septischem Schock (EXCHANGE; NCT04231994), in der diese Ergebnisse überprüft werden sollen, ist an unserem Zentrum und am Universitätsklinikum Bonn bereits angelaufen. Die Randomisierung wurde August 2020 abgeschlossen und die Studienergebnisse werden derzeit ausgewertet. Eine Ausweitung auf bisher 27 weitere nationale Zentren wird derzeit begutachtet.
Nebenwirkungen extrakorporaler Verfahren
Alle oben genannte Verfahren bergen neben potenziellen Vorzügen auch Risiken. Allen Verfahren ist das erhöhte Risiko einer Thrombosierung der Schlauchsysteme gemeinsam. Ihr Einsatz erfordert oft eine entsprechende Expertise beim Anwender, insbesondere beim Einsatz der regionalen Citratantikoagulation. Eine Filter- bzw. Schlauchthrombosierung kann zu relevanten Thrombozytenabfällen und gegebenenfalls Transfusionen führen. Einige der Verfahren sind durch vermehrten Verlust körpereigener Proteine gekennzeichnet (insbesondere bei High-cut-off-Filtern) oder erhöhen das Risiko von Elektrolytstörungen wie der Hypophosphatämie. Ein weiteres Problem ist die nichtselektive Entfernung anderer essenzieller Substanzen, insbesondere auch von antiinfektiv wirksamen Medikamenten, die nur teilweise durch therapeutisches Drug Monitoring erfasst werden und entsprechend kompensierbar sind.
Fazit für die Praxis
Es gibt eine Vielzahl an Strategien zur Entfernung potenziell schädlicher Moleküle aus dem Blut septischer Patienten mit teilweise sehr unterschiedlichem methodischem Ansatz.
Die theoretische Grundlage ist vorhanden, allerdings lassen die bisherigen Ergebnisse zur Wirksamkeit keine klare Empfehlung für den Einsatz einer dieser Methoden zu.
Der therapeutische Plasmaaustausch beim septischen Patienten substituiert (additiv zu Filtrationseffekten) protektive Proteine. Eine multizentrische randomisierte Studie bei schwerkranken Patienten im septischen Schock ist in Deutschland geplant.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
B. Seeliger, K. Stahl und S. David geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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