Seltene Erkrankungen in der Pädiatrie – von der Diagnostik und Behandlung einzelner Erkrankungen zum Aufbau von Netzwerkstrukturen

SE manifestieren sich zumeist im Kindes- und Jugendalter und fallen damit in den Verantwortungsbereich der Kinder- und Jugendmedizin. Der Anteil klinisch manifester monogener Krankheiten ist im Neugeborenen- und Säuglingsalter am höchsten und im pädiatrischen Alltag unterschiedlich verteilt zwischen Praxis, Spezialambulanz, stationärer allgemeinpädiatrischer Versorgung und pädiatrischer Intensivstation. Publizierte Zahlen reichen von 5 % in einem pädiatrischen Allgemeinkrankenhaus [27] bis zu mehr als 60 % im stationären Patientengut der Charité [2]. Notwendig sind klare, koordinierte Versorgungstrukturen und Patientenpfade von den pädiatrischen Praxen, von denen jede mehrere Patienten mit SE betreut, zu den Spezialambulanzen und Zentren für SE. Die Diagnosestellung und Betreuung von Menschen mit SE müssen deshalb in der Kinder- und Jugendmedizin kompetent gewährleistet sein. Dreh- und Angelpunkt ist und bleibt dabei die Betreuung und Koordination in der ambulanten Pädiatrie. Für die spezialisierte Diagnostik und Therapieführung sind wiederum die universitären Zentren für Kinder- und Jugendmedizin zentral, was der Gemeinsame Bundesausschuss aktuell bei der Definition von Anforderungen an Zentren für SE (ZSE) erkannt und formuliert hat [13]. Die Entwicklung der Konzepte und wesentlichen Strukturen in der Versorgung von Menschen mit SE in Europa und speziell in Deutschland illustriert Abb. 1. In unseren Versorgungsstrukturen ist die langfristige und konstante Vernetzung des Patienten mit der ambulanten Betreuung wie auch der Spezialversorgung in den Zentren noch nicht eindeutig in den Vordergrund gestellt und v. a. nicht finanziell abgesichert.

In Deutschland entstehen durch die besondere Stellung der ambulanten Pädiatrie in der Niederlassung große Chancen. So kann der Kinder- und Jugendarzt in der Praxis sowohl die hausärztliche Versorgung in Kooperation mit den Zentren für SE realisieren und gleichzeitig als spezialisierter Facharzt (z. T. mit Schwerpunktweiterbildung) bei der Identifizierung und Therapie von SE eine wichtige Rolle spielen. Dieser Dualismus ist in der deutschen Medizinlandschaft einmalig. Ein gut etabliertes Instrument zur frühzeitigen Identifizierung von SE im Kindes- und Jugendalter stellen für den ambulanten Sektor die strukturierten Vorsorgeuntersuchungen dar. Sie erlauben erste Verdachtsmomente, die die oben beschriebene Latenz zwischen dem Auftreten erster Symptome und der Diagnosestellung verkürzen können. Hierauf sollte bei zukünftigen Entwicklungen der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen ein besonderes Augenmerk gelegt werden. Auf dieser Basis ist ersichtlich, dass für die zukünftige Entstehung von Typ-C-Zentren (s. unten) der ambulanten Pädiatrie eine besondere Rolle zukommen könnte.

In der Kinder- und Jugendmedizin werden nicht nur für die meisten Patienten mit SE die entscheidenden Weichen gestellt, insbesondere durch die Diagnosestellung, hier konnten auch die bislang größten Erfolge erzielt und präventive Strategien entwickelt und umgesetzt werden. Bei allen Erkrankungen, insbesondere aber, wenn effektive spezifische Therapien zur Verfügung stehen, hängen Therapieerfolg und Langzeitergebnis v. a. von einer raschen Diagnosestellung ab. Nach mehrjährigem Krankheitsverlauf haben sich regelhaft schwere bleibende Schäden entwickelt, die selbst bei kausal prinzipiell gut behandelbaren Erkrankungen bei einem späten Behandlungsbeginn zu irreversiblen Funktionseinschränkungen führen [38]. Für Erkrankungen, die besonders früh beginnen und gut oder sogar sehr gut behandelbar sind, wurde deshalb bereits vor über 50 Jahren, zuerst für die Früherkennung der Phenylketonurie als Erkrankung mit einem erstmalig erfolgreichen ursächlichen Therapieansatz für eine neurogenetische Erkrankung, das Konzept des Neugeborenenscreenings entwickelt. Es erlaubt eine Diagnosestellung direkt nach der Geburt und damit die rasche Einleitung spezifischer Therapien. Inzwischen ist es die weltweit erfolgreichste Maßnahme der medizinischen Sekundärprävention. Bis heute konnten so in Deutschland ca. 15.000 betroffene Menschen vor schwerer Behinderung oder Tod bewahrt werden [16]. Während seit dem Beginn des Neugeborenenscreenings in den später 1960er-Jahren bis zum Ende des vorigen Jahrhunderts 5 Krankheiten eingeschlossen waren, sehen wir ab dem Jahre 2000 eine rasante Entwicklung für das Screening auf weitere Erkrankungen in großen Pilotstudien [28] und aktuell jährlich zusätzlichen verbindlich eingeführten Zielkrankheiten. Im Jahre 2005 wurden vom Gemeinsamen Bundesausschuss 12 Stoffwechsel- und 2 endokrinologische Krankheiten als Zielerkrankungen für das bundesweite Neugeborenenscreening festgelegt. Im Jahr 2016 wurde die Mukoviszidose (zystische Fibrose) als 15. Zielkrankheit aufgenommen, 2018 die Tyrosinämie Typ I und 2019 die schweren kombinierten Immundefekte. 2020 werden aller Voraussicht nach die Sichelzellanämie und die spinale Muskelatrophie hinzukommen, mit weiteren Kandidatenkrankheiten am nahen Horizont. Diese rasante Entwicklung spiegelt v. a. die aktuellen Fortschritte der Therapiemöglichkeiten wider (s. unten). Grundsätzlich eröffnen nur die frühe Diagnose und die frühen Therapien den Betroffenen sehr gute Chancen auf eine normale körperliche und soziale Entwicklung [28].

Viele seltene/genetische Erkrankungen zeigen bereits bei Geburt schwere Symptomkonstellationen. Sie führen insgesamt die Liste der Säuglingssterblichkeit in Deutschland an. Circa 15 % aller Säuglinge in pädiatrischen Intensivstationen leiden an SE, die oft sehr rasch und tödlich verlaufen [29]. Bei diesen schwerstkranken Kindern wird die Symptomatik primär betroffener Organsysteme und/oder ursächlicher Stoffwechsel‑/Signalwege rasch vom Bild des sich verschlechternden und schwerstbeeinträchtigten Allgemeinzustands überlagert, sodass eine zielgerichtete Diagnostik erschwert ist, wenn nicht sogar unterbleibt. Selbst bei Vorliegen eines Verdachts kommt aufgrund der klinischen Variabilität und phänotypischen Überlappung seltener und nichtseltener Erkrankungen initial zumeist eine Vielzahl möglicher Erkrankungen in Betracht. Eine rasche und effiziente Diagnosestellung seltener Ursachen ist häufig nur durch genomweite Untersuchungen mittels Hochdurchsatztechniken möglich. In einer aktuellen Praxisstudie konnten unter Einbezug einer automatisierten Phänotypisierung aus elektronischen Krankenakten die Gesamtprozesszeiten für eine derartige Analytik bei akut schwer kranken Neugeborenen bis auf 20 h Labor- und Befundungszeit gesenkt werden [6]. Retrospektiv und auch prospektiv konnten in einem derart kurzen Zeitfenster bei über 100 Kindern entscheidende Diagnosen gestellt werden. Die Diagnosestellung hatte bei jedem Patienten sofortige Auswirkungen auf Behandlung und Management. Es ist vorhersehbar und segensreich, dass diese Entwicklungen in den nächsten Jahren einen flächendeckenden Einzug in die pädiatrischen Intensivstationen finden werden. Dafür sind regulatorische Anpassungen erforderlich, denn aktuell sind genomweite Untersuchungen in der Regelversorgung nicht abgebildet. Die hier skizzierte Diagnostik der SE erfordert eine flächendeckende Vernetzung aller klinisch pädiatrischen Einheiten mit Zentren für SE und genetischen Hochleistungslaboratorien.

Versorgungsdefizite im Gesundheits- und im Sozialwesen geben für Patienten oft den Anstoß, in eigener Sache aktiv zu werden. Dies gilt insbesondere für die Betroffenen von SE und ihre Angehörigen. Die Seltenheit ihrer Erkrankungen macht sie zu Suchenden: erst nach der richtigen Diagnose, verbunden mit einer oft jahrelangen Odyssee von Arzt zu Arzt, dann nach krankheitsspezifischen Informationen sowie geeigneten Experten, die erforderliches Wissen und Erfahrung für den Umgang und die längerfristige Versorgung der Betroffenen einbringen können. Auf diesem Weg erfahren die Patienten und ihre Angehörigen viel Ablehnung und Unverständnis, weil Kenntnisse zu den meist sehr komplexen Erkrankungen in der Ärzteschaft nicht weit verbreitet sind und das Vorliegen einer SE häufig nicht in Erwägung gezogen wird [9]. Die Folgen reichen von Fehldiagnosen mit Fehltherapien bis zur Klassifizierung „Simulant oder Psychosomatiker“ – währenddessen die Erkrankungen fortschreiten und den Betroffenen wichtige Lebenszeit und Lebensqualität verlorengeht.

Auch nach Erhalt der Diagnose sind die Betroffenen weiter gefordert, sich für die mit ihrer Erkrankung verbundenen Anliegen aktiv einzusetzen und mit dem Mangel an Spezialisten und Spezialambulanzen, wirksamen Therapien, verständlichen Informationen und fundiertem Wissen umzugehen. Sehr oft schließen sie sich einer Patientenselbsthilfeorganisation an oder gründen gar selbst eine. Hier sammeln und erhalten Betroffene wertvolle Informationen zu ihrer Erkrankung, tauschen sich mit Gleichbetroffenen aus, erfahren konkrete Hilfe und Stärkung bei der Krankheitsbewältigung und dem Leben mit der Erkrankung. Auch unabhängig von der Digitalisierung, die eine niedrigschwellige Teilhabe an Informationen und Wissen ermöglicht, und dem Diktum der Gesundheitspolitik „gesundheitliche Kompetenz zu erhöhen, Patientensouveränität zu steigern“ [14], ist die Rolle des Patienten im Gesundheitswesen längst „multifunktional“: als Vertreter krankheitsspezifischer Interessen, als Teilnehmer und Teilhaber an Forschungsprojekten, als Empfänger wissenschaftlicher Erkenntnisse und therapeutischer Entwicklungen, als Anspruchsberechtigte medizinischer Leistungen, als Gutachter und Kritiker von Entwicklungen in der Medizin und Forschung und als wichtiges Glied in der Versorgungskette der Betroffenen.

Der Selbsthilfe der Seltenen geht es darum, Verbesserungen im Sinne eines gleichberechtigten Zugangs zu bedarfsgerechter Versorgung für die Betroffenen zu erlangen. Die besonderen Herausforderungen, die mit diesen Erkrankungen einhergehen, erfordern besondere Anstrengungen: die Etablierung strukturierter Patientenpfade, disziplin- und sektorenübergreifende Zusammenarbeit unterschiedlichen Fachpersonals, Einsatz spezifischer Diagnostik, Wissensmanagement, Forschungsförderung und breit gefächerte Sensibilisierung für das Thema. Gemäß der Devise der UN-Behindertenkonvention „Nicht ohne uns über uns!“ (https://​en.​wikipedia.​org/​wiki/​Nothing_​About_​Us_​Without_​Us) bietet sich die Patientenselbsthilfe als kritisch-konstruktiver Gesprächspartner für die verschiedenen Belange in der Gesundheitsversorgung an und leistet selbst in vielfältiger Weise konkrete Beiträge [41]:

Unter dem Dach der ACHSE e. V. haben sich seit ihrer Gründung 2004 über 130 Patientenselbsthilfeorganisationen versammelt, die eine oder mehrere SE vertreten. ACHSE bündelt die Erfahrungen, Anliegen und Bedürfnisse aus ihrem Netzwerk und setzt sich in der Politik, bei Leistungsträgern und Leistungserbringern im Gesundheitswesen und in der Wissenschaft für Verbesserungen im Informationstransfer und in der Wissensgenerierung, in der Versorgung und in der Forschung für Menschen mit SE ein.

Gemeinsam mit dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und der ACHSE gründete das Ministerium für Gesundheit (BMG) 2010 das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) und hat mit weiteren 25 Bündnispartnern aus relevanten Bereichen des Gesundheitswesens den ersten nationalen Aktionsplan für Menschen mit SE erstellt. Der Plan, der sich immer noch in der Umsetzung befindet, umfasst 52 Maßnahmen, die die drängendsten Probleme der Betroffenen behandeln [32]. ACHSE ist u. a. Partner in verschiedenen aus dem Innovationsfonds des G‑BA geförderten Projekten (TRANSLATE-NAMSE, ZSE-DUO, CARE-FAM-NET [23]), mit denen Verbesserungen in der Versorgung von Patienten mit SE erprobt werden (Abb. 1). Als Dachorganisation der Seltenen steht sie sowohl in regelmäßigem Austausch mit den Zentren für SE, die bundesweit an über 30 Universitätskliniken entstanden sind, also auch mit den Forschungsverbünden der vom BMBF seit 2003 geförderten Forschungsnetzwerke für SE.

Bei vielen der in Deutschland lebenden 4 bis 5 Mio. Menschen, die an einer SE leiden, sind Lebensqualität und Lebenserwartung aufgrund des häufig langen Wegs zur Diagnose und des bislang zumeist Fehlens wirksamer Therapien eingeschränkt [32]. Zur Verbesserung von Diagnose und Betreuung wie auch zur Aus- und Weiterbildung von Ärzten und zur Intensivierung der Forschung wurde im Nationalen Aktionsplan für Menschen mit SE [32] eine Bildung und Strukturierung von Zentren für SE vorgeschlagen, die sog. Referenz- oder Typ-A-Zentren, krankheits(gruppen)spezifische Fach- bzw. Typ-B-Zentren und ausschließlich ambulant tätige Typ-C-Zentren vorsieht (Abb. 2; [30]).

Typ-A-Zentren sind jeweils eng mit einer Reihe von Typ-B-Fachzentren vernetzt und verfügen über eine Lotsenstruktur zur Lenkung von Patienten an die passenden Ansprechpartner innerhalb des eigenen Zentrums sowie an andere Einrichtungen deutschlandweit und darüber hinaus. Sie arbeiten mit standardisierten Vorgehensweisen zur Abklärung bei Menschen mit unklarer Diagnose incl. speziellen Ambulanzen, interdisziplinären Strukturen für Fallbesprechungen und Fallkonferenzen sowie Zugang zu innovativer Diagnostik. Auch sind Typ-A-Zentren in Grundlagenforschung und klinischer Forschung aktiv, koordinieren den Aufbau von Registern und bilden die Basis der medizinischen Ausbildung im Bereich der SE. Nicht zuletzt pflegen die Typ-A-Zentren Kontakte zur Selbsthilfe und unterstützen bei Bedarf Betroffene, Selbsthilfegruppen und Typ-B-Zentren [30].

Ein Typ-B-(Fach)Zentrum betreut Patienten mit einem definierten Krankheitsbild oder einer definierten Gruppe verwandter Erkrankungen und bietet sowohl ambulante wie auch stationäre Versorgung durch ein interdisziplinär und multiprofessionell zusammenarbeitendes Team (Abb. 3). Auch wird in Typ-B-Zentren häufig eine spezialisierte Diagnostik bei konkretem Verdacht auf eine bestimmte SE durchgeführt. In vielen Typ-B-Zentren findet Forschung zu den betreuten Krankheitsbildern auf hohem Niveau statt. Im Rahmen der studentischen Lehre, der ärztlichen Weiterbildung und von Fortbildungsveranstaltungen werden die verschiedenen an der Betreuung beteiligten Berufsgruppen aus- und weitergebildet, um die Versorgung weiterzuentwickeln und langfristig sicherzustellen. In Informationsveranstaltungen, die oft zusammen mit entsprechenden Selbsthilfegruppen organisiert werden, werden die Betroffenen und ihre Angehörigen geschult. Typ-B-Zentren können zu derselben Einrichtung wie ein Typ-A-Zentrum gehören oder auch an anderen (universitären) Krankhäusern angesiedelt sein.

Typ-C-Zentren bieten ambulante interdisziplinäre multiprofessionelle Versorgungsangebote für definierte SE oder konkrete Verdachtsfälle. Sie können im Bereich von Praxen oder Krankenhäusern angesiedelt sein. Die Entwicklung eines Kriterienkatalogs für Typ-C-Zentren durch das Nationale Aktionsbündnis steht noch aus.

In den vergangenen Jahren sind in Deutschland und Europa zahlreiche interdisziplinär und multiprofessionell arbeitende Forschungs- und Versorgungsstrukturen für Menschen mit SE entstanden. Die Typ-A-Zentren für SE in Deutschland sind aktuell primär an Universitätskliniken angesiedelt und damit auch für die bei diesen Erkrankungen besonders wichtige translationale Forschung gut aufgestellt (Abb. 4). Leider ist die Finanzierung dieser zentralen Versorgungsstrukturen bundesweit noch nicht eindeutig geregelt, geschweige denn gesichert.

Einen Überblick über die Typ-A- und Typ-B-Zentren in Deutschland gibt der SE-Atlas (www.​se-atlas.​de), in dem auch die Selbsthilfegruppen jeweils mit Kontaktdetails verzeichnet sind. In dem Atlas kann auch nach Ansprechpartnern und Experten für einzelne SE gesucht werden.

Die geringe Zahl von Patienten mit einzelnen SE, die „Seltenheit“ kompetenter Experten und der Mangel an Ressourcen für die einzelnen Erkrankungen implizieren, dass selbst große Länder wie Deutschland den Patienten mit SE nur eingeschränkt gerecht werden können. Glücklicherweise wurden in den letzten Jahren auf europäischer Ebene Strukturen zu Verbesserung und Koordinierung der Zusammenarbeit zwischen den nationalen Gesundheitssystemen entwickelt, die einen strukturierten, sektorenübergreifenden Informationsfluss sowie gegenseitige Beratung und Unterstützung ermöglichen. Ordnungsrahmen und Rechtsstrukturen für eine grenzüberschreitende Krankenversorgung, einschließlich der Kostenerstattung, innerhalb der Europäischen Union wurden geschaffen. Die „Cross-Border-Healthcare“-Initiative ist nicht auf die Fragestellungen der SE begrenzt, bietet aber eine erste Grundlage, um die eingangs skizzierten Problemfelder dieser Erkrankungen zukunftweisend zu bearbeiten. Allerdings machen bislang nur wenige Patienten mit SE von der Möglichkeit der Behandlung durch Experten in anderen EU-Staaten Gebrauch. Gleichzeitig verlief der Aufbau nationaler Versorgungsstrukturen für SE in vielen EU-Mitgliedstaaten im Rahmen der nationalen Aktionspläne schleppend. Aus diesen Erfahrungen erwuchs das Konzept der EU-weiten Vernetzung besonders qualifizierter Referenzzentren für seltene und komplexe Erkrankungen mit der Möglichkeit zu virtuellen Konsultationen („the expertise should travel rather than the patient“) [21].

Nach mehrjährigen Planungen und Abstimmungen mit bereits etablierten nationalen Netzwerkstrukturen (z. B. in Frankreich) erfolgte Anfang 2017 die Einrichtung von 24, jeweils thematisch auf relevante Krankheitsgruppen bezogene europäischen Referenznetzwerken (ERN) für SE (Tab. 2; [8, 10]). Hierbei erwarben 953 Spezialabteilungen mit Zustimmung der nationalen Gesundheitsbehörden in einem aufwendigen Evaluierungsverfahren den Titel eines „europäischen Referenzzentrums“. In Mitgliedstaaten ohne Referenzzentren wurden 247 weitere Zentren als „affiliierte Partner“ mit den ERN assoziiert, um die Leistungen der Netzwerke flächendeckend verfügbar zu machen. Übergeordnetes Ziel ist die Optimierung der Versorgung von Patienten mit SE in Europa durch Harmonisierung des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens, strukturierte Wissensvermittlung sowie eine effizientere klinische Forschung: Über eine Onlineplattform leisten Experten virtuelle Konsultationen zu unklaren und komplexen Fällen. In Kooperation mit Orphanet wird die Klassifikation der SE fortlaufend aktualisiert. Vielfältige Weiterbildungsaktivitäten dienen der Vermittlung des aktuellen Wissensstands; insbesondere die von mehreren ERN angebotenen Webinar-Serien erfreuen sich großer Beliebtheit. Ein weiterer Schwerpunkt der ERN besteht in der Erarbeitung von Leitlinien und Praxisempfehlungen, aber auch Patienteninformationen in allen europäischen Sprachen in Zusammenarbeit mit EURORDIS, der europäischen Dachorganisation für Patienten mit SE. In ERN-weiten Patientenregistern sollen langfristig alle in den Referenzzentren behandelten Patienten erfasst und prospektiv verfolgt werden. Diese Dokumentation dient der Gewinnung epidemiologischer Daten, der Identifizierung von Patientenkohorten für klinische Studien und dem Monitoring von Behandlungsqualität und -erfolg in den Zentren.

Deutschland ist mit insgesamt 120 Referenzzentren in allen 24 ERN repräsentiert; weitere 105 Zentren bewerben sich im Rahmen der aktuellen Erweiterungsrunde um Aufnahme in die ERN. Die ERN für seltene Lungen‑, Leber‑, Nieren- und neurologische Erkrankungen werden von deutschen Koordinatoren geleitet. Die anstehende Verknüpfung der ERN-Aktivitäten mit dem NAMSE-Prozess – die ERN-Zentren entsprechen im wesentlichen „Typ-B“-Zentren – ist eine wichtige Aufgabe und Chance zur weiteren Umsetzung des Nationalen Aktionsplans für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, der die Strukturierung und Vernetzung betreuender Einrichtungen vorsieht [32].

Für die ERN wurde entschieden, kein eigenständiges ERN für Patienten mit noch ungeklärter Verdachtsdiagnose einer SE zu etablieren. Diese Patienten werden in Deutschland durch die Typ-A-Zentren und ihre Netzwerke betreut und begleitet. Die Ergebnisse der Innovationsfondsprojekte TRANSLATE NAMSE und ZSE-DUO legen hier aktuell wesentliche konkrete Grundlagen für die Implementierung und langfristige Strukturierung des deutschen Gesundheitssystems. Die deutschen Strukturen und Netzwerke sind v. a. bei der Abklärung von Multiorganerkrankungen essenziell und müssen weiterausgebaut werden. In einem weiteren aktuellen Projekt des Innovationsfonds, CARE-FAM-NET, werden 2 neue psychosoziale Versorgungsformen für Kinder mit einer SE sowie für deren Geschwister und Eltern umgesetzt und evaluiert (Abb. 1).

Hochdurchsatztechniken in der Biochemie und Molekularbiologie, gepaart mit neuen Dimensionen der Datenspeicherung und -verarbeitung, bis hin zur künstlichen Intelligenz erlaubten und erlauben die großen Fortschritte in der Diagnostik wie auch im Krankheitsverständnis der SE. Die genomweiten Untersuchungen wie Exom- bzw. Genomanalysen werden dabei entscheidend durch die Vernetzungen der Ergebnisse der identifizierten Varianten mit Bestimmungen von Stoffwechselmetaboliten, Proteinen, Lipiden und v. a. einer exakten und umfangreichen Phänotypisierung ergänzt.

Die Forschung an SE wird durch konsortial, im Rahmen von Forschungsnetzwerken etablierte Patientenregister entscheidend unterstützt, z. B. im Rahmen der ERN. Diese ermöglichen die Bündelung von Wissen, die u. a. eine systematische und gemeinschaftliche Auswertung von Langzeitverlaufsdaten, die präzise klinische Phänotypisierung [25], die frühe Prädiktion des klinischen Schweregrads [42], die Evaluation aktueller diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten [3, 35], die Untersuchung der Lebensqualität betroffener Menschen und deren Familien [24], die Evaluation existierender Präventionsprogramme (z. B. Neugeborenenscreening) [28] und die firmenunabhängige Nachverfolgung von Orphan-Drugs nach Marktzulassung ermöglichen. Zudem unterstützen diese Register durch die Identifizierung valider Endpunkte und die Durchführung von Machbarkeitsanalysen die Vorbereitung klinischer Studien für innovative Therapieansätze und sind u. a. wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung und Revision evidenzbasierter Leitlinien [4, 19]. Interessenskonflikte müssen offengelegt bzw. ausgeschlossen und geltende Datenschutzrichtlinien beachtet werden. Patienten und deren Vertreter sind aktiver Teil des Netzwerks.

Die Entwicklung der vergangenen Jahre zeigt, dass Forschung zu SE ein enormes Potenzial hat, durch Aufklärung der Pathophysiologie grundlegende Mechanismen zu erkennen und die Auswirkungen der Erkrankungen zu mildern bzw. sogar zu stoppen. Wie die Betreuung von Menschen mit SE fordert auch die translationale und klinische Forschung eine gute Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen. Immer wieder werden dabei Entwicklungen, die zunächst gezielt für einzelne Erkrankungen gedacht waren, durch Übertragung auf Krankheitsmechanismen anderer seltener, aber auch häufiger Erkrankungen dann auch vielen anderen Menschen zugutekommen.

Die Aufklärung von Mechanismen, die SE bedingen, führt zu neuen Erkenntnissen, z. B. über die Physiologie der Gewebeerhaltung und -erneuerung bei der sog. Sclerosteosis, einer SE mit übermäßig dicken Knochen. Gegen das hier verantwortliche Eiweiß, das Sclerostin, wurde ein Antikörper entwickelt, mit dessen Hilfe ein Knochenaufbau in der Therapie der häufigen Erkrankung der Osteoporose erreicht werden kann [26]. Eine Phase-II-Studie war erfolgreich [31]. Das Medikament könnte 2020 auch zur Behandlung einer schweren Osteoporose bei Frauen in der Menopause auf den Markt kommen. In Würzburg konnte nachgewiesen werden, dass es auch eine Wirkung bei einer weiteren seltenen Knochenkrankheit hat, bei der Hypophosphatasie. Forschung an SE lohnt sich also für die SE, mit manchmal neuen wichtigen Erkenntnissen für häufigere „Volkskrankheiten“ [37].

Inzwischen resultieren die wissenschaftlichen Fortschritte und verbesserten regulatorischen und finanziellen Rahmenbedingungen in einer zunehmenden Anzahl erfolgreich getesteter und zugelassener Arzneimittel für SE. Exemplarisch kann dieses für das Gebiet der lysosomalen Speichererkrankungen gezeigt werden. 1991 wurde Alglucerase als erstes spezifisches Medikament für die Behandlung des M. Gaucher zugelassen, bis 2019 kamen weitere 22 Medikamente für die Behandlung von insgesamt 11 Speichererkrankungen hinzu, 2017 Cerliponase alfa (BMN 190) als erstes Medikament zur Behandlung der spätinfantilen neuronalen Zeroidlipofuszinose mit direkter Applikation in das Hirngewebe [12]. Zur Einordnung wurden im gleichen Zeitraum insgesamt 783 Medikamente für spezifische Behandlungen von SE zugelassen.

Die erfolgreiche Diagnostik und zunehmend erfolgreichen spezifischen Behandlungen von Kindern mit SE erlauben inzwischen sehr vielen Betroffenen befriedigende bis sehr gute körperliche und psychosoziale Entwicklungen und langfristig ein selbstbestimmtes Leben als Erwachsene trotz, ohne frühe Diagnose und Therapie ansonsten schwer und oft tödlich verlaufenden Erkrankungen [40]. Besonders eindrucksvoll ist dieses für die im Neugeborenenscreening präsymptomatisch erfolgreich diagnostizierten Patienten [28]. Hier entwickelten und entwickeln sich inzwischen die allermeisten vieler Zehntausend Betroffener ohne schwere Beeinträchtigungen oder gar frühen Tod altersentsprechend und unauffällig und erreichen (zumindest weitgehend) unbeeinträchtigt das Erwachsenenalter. Vergleichbares gilt auch zunehmend für Jugendliche mit erfolgreich behandelten angeborenen Fehlbildungen des Herzens, der Nieren und letztlich Erkrankungen aus allen in Tab. 2 aufgeführten Krankheitsgruppen. Bei all diesen Erkrankungen gab es aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung noch nie so viele Erwachsene (Patienten). Bei großen relevanten Krankheitsgruppen, wie der zystischen Fibrose, den angeborenen Herzerkrankungen oder angeborenen Stoffwechselerkrankungen, übertrifft inzwischen die Anzahl erwachsener Patienten die der Kinder und Jugendlichen weit (Abb. 5; [22]). Dennoch sind viele dieser Erkrankungen in relevanten medizinischen Fachkreisen, insbesondere bei Internisten, Neurologen und anderen Kollegen der Erwachsenenmedizin, noch weitgehend unbekannt. Unbekannt sind ferner bislang noch viele Langzeitfolgen, selbst bei relativ häufigen und gut untersuchten Erkrankungen, wie z. B. bei Phenylketonurie mit internistischen, neurologischen und psychiatrischen Problemfeldern [39]. Mit der spezifischen ursächlichen Behandlung entwickeln sich Betroffene völlig anders als Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf. Die Langzeitentwicklungen, auch evtl. neu auftretende Pathologien, können wiederum nur in diesen Patientenkollektiven untersucht werden. Komplikationen oder Komorbiditäten müssen erst erkannt, um spezifisch behandelt und hoffentlich wiederum langfristig vermieden zu werden.

Beim Wechsel von der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin müssen Jugendliche mit einer chronischen Erkrankung zahlreiche zusätzliche psychosoziale Herausforderungen der Adoleszenz bewältigen. Sie haben einen individuellen Bedarf an Gesundheitsversorgung und Betreuung. Die Auswirkungen der Erkrankung auf einzelne Lebensbereiche sind dabei zwischen den unterschiedlichen Erkrankungen wie auch den einzelnen Betroffenen sehr unterschiedlich. Auch junge Menschen, die heute dank guter Therapiemöglichkeiten im Alltag kaum eingeschränkt sind und sich selbst nicht als krank erleben, können Benachteiligungen erfahren und benötigen in dieser Lebensphase eine besondere Unterstützung. Dieser Übergangsprozess (Wechsel in die Rolle des erwachsenen Patienten und Wechsel in eine Versorgungseinrichtung der Erwachsenenmedizin) wird als Transition bezeichnet.

Eine ungenügende, gescheiterte oder gar nicht stattgefundene Transition birgt für die Betroffenen das Risiko einer Reduktion oder gar des Abbruchs der Therapiekontinuität [15, 36]. Darüber hinaus können für die weitere Behandlung relevante medizinische Informationen verloren gehen. In der Folge kommt es zu Verschlimmerungen der Symptome und des Krankheitsverlaufs mit u. U. irreversiblen Schäden. Die Folgen können verheerend sein, z. B. bei Jugendlichen nach erfolgreicher Nierentransplantation bei seltenen pädiatrischen Nierenerkrankungen [36]. In historischen Kohorten wurde bei über der Hälfte der jungen Erwachsenen innerhalb von 2 Jahren nach dem Übergang in die Erwachsenenmedizin ein GFR-Verlust ≥50 % festgestellt. Für diese Menschen resultieren dann mittelfristig erneut eine Dialysepflichtigkeit und in Deutschland in dieser kritischen Lebensphase eine sehr lange Wartezeit für ein neues Organ.

Entscheidend bei der Transition im medizinischen Bereich wie auch bei psychosozialen und beruflichen Fragestellungen sind über einen längeren Zeitraum erfolgende Schulungen der Patienten und ihrer Familien durch ein interdisziplinäres Behandlungsteam [36]. Dabei ist es von besonderer Bedeutung, die Selbstständigkeit und Eigenverantwortung der Patienten zu schulen. Für einzelne, relativ häufige chronische Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Epilepsie) wurde mit dem Berliner Transitionsprogramm [11] ein sektorenübergreifendes Konzept entwickelt. Dieses berücksichtigt allerdings nicht die spezifischen Anforderungen der Transition von Menschen mit SE. Im Unterschied zu häufigeren Krankheiten muss bei Patienten mit SE im Transitionsprozess neben der langfristigen Vorbereitung der Transition in der Pädiatrie oft auch ein strukturierter Transfer von Expertenwissen aus der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin erfolgen [17]. Eine besonders bei Menschen mit komplexen SE mit Multiorganbeteiligung inkl. geistiger Behinderung erfolgreich gelebte Struktur ist die altersgruppenübergreifende Versorgung in einem „Lebenszeit“-Zentrum, in dem neben Pädiatern Erwachsenenmediziner zum multiprofessionellen Team gehören, z. B. Mukoviszidosezentrum (Abb. 3). Die Teammitglieder der anderen relevanten Berufsgruppen, abhängig vom Krankheitsbild z. B. Diät- bzw. Ernährungstherapeuten, Physiotherapeuten, Logopäden, Techniker etc., sind an der Versorgung sowohl der Kinder als auch der Erwachsene beteiligt.

Eine wesentliche Aufgabenstellung des durch den Innovationsfonds geförderten Projekts TRANSLATE-NAMSE [17, 18] war die Erarbeitung eines strukturierten sektorenübergreifenden Versorgungspfades von der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin mit einem 3‑stufigen Transitionsprozess (Abb. 3). Nach Erhebung einer Transitionsepikrise und der Gesundheitskompetenz des Patienten erfolgen bedarfsgerechte Schulungen der Jugendlichen. Relevante Dokumente werden zum Weiterbehandler wie auch zum Patienten weitergeleitet. Der konkrete Übergang in die Erwachsenenmedizin erfolgt dann im Rahmen einer gemeinsamen pädiatrisch-internistisch/neurologisch etc. Transfersprechstunde, bei der neben der Übergabe relevanter medizinischer und psychosozialer Aspekte auch der zukünftige Behandlungsplan erstellt wird. Ein Beratungsangebot auch nach dem Transfer in die Erwachsenenmedizin bietet den Betroffenen die Sicherheit, bei späteren Fragen oder Problemen weiterhin einen vertrauten Ansprechpartner zu haben.