Behandlungen oberflächlicher Wundinfektionen mit lokalen Antibiotika werden wegen der erhöhten Gefahr einer Resistenzentwicklung und fehlender Wirksamkeit in tieferen Regionen als problematisch angesehen. Im Gegensatz dazu ist der lokale Einsatz von Antibiotika in der Knochenchirurgie bei Verwendung von Implantaten sinnvoll. Grund dafür ist die Gefahr einer raschen Ausbildung eines Biofilms auf körperfremden Implantaten. Eine daraus resultierende Infektion kann in der Folge unerkannt unterhalten werden und eine chronische Verlaufsform annehmen. Neben Fremdkörpern dient abgestorbenes Gewebe wie z. B. Knochensequester als Rückzugsgebiet für Keime im Körper. Aufgrund der Besonderheiten von Knochen- und Gelenkinfektionen und der erheblichen Infektionsrezidivrate sind deshalb kombinierte Maßnahmen wichtig. Die systemische Antibiotikagabe reduziert zwar die Anzahl der perioperativ eingebrachten bzw. hämatogen aus anderen Infektionsherden streuenden planktonischen Erreger, verfehlt aber aufgrund der geringen Knochengängigkeit vieler systemisch eingesetzten Antibiotika oftmals das Ziel, eine Besiedlung des Implantats zu verhindern. Lokal freigesetzte Antibiotika können dagegen aufgrund der hohen Konzentrationen in situ das körperfremde Material am Implantationsort vor Keimen schützen. Daher sind bei der Behandlung implantatassoziierter Infektionen systemisch und lokal applizierte antiinfektive Wirkstoffe als zuverlässige adjuvante Maßnahme in das Behandlungskonzept der chirurgischen Sanierung eingebettet, um den Therapieerfolg dauerhaft zu gewährleisten. Polymethylmethacrylat(PMMA)-Knochenzement ist dabei der am häufigsten verwendete lokale Wirkstoffträger. Mikrobiologen und Infektiologen bestimmen gemeinsam mit dem Chirurgen und Apotheker auf der Basis klinischer und mikrobiologischer Ergebnisse, welche antiinfektiven Wirkstoffe systemisch und welche mit PMMA-Zement lokal für den Patienten indiziert sind. Da im Gegensatz zu Empfehlungen für den systemischen Einsatz von Antiinfektiva für ihre lokale Applikation meist keine evidenten Konzepte existieren, wird in dem Übersichtsartikel nachfolgend dargestellt, welche Punkte hier beachtet werden sollten.
Hinweise
Redaktion
A. Trampuz, Berlin
C. Willy, Berlin
Hintergrund
Die Entwicklung antibiotikahaltiger Werkstoffe in der Knochen- und Gelenkchirurgie geht auf Buchholz und Engelbrecht [7] zurück, die Ende der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts erstmals Versuche mit Zumischungen von Antibiotika in Polymethylmethacrylat(PMMA)-Knochenzement durchführten und eine drastische Senkung der Anzahl periprothetischer Infektionen in der Endoprothetik beobachteten. Auch in der Unfallchirurgie wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz akuter Knocheninfektionen und Osteomyelitisfälle bei offenen Brüchen mit erheblicher Schädigung des Weichteilgewebes (Gustilo-Typ-IIIB- und -IIIC-Frakturen) beschrieben, wenn zusätzlich zum chirurgischen Débridement und zur systemischen Antibiotikaprophylaxe antibiotikabeladene Knochenzementketten vor Ort eingesetzt wurden [34, 35, 53, 58].
Mit antibiotikahaltigem Knochenzement ist eine Infektionsratenreduktion um ca. 50 % möglich
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Die zurzeit verlässlichsten und aktuellsten Daten bieten die skandinavischen Endoprothesenregister. Sie belegen den Nutzen antibiotikahaltiger Knochenzemente im Rahmen der primären Endoprothetik zur Prophylaxe periprothetischer Infektionen [16, 31]. Eine Metaanalyse aus den USA zeigte, dass durch die Anwendung antibiotikahaltiger Knochenzemente eine Reduktion der Infektionsraten in der primären Hüftendoprothetik um ca. 50 % möglich ist [55]. Antibiotikabeladene Knochenzemente gehören seit vielen Jahren zum chirurgischen Standard der Implantatfixierung. In der Regel kommen dabei breit und konzentrationsabhängig wirkende Aminoglykoside (zumeist Gentamicin oder Tobramycin) zum Einsatz.
Für septische Revisionseingriffe sind festgelegte Therapiealgorithmen definiert [56, 60]. Bei chronischen Infektionen werden neben der radikalen chirurgischen Entfernung des infizierten und nekrotischen Gewebes in der Regel adjuvant systemische und lokale Antibiotika eingesetzt, um die Keimzahl im betroffenen Gelenk weiter zu reduzieren. Im einseitigen Wechsel ermöglichen antiinfektiv beladene Knochenzemente die Verankerung der Revisionsprothese, ohne dass das Implantat und der Zement mikrobiell wiederbesiedelt werden. Im mehrzeitigen Verfahren werden Knochenzementspacer als temporäre Platzhalter in der Interimsphase zwischen Ausbau der infizierten und Einbau der Revisionsprothese verwendet. Auch hier werden die Zemente während der intraoperativen Herstellung der Spacer keimgerecht und auf der Basis einer antibiotischen Resistenztestung zusätzlich mit Antiinfektiva kombiniert. Ziel ist auch hier, eine hohe lokale antimikrobielle Wirkstoffkonzentration über die gesamte Zeit des „Totraummanagements“ zu erzielen, um die Spaceroberfläche vor einer erneuten Keimbesiedelung zu schützen und im umliegenden Gewebe noch vorhandene Keime in ihrer Anzahl weiter deutlich zu reduzieren.
Überblick über lokale Wirkstoffträger
Auch wenn für Knochenzemente auf PMMA-Basis die meisten Erfahrungswerte vorliegen, werden in der septischen Knochenchirurgie auch lokale Wirkstoffträger aus anderen Werkstoffen perioperativ eingesetzt.
Autologes oder allogenes Knochentransplantat
Autologes oder allogenes Knochentransplantat (nativ, lyophilisiert, thermodesinfiziert) nimmt je nach Oberfläche flüssige Stoffe auf und gibt diese verzögert ab [11]. Antibiotisch beladene Knochenchips wurden erstmals lokal zur Behandlung einer Osteomyelitis eingesetzt und dabei mit Penicillin kombiniert [14, 54, 63]. Inzwischen gibt es zahlreiche Berichte über eine erfolgreiche Infektsanierung und Auffüllung von Knochendefekten im Zuge einer Osteomyelitistherapie durch Verwendung von allogenem spongiösen Knochenmaterial, das wahlweise mit verschiedenen Antibiotika imprägniert wurde [70]. Hydrophobe (fetthaltige) Stoffe mit adhäsiven Charakter können an der Oberfläche von Knochenchips anhaften und entsprechend der Löslichkeit der Fette Antibiotika freisetzen. Dabei können auch Wirkstoffbestandteile in den Knochen eindringen und zusätzlich einen Retardeffekt bewirken [9]. Grundsätzlich können hydrophile und hydrophobe Wirkstoffe mit Knochenchips kombiniert werden. Der leicht lösliche Wirkstoffanteil wird dabei unmittelbar nach Implantation freigesetzt, während die schlechter lösliche Komponente für eine verzögerte Elution über mehrere Tage sorgt [12]. Aus diesen Gründen ist eine Imprägnierung autologer oder allogener Knochenchips mit Antibiotika sinnvoll, valide klinische Studien dazu fehlen jedoch.
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Streuung von Antibiotika in die operative Wunde
In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Streuung von Antibiotika in Puderform in die operative Wunde zu einer signifikanten Reduktion von postoperativen Infektionen führt, insbesondere in der Wirbelsäulenchirurgie [33, 45, 49, 57]. Durch lokale Gabe schlecht resorbierbarer Antibiotika (z. B. Vancomycin, Gentamicin) werden für einige Stunden bis Tage hohe Antibiotikakonzentrationen im Operationsgebiet erreicht, ähnlich wie bei einer intramuskulären Injektion. Die Gefahr einer toxischen Wirkung auf Osteoblasten bei hoher lokalen Konzentrationen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden [18].
Knochenersatzwerkstoffe
Knochenersatzwerkstoffe (KEW) kommen dann in Betracht, wenn autologes bzw. allogenes Material zur Auffüllung von Knochendefekten nicht oder in nicht ausreichenden Mengen zur Verfügung steht [4, 63]. Auch eine Mischung beider Materialien ist möglich und kann durchaus sinnvoll sein. Aus mikrobiologischer Sicht ist die Dosierung von Wirkstoffen in KEW reproduzierbar einstellbar. Der Anwender kann sich auf einen festgelegten deklarierten Wirkstoffgehalt stützen. Dies gilt auch, wenn KEW, die Wirkstoffe enthalten, mit körpereigenem Knochen kombiniert werden.
Kalziumverbindungen als Grundstoff vieler KEW und insbesondere Kalziumsulfat (Pflaster of Paris, Gips) ist von Natur aus hydrophil und gibt den Großteil der inkorporierten Wirkstoffe rasch ab, sodass der Retardeffekt gering ist [44]. Allerdings können verschiedene Kombinationen von Kalziumverbindungen im Trägermaterial (z. B. Kalziumsulfat mit -karbonat bzw. Kalziumverbindungen mit resorbierbaren Polymeren) oder die Beladung mit hydrophoben Antibiotikaverbindungen (z. B. einer Gentamicin-Fettsäure-Verbindung) das Freisetzungsverhalten zudosierter Wirkstoffe positiv verändern [10]. Im letzteren Fall ist bei einer Beladung eines Trägermaterials aus Kalziumsulfat und -karbonat mit 1 % Gentamicin-Palmitat eine retardierte hohe Freisetzung des Antibiotikums bis zu 72 h gezeigt worden. Eine erfolgreiche klinische Anwendung dieses synthetischen Knochenfüllmaterials im Rahmen der Infektsanierung und Knochenneubildung ist in mehreren klinischen Fallstudien dokumentiert worden [19, 47]. Ähnliches gilt auch für einen Gentamicin-beladenen injizierbaren KEW aus Hydroxyapatit und Kalziumsulfat [43].
Kollagenschwämme
Kollagenhaltige Wirkstoffträger sind ebenfalls wenig retardierte Trägersysteme, aus dem die angelagerten Antibiotika (kommerziell erhältlich nur Gentamicin) innerhalb weniger Stunden durch enzymatische Degradation des Kollagens rasch freigesetzt werden. Werden solche Trägersysteme mit einem hydrophilen Gentamicin-Salz ausgerüstet, fehlt jeglicher Retardeffekt. Durch Zugabe einer geringer löslichen Verbindung (z. B. Gentamicin-Crobefat) kann eine längere Freisetzungskinetik erreicht werden. Damit kann die Gentamicin-Ausscheidung für 2 bis 3 Tage sichergestellt werden [3].
Grundsätzlich gilt auch für diese Wirkstoffträger, dass der Zusatz hydrophober Substanzen und chemischer Additive, wie z. B. Polyethylenglycol (PEG), sowohl das Elutionsverhalten der zugesetzten Antibiotika als auch die Abbaugeschwindigkeit des Kollagens selbst merklich beeinflussen kann.
Andere lokale Träger
Polymere Nahtmaterialien [51] aus resorbierbaren (Milchsäure) oder nicht abbaubaren Materialien (Polyethylen, Polylactone) kommen ebenso als Träger für antiinfektive Substanzen in Betracht wie auch Polymertaschen für Herzschrittmacher [38, 64]. Prinzipiell können auch diese Implantate als Leitschiene für Keime fungieren, die sich mithilfe eines Biofilms auf der Oberfläche anhaften und dann in tiefere Körperregionen migrieren können.
Antimikrobielle Beschichtungstechnologien
Einen anderen Weg gehen spezielle Beschichtungstechnologien von Implantaten [24]. Dabei dienen die Implantate selbst als Wirkstoffträger, die ihre eigene Oberfläche schützen. Unterschieden wird zwischen passiver Oberflächenmodifikation, deren Ziel die Verhinderung einer Adhäsion von Bakterien ist, und der aktiven Beschichtung der Oberfläche mit antibakteriellen Wirkstoffen. Im letzteren Fall wird entweder die Strategie einer „Kontaktabtötung“ verfolgt, wie im Falle der Inkorporation von ionischem oder Nanosilber auf der Oberfläche, oder die Strategie der kontrollierten aktiven Freisetzung von Antibiotika, Antiseptika oder antimikrobieller Peptide aus der Beschichtung, ähnlich wie im Falle antibiotikabeladener Knochenzemente [1, 38, 67]. Die Beschichtung kann entweder im industriellen Fertigungsprozess der Implantate kommerziell aufgesprüht werden oder auch perioperativ mit Hilfe eines speziell ausgerüsteten Gels erfolgen [62]. Zumindest im Fall von silberbeschichteten Tumorprothesen [66] bzw. eines Gentamicin-beschichteten Marknagels konnte die antimikrobielle Schutzwirkung und die mechanische Stabilität im klinischer Einsatz gezeigt werden [25, 65]. Interessante antimikrobielle Beschichtungen stellen DAC®, ein Gel aus einem Gemisch aus Hydroxyapatit (HA) und Poly-L-Laktid (PLLA [15]), PVP-Jod [32] und diverse Wirkstoff-Fettsäure-Gemische [38, 48, 50, 68] dar.
PMMA als Wirkstoffträger
Knochenzemente auf PMMA-Basis werden aus historischen, aber auch praktischen Gründen als Wirkstoffträger bevorzugt in der Endoprothetik eingesetzt [36], [6]. Ihre großen Vorteile sind die retardierte Freisetzung der eingeschlossenen Wirkstoffe, die lange klinische Erfahrung und die große Zahl an klinischen Studien.
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Medizinprodukte mit Antibiotikazusatz
PMMA-Knochenzemente sind per Definition Medizinprodukte und dienen in erster Linie der Verankerung künstlicher Gelenke im Körper. Vor Einführung des Medizinproduktegesetzes (MPG) im Jahre 1998 waren Knochenzemente mit und ohne Antibiotikazusatz Arzneimittel und nur einige wenige Knochenzemente (Palacos®, Simplex®, CMW®) erfüllten die hohen Standards der Arzneimittelbehörden. Diese sogenannten Altspezialitäten sind auch heute noch in unveränderter Qualität im Markt erhältlich und deren klinische Evidenz ist in vielen Studien und Fallbeispielen belegt. Dabei wird Palacos®, der im deutschsprachigen Raum im Jahr 1958 eingeführt wurde, nach einer Literaturrecherche der Jason Consulting in den meisten publizierten klinischen Studien als Verankerungsmaterial verwendet [37].
Die sog. Altspezialitäten sind heute noch in unveränderter Qualität erhältlich
Der Antibiotikazusatz im Knochenzement ändert an der ursprünglichen Zweckbestimmung des Medizinproduktes nichts. Allerdings erhält dieses Biomaterial neben seiner Hauptfunktion als Verankerungsmaterial die zusätzliche Aufgabe, das körperfremde Material vor einer Besiedelung durch Keime zu schützen und gleichzeitig durch aktive Antibiotikafreisetzung die Anzahl möglicher Keime im Operationsfeld lokal zu reduzieren.
Die Antibiotika im PMMA-Zement übernehmen somit 2 Funktionen: die einer Kolonisationsbarriere direkt an der Zementoberfläche und die einer adjuvanten therapieunterstützenden keimreduzierenden Wirkung im Knochen, Weichteil und Sekret. Ein weiterer großer Vorteil des Einsatzes antibiotikabeladener Zemente ist, dass selbst in Bezug auf Nebenwirkungen problematische Antiinfektiva in relativ hohen Konzentrationen an den gewünschten Ort gebracht werden können, ohne dass dabei systemisch hohe oder gar toxische Wirkspiegel aufgebaut werden.
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Wirkstofffreisetzung durch Diffusion
Das Prinzip der lokalen Antibiotikagabe wurde durch Prof. Buchholz und seinen Mikrobiologen Dr. Lodenkämper in Hamburg am Beispiel des Gentamicin-haltigen Palacos® R erstmals untersucht. Das Herauslösen mobiler, nicht in den Polymerketten der Zementmatrix eingebundenen Substanzen, ist die physikalische Grundlage für die Abgabe von Wirkstoffen aus Knochenzement. Dies ist eine Frage der Oberfläche, d. h. die Freisetzung folgt den Gesetzen der Diffusion, die eng verbunden ist mit der Wasseraufnahmefähigkeit des PMMA-Zements (Abb. 1). Die Wirkstofffreisetzung verhält sich einerseits proportional zur zeitlichen Wasseraufnahmefähigkeit des Zements und andererseits zur vorhandenen Zementoberfläche [7].
Abb. 1
Diffusionsmodell für Antibiotika aus Polymethylmethacrylat(PMMA)-Knochenzement nach Implantation und Aufnahme von Körperflüssigkeiten
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Gentamicin-haltiges Palacos® R
Als Basis aller pharmakokinetischen Untersuchungen zu Knochenzementen gilt das Elutionsverhalten des Gentamicin-haltigen Palacos® R nach Wahlig [69]. Im spongiösen Knochengewebe in Nachbarschaft zum Knochenzement waren Werte des Antibiotikums von bis zu 47 µg/ml nachweisbar, im Bindegewebe von bis zu 17 µg/ml und selbst im kortikalen Knochen noch 1 µg/ml. Systemisch waren die gemessenen Gentamicin-Konzentrationen dagegen sehr gering (Serum 0,7 µg/ml, Urin 17 µg/ml – nach 24 h). Im Vergleich dazu konnte bei systemischer Gentamicin-Applikation (Einmalinjektion von einmal 80 mg i.m. Gentamicin-Sulfat-Lösung) das Gegenteil beobachtet werden: geringe lokale Antibiotikakonzentration von nur 0,4 µg/ml und hohe Spiegel im Serum von 5 µg/ml und im Urin von 200 µg/ml (Abb. 2).
Abb. 2
Vergleich der Antibiotikakonzentrationen im Serum, Urin und Infektionsbereich nach systemischer Gabe von einmal 80 mg Gentamicin i.m. und lokaler Gabe von 1,25 % Gentamicin im Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zement. (Nach Wahlig [69], aus [37])
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Beeinflussung der Freisetzung
Eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst die Freisetzung der Wirkstoffe aus PMMA. Unmittelbar bei Implantation wird bereits ein antibiotischer Film auf der Zementoberfläche ausgebildet, der als Kolonisationsbarriere über längere Zeit bestehen bleibt, da aus tieferen Schichten des PMMA weitere Wirkstoffpartikel per Diffusion herausgelöst werden. Je höher der Wirkstoffgehalt im PMMA, desto besser ist auch die Freisetzung. Eine Wirkstoffzugabe zum PMMA hat aber Grenzen: Mit steigender Konzentration des zugemischten Wirkstoffs wird der PMMA-Zement immer inhomogener und die mechanische Stabilität verschlechtert sich signifikant. Es sollte auch darauf hingewiesen sein, dass die Zumischung hoher Dosen eines Wirkstoffs zum PMMA das Produkt dahingehend verändert, das es als nichtkonformes Medizinprodukt eingesetzt wird. Generell gilt: Je größer die Zementoberfläche, desto höher ist die freisetzende Fläche und die Elutionsrate [69].
Je größer die Zementoberfläche, desto höher die freisetzende Fläche und die Elutionsrate
Diffusionsprozesse sind zudem beeinflussbar durch Hydrophilie. PMMA-Zemente mit hydrophilen Polymeren bzw. Kopolymeren haben eine erhöhte Fähigkeit, Körperflüssigkeiten aufzunehmen und dadurch Wirkstoffe besser aus der Zementmatrix herauszulösen. Eine zu hohe Hydrophilie führt allerdings zur Quellung. Die Zementviskosität hat ebenfalls einen Einfluss auf die Freisetzung. Je unbeweglicher die Polymerketten werden, desto geringer ist die Diffusion. Niedrigviskose Zemente mit kurzer Verarbeitungsbreite werden in einem kürzeren Applikationsfenster implantiert, während hochviskose PMMA-Zemente nach Implantation noch länger viskös bleiben, bis die komplette Aushärtung erfolgt. In der viskosen Phase können Wirkstoffe noch aus tieferen Zementschichten eluiert werden [36].
Weiterhin können die Wirkstoffqualität sowie Verunreinigungen das Elutionsverhalten signifikant beeinflussen. Gleiches gilt für das Sterilisationsverfahren. Wirkstoffe, die manuell zugemischt werden, müssen steril sein. Grobkörnige, i. d. R. lyophilisierte Antibiotika, müssen vor der Zumischung homogenisiert werden, damit sich die Wirkstoffpartikel gleichmäßig im PMMA-Pulver verteilen lassen. Spezielle Additive (z. B. Dextran, Xylit), die die Porosität der Zementmatrix erhöhen sollen, können die Freisetzung der Wirkstoffe aus PMMA deutlich erhöhen. Bei Kombination mancher antiinfektiver Wirkstoffe sind zudem synergistische Effekte in Bezug auf das Freisetzungsverhalten nachgewiesen worden. So ist z. B. die gegenseitige Wirkstoffelution bei Kombination von Gentamicin + Vancomycin oder Gentamicin + Clindamycin besonders stark erhöht [40]. Grundsätzlich gilt, dass bei Zumischung antiinfektiver Wirkstoffe immer auch mögliche Wechselwirkungen mit Bestandteilen des PMMA und der chemischen Reaktion (radikalische Polymerisation, cave: exotherme Wärmeentwicklung) in Betracht gezogen werden müssen.
PMMA-Zement mit Antibiotikazusatz wird in erster Linie zur Gelenkverankerung in der primären und in der Revisionsendoprothetik eingesetzt. Die örtlich in hohen Konzentrationen freigesetzten Antibiotika dienen in niedrigerer Dosis (0,5–1 % Antibiotikum im Zementpulver) der Prävention einer periprothetischen Infektion, in höherer Dosis (5–10 % Antibiotikum im Zementpulver) der Therapieunterstützung des chirurgischen Débridements in Kombination mit systemisch verabreichten Antibiotika [26‐28, 59]. Wegen der limitierten Penetration der systemisch verabreichten Antibiotika in die schwer zugänglichen Kompartimente, wie Knochen oder Gelenke, macht es bei orthopädischen/unfallchirurgischen Operationen mit hohem Infektionsrisiko Sinn, zusätzlich lokale Wirkstoffträger an den Ort einer möglichen Kontamination zu bringen. In der Endoprothetik hat sich daher die kombinierte Antibiotikagabe aus systemischer und lokaler Gabe im PMMA-Zement durchgesetzt, deren Evidenz sich u. a. durch Registerdaten bestätigen lässt. Es ist jedoch weiterhin umstritten, ob bei der primären Implantation bei Hochrisikopatienten ein antibiotikahaltiger Zement routinemäßig eingesetzt werden soll.
Manuelle Zumischung
Die Zumischung von Antibiotika ist immer dann notwendig und sinnvoll, wenn keine handelsüblichen Knochenzemente mit den für die jeweilige Operation benötigten Antibiotika erhältlich sind. Die Zumischung der Antibiotika erfolgt in der Regel perioperativ während der Zementherstellung. Eine manuelle Zumischung antiinfektiver Wirkstoffe kann immer dann indiziert sein, wenn folgende Voraussetzungen vorliegen:
die detektierten Keime werden nicht durch das Keimspektrum der in der Tab. 1 aufgeführten kommerziell erhältlichen antibiotikahaltigen Zemente abgedeckt,
die Menge an Antibiotika in den vorliegenden PMMA-Zementen wird als nicht ausreichend empfunden und soll manuell erhöht werden,
bei Risikopatienten mit Vorerkrankungen reicht das antimikrobielle Spektrum nicht aus und muss zielgerichtet erweitert werden,
die Freisetzung der Antibiotika im Zement ist ungünstig und niedrig, insbesondere bei einer Spaceranwendung über mehrere Wochen,
es bestehen Überempfindlichkeiten gegen bestimmte Antibiotika.
Tab. 1
Antibiotika, die in Kombination mit Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zementen erhältlich sind [40]
Antibiotikum
Antibiotikaklasse und Wirkungsmechanismus
Wirkungsspektrum
Beispiel
Gentamicin 1,25–2,5 %
Aminoglykosid
Bakterizid
Hemmt die Proteinsynthese und bildet Nonsenseproteine, bindet am 30S-Ribosom
Breit wirksam gegen viele grampositive und -negative Bakterien (Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas, E. coli, Klebsiella, Proteus)
Palacos R + G
Tobramycin 2,5 %
Aminoglykosid
Bakterizid
Hemmt die Proteinsynthese und bildet Nonsenseproteine, bindet am 30S-Ribosom
Wie bei Gentamicin
Simplex® mit Tobramycin
Clindamycin 2,5 %
(Lincoamid)
Bakteriostatisch (in hohen Konzentrationen auch bakterizid); hemmt die Proteinsynthese, bindet am 50S-Ribosom
Wirkt gegen viele grampositive und -negative Bakterien (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Anaerobier, z. B. Propionibacterium acnes)
Copal® G + C
Vancomycin 2,5–5 %
(Glykopeptid)
Bakterizid
Hemmung der Zellwandsynthese
Wirkt gegen viele grampositive Bakterien (Staphylococcus spp., inklusive MRSA und MRSE, Enterococcus spp.)
Copal® G + V
Erythromycin 1,25 %
(Makrolid)
Bakteriostatisch, hemmt die Proteinsynthese am Ribosom
Wirkt gegen viele grampositive (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), Anaerobier (Corynebacteria)
Simplex® mit Erythromycin und Colistin
Colistin 0,6 %
(Polypetid)
Bakterizid, verändert die Permeabilität der Zytoplasmamembran (Plasma läuft aus)
Wirkt gegen gramnegative Bakterien (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Acinetobacter app.)
In derzeit handelsüblichen PMMA-Zementen finden sich lediglich 6 industriell zugemischte Antibiotika (Tab. 1), die entweder alleine oder in Kombination zur Verfügung stehen.
Als Obergrenze für das nachträgliche manuelle Zumischen werden 4 g Antibiotika auf 40 g Zementpulver empfohlen (10%-Regel [21, 26, 41, 42]).
Für das Zumischen werden als Obergrenze 4 g Antibiotika auf 40 g Zementpulver empfohlen
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Von einer Zumischung flüssiger Antibiotika wird abgeraten, weil insbesondere die mechanische Stabilität erheblich beeinflusst werden kann [22]. Allerdings kann es in seltenen Fällen bei Nichtverfügbarkeit steriler Wirkstoffe in Pulverform notwendig sein, doch auf ein flüssiges Antibiotikum zurückzugreifen. Für diesen Fall existieren aber keine Vorgaben, wie und in welchen Konzentrationen das flüssige Antibiotikum zu dosiert werden soll [8, 29]. Zudem ist nicht bekannt, welchen Einfluss eine solche Zumischung auf die Qualität des PMMA-Zementes hat.
Bei Augmentationen werden sogar Zytostatika dem PMMA-Zement zugemischt und anschließend in den Knochendefekt eingebracht [39]. Werden antiinfektive Substanzen einem zugelassenen Produkt manuell zugegeben, gilt derjenige, der das Produkt verändert hat, als Hersteller im Sinne des Medizinproduktegesetzes und trägt alle Haftungsrisiken selbst.
Beispiel Vancomycin-Zumischung
In der klinischen Praxis wird insbesondere Vancomycin dem Knochenzement von Hand zugemischt, obwohl zertifizierte Vancomycin-haltige Produkte im Markt erhältlich sind. Auf jeden Fall sollte man bei manueller Zumischung von Vancomycin Folgendes beachten:
Ist das Vancomycin steril?
Welche Konsistenz weist Vancomycin auf?
In welcher Salzverbindung wird das Vancomycin geliefert (Hydrochlorid)?
Welchem PMMA-Zement soll das Vancomycin zugemischt werden?
Steriles Vancomycin kann relativ leicht von der Klinikapotheke bezogen werden. Allerdings gilt dies nicht für alle erhältlichen Antibiotika. Werden die Substanzen in Ampullen geliefert, sollten diese nie über dem Anmischgefäß geöffnet werden, um Glassplitter im Gefäß zu vermeiden. Da bestimmte Antibiotika in manchen Ländern nur in flüssiger Form steril erhältlich sind, muss bei Zumischung der Flüssigkeit in Betracht gezogen werden, dass insbesondere die mechanischen Eigenschaften von Knochenzement negativ beeinflusst werden [8, 20]. Des Weiteren sollte beachtet werden, dass Vancomycin in unterschiedlichen Qualitäten erhältlich ist: lyophylisiertes Vancomycin enthält grobe Partikel, die sich durch einfaches Mischen nicht zerkleinern lassen. In diesem Fall sollte Vancomycin vorab mit einem Mörser zerkleinert und erst dann mit dem Zementpulver vermischt werden. Wenn keine Zerkleinerung erfolgt, wird Vancomycin nicht homogen in den Zement eingemischt mit der Folge, dass die Freisetzung, die Handlingeigenschaften und die mechanische Stabilität des Knochenzements variieren können.
Eine weitere Unbekannte für viele Chirurgen ist die Unterscheidung von aktiver und Gesamtwirksubstanz. So besteht Vancomycin-Hydrochlorid nur aus 93 % aktiver Substanz, d. h. 7 % des eingesetzten Vancomycins sind unwirksam. Werden demnach 2 g Vancomycin dem Knochenzement zugemischt, sind davon nur 1,86 g aktiv. Beim Gentamicin wird das noch deutlicher: werden 2 g Gentamicin-Sulfat eingesetzt, sind im Zement lediglich ca. 1,2 g aktive Gentamicinbase vorhanden. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil lediglich ca. 10 % des im Zement befindlichen Wirkstoffs tatsächlich freigesetzt werden und die restliche Menge in der Zementmatrix verbleibt.
Reproduzierbarkeit der Zumischung
Reproduzierbare Wirkstofffreisetzungen sind nur möglich, wenn Antibiotika im PMMA-Zement homogen verteilt sind. Inhomogenitäten sind daher unbedingt zu vermeiden. Beim Zumischen von weißem Antibiotika- zu weißem Zementpulver sind grobe Antibiotikapartikel kaum auszumachen. Werden dagegen solche Antibiotika mit grünem Zementpulver vermischt, sind grobe Antibiotikapartikel leicht erkennbar. Um homogene Mischungen zu erhalten, wird empfohlen, Antiinfektiva unter Zuhilfenahme einer Zumischanleitung (Abb. 3) dem PMMA-Pulver zuzugeben [23, 52].
Abb. 3
Anleitung zum Zumischen von Antiinfektiva zu Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zementpulver nach Kühn [37], verändert nach Ochsner et al. [52]. (Aus [37])
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Manche antiinfektiven Wirkstoffe können wegen chemischer Wechselwirkungen den PMMA-Zement farblich verändern und nach Aushärtung durchaus eine andere als üblicherweise gewohnte Farbe aufweisen.
Inhomogenitäten nach Zumischung
Bisweilen wird argumentiert, dass bei Anwendung eines antibiotikahaltigen Knochenzements im Spacer die mechanische Stabilität von untergeordneter Bedeutung ist. Auch wenn die Verweilzeit eines solchen Spacers mit i. d. R. 4 bis 8 Wochen limitiert ist, ist diese Sichtweise wissenschaftlich und rechtlich durchaus problematisch:
Grundlage einer Zulassung von Knochenzement ist die Erfüllung von festgelegten Normen, z. B. in Bezug auf mechanische Stabilitätstestungen (ISO 5833, [30]). Wird ein Produkt manuell verändert (insbesondere Inhomogenitäten der zugemischten Antiinfektiva; Abb. 4), können Normwerte unterschritten werden, zudem wird ein nicht gesetzeskonformes Produkt eingesetzt.
Wirkstoffpartikel im Zement führen nicht zwangsläufig zu schwächeren mechanischen Festigkeitswerten. Eine erhöhte Hygrophilie kann durchaus ein höheres Elastizitätsmodul oder Druckfestigkeit führen, während die Biegefestigkeit nicht mehr ISO-konform ist.
Inhomogen verteilte Wirkstoffe reduzieren nicht nur die mechanische Stabilität, es können ggf. Zementpartikel leichter aus der Matrix brechen.
Inhomogen verteilte Wirkstoffpartikel in der Zementmatrix (Stippen, Abb. 4), können die Freisetzung der Wirkstoffe signifikant erniedrigen oder erhöhen mit der Folge, dass die Freisetzung unkontrolliert erfolgt.
Ein unkontrolliertes Elutionsverhalten kann zu kurzzeitigen toxischen Wirkspiegeln führen und/oder nicht ausreichend lang protektiv wirken. Im schlimmsten Fall kann dies zu einer bakteriellen Wiederbesiedelung des Spacers führen, bevor alle noch verbliebenen Bakterien abgetötet sind.
Abb. 4
ISO-Formkörper aus Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zement: Inhomogene manuelle Zumischung von Vancomycin (links) mit Stippen im Vergleich zur industriellen Vancomycin-Zudosierung (rechts) ohne Stippen
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Eine Zumischung von Antibiotika zum PMMA-Pulver vor der Zementherstellung ist die klassische und sichere Methode, eine Zugabe von Vancomycin auf die Oberfläche eines noch nicht ausgehärteten Spacers wird ebenfalls diskutiert. Dabei scheint die Gefahr einer erhöhten Antibiotikakonzentration nach Zugabe von 1 bzw. 2 g Vancomycin auf den Zementteig sowohl systemisch ebenso unbegründet zu sein wie die einer lokalen Reaktion durch extrem hohe Vancomycin-Spiegel im Wundsekret [2, 5].
Synergien
Die Zementbasis als Wirkstoffträger spielt insbesondere bei Revisionen eine erhebliche Rolle. Grundsätzlich ist zu empfehlen, stets einen antibiotikahaltigen Zement als Basis für die Zumischung zu verwenden anstatt eines antibiotikafreien Zements. Hauptgrund dafür ist die sich häufig einstellende Synergie im Freisetzungsverhalten, d. h. eine verbesserte Elution des zugemischten und des bereits im Zement befindlichen Antibiotikums. Klassisches Beispiel dafür ist die Kombination aus Gentamicin und Vancomycin. Dabei gilt, je hydrophiler die Zementbasis und je besser bereits das Freisetzungsverhalten des antibiotikahaltigen Basiszementes ist, desto besser wird auch das manuell zugemischte Antibiotikum aus der Oberfläche des Zementmantels eluieren. Physikalisch ist dies erklärbar durch die höhere Kapazität der Flüssigkeitsaufnahme und die damit verbundene verbesserte Diffusion (Abb. 1).
Synergien in Bezug auf eine stärkere antimikrobielle Wirksamkeit sind ebenfalls für manche Antibiotikakombinationen beschrieben worden. Am Beispiel von Gentamicin in Kombination mit Vancomycin hat sich gezeigt, dass dieser beobachtete Effekt gegen MRSA bzw. Penicillin-resistente Pneumokokken möglicherweise auf eine vermehrte intrazelluläre Penetration von Gentamicin zurückzuführen ist, nachdem Vancomycin die Permeabilität der Zellwand erhöht hat. Die Abtötungsrate (Abb. 5) von einer Mischung aus Gentamicin und Vancomycin ist im Vergleich zu der der jeweiligen Antibiotika alleine signifikant [13, 46].
Abb. 5
Abtötungsraten eines Gentamicin-resistenten Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), eines Vancomycin-empfindlichen MRSA und einer Kombination beider Antibiotika zur Darstellung des synergistischen Effekts [46]
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Gentamicin plus Vancomycin sind im Vergleich zum Antibiotikum alleine signifikant wirksamer
Physikalische und chemische Unterschiede bei verschiedenen PMMA-Zementen führen zu unterschiedlichem Elutionsverhalten: die gewählte Zementbasis ist daher enorm wichtig. Berichte über Zumischungen und den Einfluss auf Freisetzung und Mechanik sind daher nur bedingt von einem Zement auf den anderen übertragbar. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Zumischung z. B. von Vancomycin zum gut freisetzenden Zement Copal G + C (enthält bereits je 1 g Gentamicin und Clindamycin) eine hervorragende Option für einen sehr breit wirkenden und gut freisetzenden Spacer sein kann. So wurden im angrenzenden Gewebe hohe Antibiotikakonzentrationen für alle 3 Wirkstoffe deutlich oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) noch 4 Wochen über die Spacerverweildauer hinaus nachgewiesen [17].
Zumischempfehlungen nach Keimstatus
Die größte Aussicht auf Behandlungserfolg bei Knochen- und Gelenkinfektionen besteht dann, wenn das Behandlungsteam eine Vielzahl von Faktoren in ihre Betrachtung einbezieht. Darunter gehören u. a. Patientenanamnese, Analyse der Knochenqualität, Kenntnis des Keims und dessen antibiotische Resistenzen sowie das Zusammenspiel und die Optimierung der systemischen und lokalen Antibiotikagabe. Aus Tab. 1 geht hervor, welche Antibiotika mit PMMA in Kombination bereits industriell vorgemischt vorliegen. Bei der Behandlung „schwieriger“ grampositiver Bakterien, bei denen eine reduzierte Empfindlichkeit oder gar eine Vancomycin-Resistenz vorliegt, können je nach Antibiogramm lokal auch Fosfomycin, Fusidinsäure, Levofloxacin, Linezolid, Daptomycin oder Teicoplanin notwendig werden. Bei gramnegativen multiresistenten Keimen können Meropenem, Fosfomycin, Colistin oder Amikacin zur lokalen Anwendung ratsam sein. Auch bei Mischinfektionen, die immer häufiger diagnostiziert werden, ist eine sehr breite Abdeckung durch Zumischung von Antiinfektiva relevant. Für die Bekämpfung von Candida-Infektionen steht u. a. das liposomale Amphotericin B zur Zumischung zum Zement zur Verfügung. Alle die zuvor genannten antiinfektiven Substanzen sind gut mit PMMA-Zement kombinierbar und sollten dann zugemischt werden, wenn handelsübliche antibiotikahaltige Knochenzemente nicht mehr ausreichend sind [40]. Die in Tab. 2 genannten Empfehlungen geben einen Überblick, welche antiinfektiven Substanzen in welcher Dosierung keimgerecht zum Knochenzement zugemischt werden können, um die systemische Antibiotikatherapie nach zuvor erfolgtem chirurgischem Débridement zu komplettieren.
Tab. 2
Empfehlungen der PRO-IMPLANT-Foundation vom 23. Januar 2017 (Version 5) für lokale Antiinfektiva in Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zement zusätzlich zur chirurgischen und systemischen Therapie [61]
Mikroorganismus (S = sensibel, R = resistent)
Antibiotikum
Dosis (pro 40 g Zement, g)
Staphylococcus spp.
Oxacillin-/methicillin-S
Gentamicin +
Clindamycin
1
1
Oxacillin-/methicillin-R
Gentamicin +
Daptomycin oder
Vancomycin
0,5
2
2
Streptococcus spp.
Gentamicin +
Clindamycin
0,5–1
1
Enterococcus spp.
Vancomycin-S
Aminoglykosid-S oder -R
Gentamicin +
Vancomycin
0,5
2
Vancomycin-R/
Aminoglykosid-S oder -R
Gentamicin +
Linezolid oder
Daptomycin oder
Fosfomycin
0,5
1
2
1–2
Enterobacteriaceae
Aminoglykosid-S
Gentamicin
(+/– Clindamycin)
1
1
ESBL-Bildner oder Aminoglykosid-R
Gentamicin +
Meropenem
0,5
2
Carbapenem-R oder Aminoglykosid-R
Gentamicin +
Colistin
0,5
1–2
Nonfermenter
Aminoglykosid-S und Chinolon-S
Gentamicin +
Ciprofloxacin
0,5
2
Multi-R
Gentamicin +
Colistin oder
Fosfomycin
0,5
1–2
1–2
Anaerobier
Gentamicin +
Clindamycin
1
1
Candida spp.
Gentamicin +
Amphotericin B liposomal (Ambisome) oder
Amphotericin B nicht-liposomal (Fungizone) oder
Voriconazol
0,5
0,2–0,3
0,2–0,8
0,3–0,6
Die oben genannten Empfehlungen [61] basieren auf nachfolgenden Erkenntnissen und sollten beachtet werden:
Die Bestimmung der MHK orientiert sich an systemisch zu erzielenden Antibiotikakonzentrationen. Wegen oft wesentlich höherer lokaler Konzentrationen und synergistischer Effekte sind sie nicht 1:1 auf die lokale Applikation übertragbar.
Nebenwirkungen und Interaktionen lokaler Antibiotika sind selten, dennoch müssen Serumspiegel von Vancomycin und von Aminoglykosiden (Gentamicin) bei Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml/min) und gleichzeitiger systemischer Applikation überwacht werden.
Nur pulverförmige Antibiotika und keine flüssigen Substanzen verwenden! Antibiotika, die die Polymerisation hemmen (wie z. B. Rifampicin, Imipenem oder Metronidazol) oder die nicht thermostabil sind (z. B. gewisse Betalaktame) sollten nicht verwendet werden.
Minimale effektive Dosierung. Vor allem zur Fixierung von Implantaten sollte die maximal empfohlene Dosierung 10 % der Pulvermenge nicht überschreiten.
Die PIF-Empfehlungen basieren auf der Erfahrungslage zu Palacos®/Copal®-Knochenzementen sowie auf Literaturdaten.
Im Vergleich zu den industriell gefertigten Produkten kann die manuelle Zumischung von Antibiotika in den Zement zu einer geringeren mechanischen Stabilität und geringeren Freisetzung führen. Bewertungen der mechanischen Kennwerte wurden gemäß ISO 5833 [30] vorgenommen; Legende: (++) = registriertes Produkt; (+) = Erfüllung der ISO-Norm wahrscheinlich (publizierte oder Labordaten); (0) = keine Daten verfügbar.
Die Bewertung von Freisetzungsdaten erfolgte: Legende: (+) = verbesserte Freisetzung in Kombination (Synergismus); (0) = keine Daten verfügbar. Die Kombination mit Gentamicin (Clindamycin) führt in der Regel zu einer besseren Freisetzung (synergistischer Effekt).
Fosfomycin ist ein Epoxidantibiotikum und in unterschiedlichen Salzformen erhältlich. Es gilt zu beachten, dass Fosfomycin-Trometanol besser resorbierbar ist und daher den anderen verfügbaren Salzformen vorgezogen werden sollte.
Liposomales Amphotericin B wird in niedrigen Dosierungen gut freigesetzt und sollte anderen Formen vorgezogen werden.
Die in Tab. 2 vorgestellten Empfehlungen sowie die zusätzlichen Erkenntnisse sind als „pocketguide“ erhältlich bzw. können von der PRO-IMPLANT-Foundation (Website www.pro-implant-foundation.org) elektronisch heruntergeladen werden.
Die im Konsensusmeeting 2013 vorgestellten Möglichkeiten manueller Zumischungen von Antiinfektiva zu PMMA der Arbeitsgruppe 9 in Tab. 1 vorgestellten Empfehlungen basieren auf Literaturdaten und geben Hinweise darauf, welche Wirkstoffe mit PMMA kombinierbar sind. Ausdrücklich stellen diese Angaben aber keine Empfehlungen dar [56].
Zumischempfehlungen bei Antibiotikaüberempfindlichkeit
Bei Überempfindlichkeiten gegenüber Antibiotika gibt es einige wenige Regeln, die berücksichtigt werden müssen. Reagiert ein Patient gegen ein bestimmtes Antibiotikum allergisch, gilt die Regel, dass kein weiteres Antibiotikum derselben Klasse eingesetzt werden soll. Weiterhin ist auf Kreuzallergien zu achten, also auf eine Empfindlichkeit gegen Antibiotika anderer Klassen. Klassisches Beispiel ist die Kreuzallergie von Penicillinen und Cephalosporinen wegen der ähnlichen molekularen Grundstruktur. Sie ist mit allerdings maximal 10 % niedriger als oft angenommen. Für die Beurteilung einer möglichen Antibiotikaunverträglichkeit ist auch die Erkenntnis wichtig, dass die Ergebnisse einer Epikutantestung wegen unterschiedlicher Immunreaktionen nicht unbedingt auf die Situation im Knochen und in der Gelenkhöhe zu übertragen sind. Grundsätzlich sind bei nachgewiesen Überempfindlichkeiten gegenüber dem im Zement befindlichen Antibiotikum eine ganze Reihe von Wirkstoffalternativen denkbar. Von daher muss nicht unbedingt auf PMMA-Zement verzichtet werden. Als einfachste Lösung kann natürlich auf einen antibiotikafreien Zement zurückgegriffen werden. Ist aber zusätzlich eine lokale Antibiose erforderlich, können die in Tab. 3 aufgeführten Antibiotikaalternativen eingesetzt werden. Bei einer Aminoglykosidallergie kann gut auf ein Lincosamid-Antibiotikum, insbesondere auf Clindamycin zurückgegriffen werden, falls Staphylokokken Ursache für den Infekt sind. Sind sowohl Aminoglykoside als auch Lincosamide betroffen, können Colistin, Daptomycin, Linezolid und Cefuroxim (auch in Kombination) als alternative Optionen betrachtet werden. Bei Glykopeptidallergien im Fall Methicillin-resistenter Staphylokokken bieten sich Carbapeneme, Linezolid, Daptomycin und Tigercylin als Alternative an.
Tab. 3
Alternativen bei Überempfindlichkeiten gegen bestimmte Antibiotika unter Verwendung von Polymethylmethacrylat(PMMA)-Zement mit und ohne manuelle Zumischung
Festzuhalten ist, dass eine Allergie gegen bestimmte Antibiotika durchaus die Verwendung von PMMA-Zement erlaubt, indem alternative Antibiotika im Zement zum Einsatz kommen.
Fazit für die Praxis
Die systemische Antibiotikagabe bei etablierten Knochen- oder Gelenkinfektionen gilt als Therapie. Die Applikation lokaler Antibiotika ist eine adjuvante Maßnahme, die der Absicherung der Chirurgie und des Therapieerfolgs dient.
Zu den klinisch am häufigsten eingesetzten Trägersystemen für lokale Antibiotika gehören autologes, allogenes oder synthetisches Knochenersatzmaterial, Kollagenschwämme oder Knochenzement.
Die Freisetzung aus Knochenzement folgt den Gesetzen der Diffusion und ist signifikant abhängig von der Zementzusammensetzung und der Oberfläche der Zemente. Beim Zumischen von Antibiotika, Antiseptika, Antimykotika und Zytostatika ist stets auf antagonistische bzw. synergistische Einflüsse zu achten.
Als Basis für eine Zumischung keine antibiotikafreien Zemente verwenden. Eine bessere Elution erreicht man durch einen bereits mit Antibiotika vorgemischten PMMA-Zement. In handelsüblichen Knochenzementen findet man derzeit lediglich 6 unterschiedliche Antibiotika (einzeln oder in Kombination).
Open access funding provided by Medical University of Graz.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
K.-D. Kühn, N. Renz und A. Trampuz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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