Skip to main content
Erschienen in: Der Pathologe 6/2016

Open Access 18.10.2016 | Endometriumkarzinom | Schwerpunkt: Uteruspathologie

Metastasierung von Malignomen des Uterus und therapeutische Konsequenzen

verfasst von: Prim. Univ.-Prof. Dr. S. F. Lax, K. F. Tamussino, P. F. Lang

Erschienen in: Die Pathologie | Ausgabe 6/2016

Zusammenfassung

Die Metastasierung von Malignomen des Uterus kann lymphogen, hämatogen oder per continuitatem erfolgen. Karzinome des Corpus und der Cervix uteri metastasieren lymphogen in die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Beim Endometriumkarzinom sind die Tiefe der Myometriuminvasion, das Auftreten von Lymphgefäßeinbrüchen („lymphovascular space involvement“, LVSI) und ein sogenanntes Microcystic-elongated-fragmented(MELF)-Muster prädiktiv für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Eine Sentinellymphknotenbiopsie ist für das klinische Stadium I des Endometriumkarzinoms und frühe Stadien des Zervixkarzinoms möglich, aber noch nicht Routine. LVSI ist auch prädiktiv für das Auftreten von Fernmetastasen. Die hämatogene Ausbreitung des Endometriumkarzinoms hängt vom histologischen Typ ab. Endometrioide und klarzellige Karzinome metastasieren in Lungen, Knochen, Leber und Gehirn und manifestieren sich selten als klinisch unauffällige solitäre Metastasen. Seröse Karzinome zeigen hingegen typischerweise eine ausgedehnte peritoneale Metastasierung. Die Überexpression von p53, p16 und L1CAM scheint prädiktiv für einen ungünstigen Verlauf, geht aber gleichzeitig mit dem prognostisch ungünstigen serösen Tumortyp einher. Die lymphogene Metastasierung der Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri hängt stark vom Tumorvolumen ab und ist daher in mikroinvasiven Karzinomen gering. Fernmetastasen treten bevorzugt in Lungen, Leber, Knochen und Gehirn auf. In den gut differenzierten Adenokarzinomen der Zervix beeinflusst das Infiltrationsmuster des Tumors unabhängig von Tumorgröße und Invasionstiefe das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Mesenchymale Uterustumoren metastasieren bevorzugt hämatogen, Karzinosarkome dagegen lymphogen und hämatogen, die Lymphknotenmetastasen können einen rein epithelialen Phänotyp aufweisen.
Hinweise

Redaktion

H.A. Baba, Essen
Das Manuskript basiert auf einem Vortrag von S. F. Lax im Rahmen der 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie in Frankfurt/Main am 30.05.2015.

Hintergrund

Das Tumorstadium nach den Regeln von FIGO bzw. UICC, der histopathologische Tumortyp und der Differenzierungsgrad stellen ganz wesentliche Eckpunkte für das therapeutische Vorgehen bei Uterusmalignomen dar und haben zudem eine starke prognostische Aussagekraft [12]. Das Tumorstadium reflektiert u. a. das Ausmaß der lokoregionären Ausbreitung sowie der lymphogenen und hämatogenen Metastasierung. Die metastatische Ausbreitung von Malignomen des Uterus erfordert eine differenzierte Betrachtungsweise. Grundsätzlich gilt, dass sich Karzinome primär eher lymphogen und Sarkome primär eher hämatogen ausbreiten. Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) breiten sich lymphogen und hämatogen aus. FIGO und UICC tragen dieser differenzierten Biologie der Uterusmalignome Rechnung, indem sie für die einzelnen Tumorgruppen unterschiedliche Stagingsysteme erstellt haben [46]. In der jüngeren Vergangenheit wurden neue, teils histomorphologische, teils molekulare Parameter für die Vorhersage von Metastasen entdeckt und validiert. Dieser Artikel versucht einen Überblick über die Metastasierungswege der Uterusmalignome und deren therapeutische Folgen zu geben, wobei aufgrund der praktischen Bedeutung ein Schwerpunkt auf dem Endometriumkarzinom liegt. Daneben sollen auch prognostische und für die Metastasierung prädiktive Parameter diskutiert werden, wobei aber keineswegs Anspruch auf Vollständigkeit erhoben wird.

Endometriumkarzinom

Ausbreitung

Die Ausbreitung des Endometriumkarzinoms erfolgt lokal in das Myometrium, in die Cervix uteri, die Adnexe und lymphogen in die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Pelvine Lymphknotenmetastasen finden sich bei bis zu 50 % der Endometriumkarzinome, wobei die Häufigkeit ganz wesentlich von den Eigenschaften des Tumors (Typ, histopathologischer Differenzierungsgrad, Eindringtiefe in das Myometrium, Infiltrationsmuster etc.) abhängt [19, 33, 42]. Eine primäre Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten unter Umgehung der pelvinen Lymphknoten ist selten. Eine Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten, welche nicht zu den regionären Lymphknoten gezählt werden, ist äußerst ungewöhnlich und wäre laut UICC/FIGO als Fernmetastase einzustufen. Metastasen in paraaortalen Lymphknoten finden sich bei 7–8 % der Endometriumkarzinome bzw. etwa 30 % der Endometriumkarzinome mit positiven pelvinen Lymphknoten. Drei Viertel der paraaortalen Lymphknotenmetastasen sind kranial der A. mesenterica inferior lokalisiert. Metastasen in den paraaortalen Lymphknoten sind mit einem hohen Tumorstadium, mit einem schlechten histologischen Differenzierungsgrad, einer tiefen myometranen Invasion, einer Infiltration der Zervixwand, „lymphovascular space involvement“ (LSVI) sowie Metastasen in pelvinen Lymphknoten assoziiert und gehen typischerweise mit einer ungünstigen Prognose einher. Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie (Abb. 1a, b) erbringt daher wertvolle prognostische Informationen, ein therapeutischer Benefit ist jedoch laut prospektiven randomisierten Studien nicht gegeben [7, 30].
In der Vergangenheit wurden in einzelnen Zentren z. T. die pelvinen Lymphknoten zum intraoperativen Gefrierschnitt eingesandt und mit hohem Aufwand bearbeitet. Aufgrund einer unbefriedigenden Trefferquote und der Tatsache, dass Metastasen nicht mit der Lymphknotengröße einhergingen, wurde dieses Vorgehen z. T. wieder verlassen [38]. Ein effizienteres Vorgehen beschränkt die intraoperative Gefrierschnittuntersuchung auf die Feststellung der Tiefe der Myometriuminvasion bzw. einer Zervixwandinfiltration und, sofern nicht bereits mittels Abrasio diagnostiziert, des Karzinomtyps. Bei allen Typ-2-Karzinomen sowie schlecht differenzierten Typ-1-Karzinomen sollte, sofern der Zustand der Patientin es zulässt, primär eine Lymphadenektomie durchgeführt werden. Im Falle von Low-grade-Typ-1-Karzinomen (FIGO G1 und G2) beschränkt sich die Lymphadenektomie auf Fälle mit tieferer Myometriuminvasion und Zervixwandinfiltration.

Lymphknotenmetastasen

Als prädiktive Faktoren für Lymphknotenmetastasen gelten beim Endometriumkarzinom der histopathologische Typ, der histopathologische Differenzierungsgrad, die Tiefe der Myometriuminvasion, die Invasion von Lymphgefäßen (LVSI) sowie das Wachstumsmuster aus zystischen, elongierten und fragmentierten Drüsen („microcystic elongated fragmented“ [MELF]; Abb. 2a, b; [45]). Für LVSI gibt es Hinweise auf eine Vorhersage von Lymphknotenmetastasen, allerdings bestehen Probleme bzgl. Klassifikation und Reproduzierbarkeit [10]. Daher wurde eine Graduierung des LVSI nach der Ausdehnung bzw. dem Ausmaß (fokal vs. ausgedehnt) vorgeschlagen. Eine Unterstützung der LSVI-Diagnostik mithilfe der Immunhistochemie, in erster Linie mit Antikörpern gegen D2-40 (Podoplanin), hat sich bis dato nicht durchgesetzt, obwohl die Bestimmung der LVSI mittels Immunhistochemie gegenüber der HE-Färbung genauer zu sein scheint [32]. LSVI wird bei gut differenzierten endometrioiden Karzinomen mit niedrigem Stadium auch als prognostischer Parameter erachtet [33].
Tab. 1
Differenzialdiagnose metastatischer Adenokarzinome des Endometriums
Histologischer Typ
Wesentliche Marker
Wesentliche Differenzialdiagnosen
Endometrioid
ER+/+++, PR−/+++, PTEN−/+, PAX 8+++, CK7+++, CDX2−
Kolorektales Karzinom (CK7−, CK20+++, CDX2+++), pulmonales Adenokarzinom (TTF1++)
Muzinös
ER++/+++, PR+/+++, PTEN−/+, Pax 8+++, CK7+++, cdx2−
Kolorektales Karzinom, muzinöses Ovarialkarzinom (CK7++, CK20−/++, CDX2+/+++), muzinöses Adenokarzinom Lunge (TTF1−)
Serös
ER+, PR+, WT1−, PAX 8+++, CK7+++
Ovarial-/Tubenkarzinom (WT1+)
Klarzellig
ER−/+, PR−/+, HNF1β++, Napsin A++, Racemase++, ARID1A−/+, PAX 8+++, CK7+++
Nierenzellkarzinom (ähnliches IHC-Profil, nur CK7 oft−/+)
ER Östrogenrezeptor, PR Progesteronrezeptor, PTEN „phosphatase and tensin homolog“, PAX „paired box protein“, CK Zytokeratin, TTF1 thyroidaler Transkriptionsfaktor 1, WT1 Wilms-Tumor-Protein, IHC immunhistochemisch, HNF1β „hepatocyte nuclear factor 1β“, ARID1A „AT-rich interactive domain 1A“
Unter MELF versteht man ein bestimmtes Infiltrationsmuster, das durch Ausbildung zystischer, elongierter und fragmentierter Drüsen charakterisiert ist. MELF geht häufig mit LVSI und Lymphknotenmetastasen einher [21].

Histopathologischer Typ

Auch der histopathologische Typ beeinflusst das Entstehen von Lymphgefäßeinbrüchen und Lymphknotenmetastasen. Seröse und klarzellige Karzinome gehen häufiger mit Lymphknotenmetastasen einher als endometrioide Karzinome [36, 42]. Unter den endometrioiden Karzinomen ist ein schlechter Differenzierungsgrad (FIGO G3) häufiger mit Lymphknotenmetastasen assoziiert als ein guter oder mäßiger Differenzierungsgrad (FIGO G1 und G2). Bezüglich der lymphogenen Metastasierung der myoinvasiven villoglandulären Variante des endometrioiden Karzinoms gibt es diskrepante Daten in der Literatur [29], wobei eine große Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) die erhöhte Rate an Lymphgefäßeinbrüchen und Lymphknotenmetastasen nicht bestätigen konnte [47].

Therapeutische Strategie

Für die Planung der therapeutischen Strategie ist beim Endometriumkarzinom die exakte Tumortypisierung am Abradatmaterial unter Einbeziehung der Immunhistochemie von enormer Bedeutung [27]. Molekulare Parameter für die Voraussage von Lymphknotenmetastasen sind nicht etabliert, allerdings gibt es eine prognostische Aussage einzelner Marker. Ein ungünstiger prognostischer Verlauf ist insbesondere bei einer kombinierten Überexpression von p53 und p16 beschrieben [18] sowie für L1CAM-Positivität (Infobox 1 [48]). Das The-Cancer-Genome-Atlas(TCGA)-Projekt hat für das Endometriumkarzinom eine molekulare Klassifikation mit prognostisch relevanten Gruppen hervorgebracht [11]. Dabei konnte eine molekulare Veränderung gefunden werden, die paradoxerweise mit einer exzellenten Prognose assoziiert ist, nämlich Mutationen im Polymerase-E-Gen. Polymerase-E-mutierte Tumoren zeigen eine ungewöhnlich hohe Anzahl kleinster Mutationen, dieser Zustand des Genoms wird als ultramutiert bezeichnet. Daten hinsichtlich der lymphogenen Metastasierung bestehen aber nicht, nur bzgl. der Rezidivrate [22].
Infobox 1 Begünstigende Faktoren für die Metastasierung von Endometriumkarzinomen
  • LVSI
  • MELF
  • Starke diffuse Immunreaktivität für p16
  • Starke diffuse Immunreaktivität oder Negativität für TP53
  • Diffuse L1CAM-Immunreaktivität

Rezidive und Fernmetastasen

Rezidive von Endometriumkarzinomen finden sich typischerweise im Becken, insbesondere bei fehlender Lymphadenektomie auch in den pelvinen und paraaortalen Lymphknoten sowie im Bereich des Peritoneums und der Scheide. Rezidive in Form von Metastasen finden sich typischerweise in den Lungen. Atypische Lokalisationen von Metastasen, v. a. bei nichtendometrioiden Tumoren, sind die extrapelvinen Lymphknoten, Gehirn, Knochen, Leber, die Nebennieren, Milz, Haut und Weichgewebe [26]. Metastasen können selten solitär und als Erstmanifestation ohne wesentliche klinische Symptomatik auftreten [37]. Ohne Kenntnis des Primärtumors können diese Metastasen aber auch ein diagnostisches Problem darstellen, für dessen Lösung die Anwendung immunhistochemischer Untersuchungen hilfreich ist (Tab. 1). Dabei ist aber zu berücksichtigen, dass kein Marker eine 100 %ige Spezifität aufweist und Überlappungen des Reaktionsmusters zwischen unterschiedlichen Tumoren vorkommen. Daher müssen Klinik und Bildgebung bei der Diagnosestellung mit einbezogen werden. Metastasen in den inguinalen und intraperitonealen Lymphknoten sowie Netzmetastasen werden laut FIGO/UICC wie Fernmetastasen klassifiziert, sind aber Ausdruck einer regionalen Ausbreitung [28] und gehen mit einer ungünstigeren Prognose einher [34]. Fernmetastasen stellen oft ein therapeutisches Problem dar, können aber mit einem Langzeitüberleben einhergehen.

Sentinellymphknotenbiopsie

Therapeutisch gibt es neben einer systematischen Lymphadenektomie auch die Möglichkeit einer selektiven Entfernung von Lymphknoten bzw. Lymphknotenstationen (sogenanntes Lymphknotensampling) und die Sentinellymphknoten(SLN)-Biopsie. In den letzten Jahren geriet der therapeutische Wert der systematischen Lymphadenektomie zunehmend in die Diskussion, insbesondere im Stadium I [9, 30]. Die systematische Lymphadenektomie scheint nur bei Karzinomen mit einem hohen Metastasierungsrisiko die Prognose zu verbessern [4]. Eine systematische Lymphadenektomie scheint aber nur in Kombination mit einer adjuvanten Bestrahlung bzw. Chemotherapie therapeutischen Nutzen zu besitzen. Das Ausmaß der Lymphadenektomie ist sehr stark regionalen Unterschieden ausgesetzt und auch durch Schulmeinungen beeinflusst. Die in Vorbereitung befindlichen S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft sollen eine stärkere Vereinheitlichung des Vorgehens bringen.

Anwendungsspektrum

Die Sentinellymphknotenbiopsie beim Endometriumkarzinom wurde an einzelnen amerikanischen Zentren (z. B. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) und in europäischen Zentren entwickelt [3, 6, 24]. Als Rationale wird angeführt, dass 80–90 % der Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert werden, welches mit einer Rate von nur 10–15 % Lymphknotenmetastasen einhergeht. Andererseits kommt es in 15 % der in der Kürettage als G1 klassifizierten Endometriumkarzinome nach Durchführung der Hysterektomie zu einer Erhöhung des Tumorstadiums bzw. des Differenzierungsgrades. Ziele der SLN-Biopsie sind die Vermeidung sowohl einer Über- als auch Untertherapie sowie der Nebenwirkungen einer systematischen Lymphadenektomie wie beispielsweise Lymphödem und Neuropathien.
Die SLN-Biopsie hat sich in den letzten 15 Jahren in anderen Bereichen der chirurgischen Onkologie wie beim malignen Melanom, beim Mammakarzinom aber auch beim Vulvakarzinom zu einem therapeutischen Standard entwickelt [20, 49]. Im Uterus erfolgt typischerweise die Injektion von Farbstoffen bzw. Tracern im Bereich der Zervix. Die häufigsten Drainagewege führen nach medial zu den externen iliakalen Lymphknoten, nach ventral zu den hypogastrischen Lymphknoten und zu den Lymphknoten in der Obturatoriusgrube. Die Lymphbahnen überqueren dabei das Lig. umbilicale [1]. Seltener sind die Lymphknoten an der Iliaca communis sowie die präsakralen Lymphknoten betroffen, insbesondere wenn die Lymphbahnen nicht das Lig. umbilicale überkreuzen, sondern entlang des Mesoureters verlaufen. In der Entwicklung der SLN-Biopsie beim Endometriumkarzinom sind ähnliche Probleme wie bei anderen Organen aufgetreten, die mit Variationen der Technik und Erfahrung der Operateure zwischen den einzelnen Studien und mit der kleinen Fallzahl der meisten Studien zu tun haben.

Pathologische Aufarbeitung

Auch für die Aufarbeitung der Pathologie fehlt eine international vergleichbare Standardisierung. Hierzu zählen z. B. die Anzahl der anzufertigenden Schnittstufen, partielle oder komplette Aufarbeitung mittels Serienschnitten und ergänzende immunhistochemische Untersuchungen. Molekulare Tests wie bei der Mamma (z. B. OSNA) wurden für das Endometriumkarzinom bis dato nicht entwickelt. Die SLN-Biopsie führt generell zu einer genaueren Aufarbeitung von Lymphknoten, die wiederum zu einer größeren Anzahl von Metastasen führt. So wurden sämtliche SLN-Metastasen bei Karzinomen ohne myometrane Invasion bzw. Invasion in die innere Myometriumhälfte (pT1a) sowie ein Drittel der SLN-Metastasen bei Karzinomen mit Invasion in die äußere Myometriumhälfte (pT1b) mithilfe eines sogenannten Ultrastagings durch 2 zusätzliche Schnittstufen im Abstand von 50 μm und ergänzende Immunhistochemie mit Antikörpern gegen Zytokeratine nachgewiesen (z. B. AE1/AE3 [2, 25]).

Zervixkarzinom

Karzinome der Cervix uteri, insbesondere das Plattenepithelkarzinom, breiten sich typischerweise in die Parametrien und die Vagina aus. Neben der direkten Infiltration in das parametrane Weichgewebe ist die Ausbreitung in Lymphgefäßen und die Einbeziehung parametraner Lymphknoten von Bedeutung [8]. Letztere stellen quasi vorgeschobene Lymphknotenstationen zu den regionären pelvinen Lymphknoten dar. Das von Wertheim ursprünglich entwickelte Konzept der Entfernung des Tumors und seiner Abflussbahnen war bahnbrechend für die operative Therapie des Zervixkarzinoms im Speziellen und maligner Tumoren im Allgemeinen. Wie beim Endometriumkarzinom sind ein Überspringen der pelvinen Lymphknoten und eine direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten beim Zervixkarzinom ungewöhnlich [8].
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung der pelvinen Lymphknoten hat eine Vorhersagekraft von 84 % für Metastasen und korreliert mit der Lymphknotengröße, ist aber zeitlich aufwendig und ressourcenintensiv [41]. Wesentliche Prädiktoren für die Lymphknotenmetastasen sind das FIGO-Stadium, das Tumorvolumen und das Vorhandensein von LSVI.

Invasionsmuster

Beim weniger häufigen Adenokarzinom, insbesondere beim gut und mäßig differenzierten Typ des üblichen endozervikalen Adenokarzinoms, spielt das Invasionsmuster eine ganz wesentliche Rolle für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Dies konnte in den letzten Jahren durch eine Multicenterstudie deutlich untermauert werden. Beim invasiven Adenokarzinom werden 3 wesentliche Infiltrationsmuster unterschieden, von denen nur ein deutlich infiltratives Muster (sogenanntes Muster C) mit einer signifikanten Rate an Lymphknotenmetastasen einhergeht (ca. 24 %), wohingegen beim Muster A und B (0 bzw. 4,4 %) Lymphknotenmetastasen sehr selten sind (Abb. 3a, b; [16]). Daher scheint beim Adenokarzinom das Infiltrationsmuster für das therapeutische Prozedere, insbesondere für die Indikation zur Lymphadenektomie, eine ganz wesentliche Rolle zu spielen, ist aber derzeit noch nicht Bestandteil der Empfehlungen und Leitlinien.

SLN-Biopsie

Die SLN-Biopsie entwickelt sich zunehmend zu einer Option für die frühen Stadien des Zervixkarzinoms (inklusive IB1/pT1b1), bei denen Lymphknotenmetastasen eine Häufigkeit von bis zu 20 % aufweisen [14, 15, 23, 31]. Ein pathologisches Ultrastaging mit Anfertigung von Stufenserien bringt wesentliche Informationen durch die Entdeckung von Mikrometastasen, die wahrscheinlich prognostische Bedeutung besitzen [13]. Die Erfahrungen beim Endometriumkarzinom sind aber weitaus valider [43]. Erfahrungen für Adenokarzinome der Zervix liegen nicht vor.

Mesenchymale und gemischte Uterustumoren

Maligne mesenchymale Uterustumoren, wie Leiomyosarkome und andere Sarkome, zeigen typischerweise eine hämatogene Metastasierung, die entsprechend der anatomischen Lokalisation dem Cava-inferior-Typ entspricht und primär zu Absiedelungen in den Lungen führt [5]. Lymphogene Metastasen kommen bei Leiomyosarkomen und speziell bei Low-grade-Stromasarkomen des Endometriums vor. Diese breiten sich z. T. in Lymphgefäßen aus und metastasieren in bis zu einem Drittel der Fälle auch in Lymphknoten [17, 39]. Dennoch hat sich durch eine Lymphadenektomie kein Überlebensvorteil gezeigt, möglicherweise waren in größeren Studien auch High-grade-Sarkome inkludiert. Höhere Raten an Lymphknotenmetastasen sind meist mit einer diffusen intraperitonealen Metastasierung vergesellschaftet. Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) zeigen hingegen einen Metastasierungsmodus wie Karzinome, indem sie sowohl lymphogen als auch hämatogen metastasieren. Lymphknotenmetastasen kommen in 14 % aller Karzinosarkome vor, eine Lymphadenektomie scheint die Wahrscheinlichkeit von Rezidiven zu reduzieren und ist deshalb von prognostischer Bedeutung [35]. Eine SLN-Biopsie scheint auf Basis geringer Daten keinen Überlebensnachteil zu liefern [40]. Die Lymphknotenmetastasen der Karzinosarkome zeigen wesentlich häufiger einen rein epithelialen als einen gemischten Phänotyp, was zu diagnostischen Problemen führen kann [44].

Fazit für die Praxis

  • Endometriumkarzinom: Lymphknotenmetastasen hängen vom histologischen Typ, Differenzierungsgrad, Tiefe der Myometriuminvasion und LVSI ab. Die systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie ist derzeit in Diskussion, die SLN-Biopsie wird evaluiert und entwickelt sich zu einem zukünftigen Standard.
  • Bei Plattenepithelkarzinomen der Zervix beeinflussen das FIGO-Stadium, das Tumorvolumen und LSVI das Auftreten von Lymphknotenmetastasen.
  • Bei gut und mäßig differenzierten Adenokarzinomen der Zervix spielt das Infiltrationsmuster eine wesentliche Rolle.
  • Sarkome des Uterus metastasieren primär und bevorzugt hämatogen mit Ausnahme der Low-grade-Stromasarkome des Endometriums, die auch lymphogen metastasieren können.
  • Karzinosarkome zeigen eine Metastasierung wie Karzinome und können in den Lymphknotenmetastasen einen rein epithelialen Phänotyp aufweisen.
Open access funding provided by Medical University of Graz.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. F. Lax, K. F. Tamussino, P. F. Lang geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

Unsere Produktempfehlungen

Die Pathologie

Print-Titel

  • Umfassende Themenschwerpunkte aus allen
    Bereichen der Pathologie
  • Pitfalls: Fallstricke in der Diagnostik 

e.Med Interdisziplinär

Kombi-Abonnement

Für Ihren Erfolg in Klinik und Praxis - Die beste Hilfe in Ihrem Arbeitsalltag

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de.

© Springer Medizin

Bis 11. April 2024 bestellen und im ersten Jahr 50 % sparen!

e.Dent – Das Online-Abo der Zahnmedizin

Online-Abonnement

Mit e.Dent erhalten Sie Zugang zu allen zahnmedizinischen Fortbildungen und unseren zahnmedizinischen und ausgesuchten medizinischen Zeitschriften.

Jetzt e.Dent zum Sonderpreis bestellen

e.Dent bis 11. April 2024 bestellen und im ersten Jahr 50 % sparen!

Literatur
1.
Zurück zum Zitat Abu-Rustum NR (2013) The increasing credibility of sentinel lymph node mapping in endometrial cancer. Ann Surg Oncol 20:353–354CrossRefPubMed Abu-Rustum NR (2013) The increasing credibility of sentinel lymph node mapping in endometrial cancer. Ann Surg Oncol 20:353–354CrossRefPubMed
2.
Zurück zum Zitat Abu-Rustum NR (2014) Sentinel lymph node mapping for endometrial cancer: a modern approach to surgical staging. J Natl Compr Canc Netw 12:288–297PubMed Abu-Rustum NR (2014) Sentinel lymph node mapping for endometrial cancer: a modern approach to surgical staging. J Natl Compr Canc Netw 12:288–297PubMed
3.
Zurück zum Zitat Abu-Rustum NR (2014) Update on sentinel node mapping in uterine cancer: 10-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Obstet Gynaecol Res 40:327–334CrossRefPubMed Abu-Rustum NR (2014) Update on sentinel node mapping in uterine cancer: 10-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Obstet Gynaecol Res 40:327–334CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat Alhilli MM, Mariani A (2013) The role of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer. Int J Clin Oncol 18:193–199CrossRefPubMed Alhilli MM, Mariani A (2013) The role of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer. Int J Clin Oncol 18:193–199CrossRefPubMed
5.
Zurück zum Zitat Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M et al (2009) Clinical management of uterine sarcomas. Lancet Oncol 10:1188–1198CrossRefPubMed Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M et al (2009) Clinical management of uterine sarcomas. Lancet Oncol 10:1188–1198CrossRefPubMed
6.
Zurück zum Zitat Ballester M, Dubernard G, Lecuru F et al (2011) Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol 12:469–476CrossRefPubMed Ballester M, Dubernard G, Lecuru F et al (2011) Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol 12:469–476CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Barton DP, Naik R, Herod J (2009) Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC Trial): a randomized study. Int J Gynecol Cancer 19:1465CrossRefPubMed Barton DP, Naik R, Herod J (2009) Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC Trial): a randomized study. Int J Gynecol Cancer 19:1465CrossRefPubMed
8.
Zurück zum Zitat Benedetti Panici P, Basile S, Angioli R (2009) Pelvic and aortic lymphadenectomy in cervical cancer: the standardization of surgical procedure and its clinical impact. Gynecol Oncol 113:284–290CrossRefPubMed Benedetti Panici P, Basile S, Angioli R (2009) Pelvic and aortic lymphadenectomy in cervical cancer: the standardization of surgical procedure and its clinical impact. Gynecol Oncol 113:284–290CrossRefPubMed
9.
Zurück zum Zitat Bogani G, Dowdy SC, Cliby WA et al (2016) Management of endometrial cancer: issues and controversies. Eur J Gynaecol Oncol 37:6–12PubMed Bogani G, Dowdy SC, Cliby WA et al (2016) Management of endometrial cancer: issues and controversies. Eur J Gynaecol Oncol 37:6–12PubMed
10.
Zurück zum Zitat Bosse T, Peters EE, Creutzberg CL et al (2015) Substantial lymph-vascular space invasion (LVSI) is a significant risk factor for recurrence in endometrial cancer – A pooled analysis of PORTEC 1 and 2 trials. Eur J Cancer 51:1742–1750CrossRefPubMed Bosse T, Peters EE, Creutzberg CL et al (2015) Substantial lymph-vascular space invasion (LVSI) is a significant risk factor for recurrence in endometrial cancer – A pooled analysis of PORTEC 1 and 2 trials. Eur J Cancer 51:1742–1750CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Cancer Genome Atlas Research N, Research N, Kandoth C, Schultz N et al (2013) Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 497:67–73CrossRef Cancer Genome Atlas Research N, Research N, Kandoth C, Schultz N et al (2013) Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 497:67–73CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Carcangiu ML, Herrington S, Kurman RJ et al (Hrsg) (2014) Tumours of the female genital organs. IARCPress, Lyon Carcangiu ML, Herrington S, Kurman RJ et al (Hrsg) (2014) Tumours of the female genital organs. IARCPress, Lyon
13.
Zurück zum Zitat Cibula D, Abu-Rustum NR, Dusek L et al (2012) Bilateral ultrastaging of sentinel lymph node in cervical cancer: Lowering the false-negative rate and improving the detection of micrometastasis. Gynecol Oncol 127:462–466CrossRefPubMed Cibula D, Abu-Rustum NR, Dusek L et al (2012) Bilateral ultrastaging of sentinel lymph node in cervical cancer: Lowering the false-negative rate and improving the detection of micrometastasis. Gynecol Oncol 127:462–466CrossRefPubMed
14.
Zurück zum Zitat Cibula D, Abu-Rustum NR, Dusek L et al (2012) Prognostic significance of low volume sentinel lymph node disease in early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 124:496–501CrossRefPubMed Cibula D, Abu-Rustum NR, Dusek L et al (2012) Prognostic significance of low volume sentinel lymph node disease in early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 124:496–501CrossRefPubMed
15.
Zurück zum Zitat Cormier B, Diaz JP, Shih K et al (2011) Establishing a sentinel lymph node mapping algorithm for the treatment of early cervical cancer. Gynecol Oncol 122:275–280CrossRefPubMedPubMedCentral Cormier B, Diaz JP, Shih K et al (2011) Establishing a sentinel lymph node mapping algorithm for the treatment of early cervical cancer. Gynecol Oncol 122:275–280CrossRefPubMedPubMedCentral
16.
Zurück zum Zitat Diaz De Vivar A, Roma AA, Park KJ et al (2013) Invasive endocervical adenocarcinoma: proposal for a new pattern-based classification system with significant clinical implications: a multi-institutional study. Int J Gynecol Pathol 32:592–601CrossRefPubMed Diaz De Vivar A, Roma AA, Park KJ et al (2013) Invasive endocervical adenocarcinoma: proposal for a new pattern-based classification system with significant clinical implications: a multi-institutional study. Int J Gynecol Pathol 32:592–601CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Dos Santos LA, Garg K, Diaz JP et al (2011) Incidence of lymph node and adnexal metastasis in endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 121:319–322CrossRefPubMed Dos Santos LA, Garg K, Diaz JP et al (2011) Incidence of lymph node and adnexal metastasis in endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 121:319–322CrossRefPubMed
18.
Zurück zum Zitat Engelsen IB, Stefansson I, Akslen LA et al (2006) Pathologic expression of p53 or p16 in preoperative curettage specimens identifies high-risk endometrial carcinomas. Am J Obstet Gynecol 195:979–986CrossRefPubMed Engelsen IB, Stefansson I, Akslen LA et al (2006) Pathologic expression of p53 or p16 in preoperative curettage specimens identifies high-risk endometrial carcinomas. Am J Obstet Gynecol 195:979–986CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Euscher E, Fox P, Bassett R et al (2013) The pattern of myometrial invasion as a predictor of lymph node metastasis or extrauterine disease in low-grade endometrial carcinoma. Am J Surg Pathol 37:1728–1736CrossRefPubMedPubMedCentral Euscher E, Fox P, Bassett R et al (2013) The pattern of myometrial invasion as a predictor of lymph node metastasis or extrauterine disease in low-grade endometrial carcinoma. Am J Surg Pathol 37:1728–1736CrossRefPubMedPubMedCentral
20.
Zurück zum Zitat Hauspy J, Beiner M, Harley I et al (2007) Sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 105:285–290CrossRefPubMed Hauspy J, Beiner M, Harley I et al (2007) Sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 105:285–290CrossRefPubMed
21.
Zurück zum Zitat Hertel JD, Huettner PC, Pfeifer JD (2014) Lymphovascular space invasion in microcystic elongated and fragmented (MELF)-pattern well-differentiated endometrioid adenocarcinoma is associated with a higher rate of lymph node metastasis. Int J Gynecol Pathol 33:127–134CrossRefPubMed Hertel JD, Huettner PC, Pfeifer JD (2014) Lymphovascular space invasion in microcystic elongated and fragmented (MELF)-pattern well-differentiated endometrioid adenocarcinoma is associated with a higher rate of lymph node metastasis. Int J Gynecol Pathol 33:127–134CrossRefPubMed
22.
Zurück zum Zitat Hussein YR, Weigelt B, Levine DA et al (2015) Clinicopathological analysis of endometrial carcinomas harboring somatic POLE exonuclease domain mutations. Mod Pathol 28:505–514CrossRefPubMed Hussein YR, Weigelt B, Levine DA et al (2015) Clinicopathological analysis of endometrial carcinomas harboring somatic POLE exonuclease domain mutations. Mod Pathol 28:505–514CrossRefPubMed
23.
Zurück zum Zitat Jewell EL, Huang JJ, Abu-Rustum NR et al (2014) Detection of sentinel lymph nodes in minimally invasive surgery using indocyanine green and near-infrared fluorescence imaging for uterine and cervical malignancies. Gynecol Oncol 133:274–277CrossRefPubMed Jewell EL, Huang JJ, Abu-Rustum NR et al (2014) Detection of sentinel lymph nodes in minimally invasive surgery using indocyanine green and near-infrared fluorescence imaging for uterine and cervical malignancies. Gynecol Oncol 133:274–277CrossRefPubMed
24.
Zurück zum Zitat Kang S, Yoo HJ, Hwang JH et al (2011) Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol 123:522–527CrossRefPubMed Kang S, Yoo HJ, Hwang JH et al (2011) Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol 123:522–527CrossRefPubMed
25.
Zurück zum Zitat Kim CH, Soslow RA, Park KJ et al (2013) Pathologic ultrastaging improves micrometastasis detection in sentinel lymph nodes during endometrial cancer staging. Int J Gynecol Cancer 23:964–970CrossRefPubMedPubMedCentral Kim CH, Soslow RA, Park KJ et al (2013) Pathologic ultrastaging improves micrometastasis detection in sentinel lymph nodes during endometrial cancer staging. Int J Gynecol Cancer 23:964–970CrossRefPubMedPubMedCentral
26.
Zurück zum Zitat Kurra V, Krajewski KM, Jagannathan J et al (2013) Typical and atypical metastatic sites of recurrent endometrial carcinoma. Cancer Imaging 13:113–122CrossRefPubMedPubMedCentral Kurra V, Krajewski KM, Jagannathan J et al (2013) Typical and atypical metastatic sites of recurrent endometrial carcinoma. Cancer Imaging 13:113–122CrossRefPubMedPubMedCentral
28.
Zurück zum Zitat Lax SF, Petru E, Holzer E et al (1998) Mesenteric and mesocolic lymph node metastases from ovarian carcinoma: A clinicopathologic analysis. Int J Gynecol Cancer 8(2):119–123CrossRef Lax SF, Petru E, Holzer E et al (1998) Mesenteric and mesocolic lymph node metastases from ovarian carcinoma: A clinicopathologic analysis. Int J Gynecol Cancer 8(2):119–123CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Malpica A (2016) How to approach the many faces of endometrioid carcinoma. Mod Pathol 29(Suppl 1):S29–S44CrossRefPubMed Malpica A (2016) How to approach the many faces of endometrioid carcinoma. Mod Pathol 29(Suppl 1):S29–S44CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Marchetti C, Di Donato V, Benedetti Panici P (2012) From the tailoring of adjuvant treatment to the tailoring of pelvic and aortic lymphadenectomy in stage I endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 22:710–711CrossRefPubMed Marchetti C, Di Donato V, Benedetti Panici P (2012) From the tailoring of adjuvant treatment to the tailoring of pelvic and aortic lymphadenectomy in stage I endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 22:710–711CrossRefPubMed
31.
Zurück zum Zitat Marnitz S, Kohler C, Bongardt S et al (2006) Topographic distribution of sentinel lymph nodes in patients with cervical cancer. Gynecol Oncol 103:35–44CrossRefPubMed Marnitz S, Kohler C, Bongardt S et al (2006) Topographic distribution of sentinel lymph nodes in patients with cervical cancer. Gynecol Oncol 103:35–44CrossRefPubMed
32.
Zurück zum Zitat Miyakuni Y, Matsumoto T, Arakawa A et al (2008) Lymphatic invasion according to D2-40 immunostaining is a predictor of nodal metastasis in endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus. Pathol Int 58:471–476CrossRefPubMed Miyakuni Y, Matsumoto T, Arakawa A et al (2008) Lymphatic invasion according to D2-40 immunostaining is a predictor of nodal metastasis in endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus. Pathol Int 58:471–476CrossRefPubMed
33.
34.
Zurück zum Zitat Mourton SM, Chi DS, Sonoda Y et al (2006) Mesorectal lymph node involvement and prognostic implications at total pelvic exenteration for gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 100:533–536CrossRefPubMed Mourton SM, Chi DS, Sonoda Y et al (2006) Mesorectal lymph node involvement and prognostic implications at total pelvic exenteration for gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 100:533–536CrossRefPubMed
35.
Zurück zum Zitat Nemani D, Mitra N, Guo M et al (2008) Assessing the effects of lymphadenectomy and radiation therapy in patients with uterine carcinosarcoma: a SEER analysis. Gynecol Oncol 111:82–88CrossRefPubMed Nemani D, Mitra N, Guo M et al (2008) Assessing the effects of lymphadenectomy and radiation therapy in patients with uterine carcinosarcoma: a SEER analysis. Gynecol Oncol 111:82–88CrossRefPubMed
36.
Zurück zum Zitat Olawaiye AB, Boruta DM 2nd (2009) Management of women with clear cell endometrial cancer: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) review. Gynecol Oncol 113:277–283CrossRefPubMed Olawaiye AB, Boruta DM 2nd (2009) Management of women with clear cell endometrial cancer: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) review. Gynecol Oncol 113:277–283CrossRefPubMed
37.
Zurück zum Zitat Petru E, Malleier M, Lax S et al (1995) Solitary metastasis in the tarsus preceding the diagnosis of primary endometrial cancer. A case report. Eur J Gynaecol Oncol 16:387–391PubMed Petru E, Malleier M, Lax S et al (1995) Solitary metastasis in the tarsus preceding the diagnosis of primary endometrial cancer. A case report. Eur J Gynaecol Oncol 16:387–391PubMed
38.
Zurück zum Zitat Pristauz G, Bader AA, Regitnig P et al (2009) How accurate is frozen section histology of pelvic lymph nodes in patients with endometrial cancer? Gynecol Oncol 115:12–17CrossRefPubMed Pristauz G, Bader AA, Regitnig P et al (2009) How accurate is frozen section histology of pelvic lymph nodes in patients with endometrial cancer? Gynecol Oncol 115:12–17CrossRefPubMed
39.
Zurück zum Zitat Riopel J, Plante M, Renaud MC et al (2005) Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 96:402–406CrossRefPubMed Riopel J, Plante M, Renaud MC et al (2005) Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 96:402–406CrossRefPubMed
40.
Zurück zum Zitat Schiavone MB, Zivanovic O, Zhou Q et al (2016) Survival of patients with uterine carcinosarcoma undergoing sentinel lymph node mapping. Ann Surg Oncol 23:196–202CrossRefPubMed Schiavone MB, Zivanovic O, Zhou Q et al (2016) Survival of patients with uterine carcinosarcoma undergoing sentinel lymph node mapping. Ann Surg Oncol 23:196–202CrossRefPubMed
41.
Zurück zum Zitat Scholz HS, Lax SF, Benedicic C et al (2003) Accuracy of frozen section examination of pelvic lymph nodes in patients with FIGO stage IB1 to IIB cervical cancer. Gynecol Oncol 90:605–609CrossRefPubMed Scholz HS, Lax SF, Benedicic C et al (2003) Accuracy of frozen section examination of pelvic lymph nodes in patients with FIGO stage IB1 to IIB cervical cancer. Gynecol Oncol 90:605–609CrossRefPubMed
42.
Zurück zum Zitat Slomovitz BM, Burke TW, Eifel PJ et al (2003) Uterine papillary serous carcinoma (UPSC): a single institution review of 129 cases. Gynecol Oncol 91:463–469CrossRefPubMed Slomovitz BM, Burke TW, Eifel PJ et al (2003) Uterine papillary serous carcinoma (UPSC): a single institution review of 129 cases. Gynecol Oncol 91:463–469CrossRefPubMed
43.
Zurück zum Zitat Smith B, Backes F (2015) The role of sentinel lymph nodes in endometrial and cervical cancer. J Surg Oncol 112:753–760CrossRefPubMed Smith B, Backes F (2015) The role of sentinel lymph nodes in endometrial and cervical cancer. J Surg Oncol 112:753–760CrossRefPubMed
44.
Zurück zum Zitat Sreenan JJ, Hart WR (1995) Carcinosarcomas of the female genital tract. A pathologic study of 29 metastatic tumors: further evidence for the dominant role of the epithelial component and the conversion theory of histogenesis. Am J Surg Pathol 19:666–674CrossRefPubMed Sreenan JJ, Hart WR (1995) Carcinosarcomas of the female genital tract. A pathologic study of 29 metastatic tumors: further evidence for the dominant role of the epithelial component and the conversion theory of histogenesis. Am J Surg Pathol 19:666–674CrossRefPubMed
45.
Zurück zum Zitat Stewart CJ, Brennan BA, Leung YC et al (2009) MELF pattern invasion in endometrial carcinoma: association with low grade, myoinvasive endometrioid tumours, focal mucinous differentiation and vascular invasion. Pathology 41:454–459CrossRefPubMed Stewart CJ, Brennan BA, Leung YC et al (2009) MELF pattern invasion in endometrial carcinoma: association with low grade, myoinvasive endometrioid tumours, focal mucinous differentiation and vascular invasion. Pathology 41:454–459CrossRefPubMed
46.
Zurück zum Zitat Wittekind C, Meyer HJ (2013) TNM Klassifikation maligner Tumoren. Wiley-Blackwell, Hoboken Wittekind C, Meyer HJ (2013) TNM Klassifikation maligner Tumoren. Wiley-Blackwell, Hoboken
47.
Zurück zum Zitat Zaino RJ, Kurman RJ, Brunetto VL et al (1998) Villoglandular adenocarcinoma of the endometrium: a clinicopathologic study of 61 cases: a gynecologic oncology group study. Am J Surg Pathol 22:1379–1385CrossRefPubMed Zaino RJ, Kurman RJ, Brunetto VL et al (1998) Villoglandular adenocarcinoma of the endometrium: a clinicopathologic study of 61 cases: a gynecologic oncology group study. Am J Surg Pathol 22:1379–1385CrossRefPubMed
48.
Zurück zum Zitat Zeimet AG, Reimer D, Huszar M et al (2013) L1CAM in early-stage type I endometrial cancer: results of a large multicenter evaluation. J Natl Cancer Inst 105:1142–1150CrossRefPubMed Zeimet AG, Reimer D, Huszar M et al (2013) L1CAM in early-stage type I endometrial cancer: results of a large multicenter evaluation. J Natl Cancer Inst 105:1142–1150CrossRefPubMed
49.
Zurück zum Zitat Zivanovic O, Khoury-Collado F, Abu-Rustum NR et al (2009) Sentinel lymph node biopsy in the management of vulvar carcinoma, cervical cancer, and endometrial cancer. Oncologist 14:695–705CrossRefPubMed Zivanovic O, Khoury-Collado F, Abu-Rustum NR et al (2009) Sentinel lymph node biopsy in the management of vulvar carcinoma, cervical cancer, and endometrial cancer. Oncologist 14:695–705CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Metastasierung von Malignomen des Uterus und therapeutische Konsequenzen
verfasst von
Prim. Univ.-Prof. Dr. S. F. Lax
K. F. Tamussino
P. F. Lang
Publikationsdatum
18.10.2016
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Pathologie / Ausgabe 6/2016
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI
https://doi.org/10.1007/s00292-016-0243-z

Weitere Artikel der Ausgabe 6/2016

Der Pathologe 6/2016 Zur Ausgabe

Einführung zum Thema

Uteruspathologie

Mitteilungen des Bundesverbandes Deutscher Pathologen e.V.

Mitteilungen des Bundesverbandes Deutscher Pathologen e.V.

Das könnte Sie auch interessieren

15.09.2016 | Zervixkarzinom | Schwerpunkt: Uteruspathologie

Moderne Biomarker bei Präkanzerosen der Cervix uteri

Histologische-zytologische Korrelation und Einsatz

28.09.2016 | Endometriumkarzinom | Schwerpunkt: Uteruspathologie

Fallstricke bei der histopathologischen Diagnostik des Endometriumkarzinoms und seiner Vorstufen

Klinisch wichtige Differenzialdiagnosen, Vermeidung falsch-positiver Diagnosen

Leitlinien kompakt für die Innere Medizin

Mit medbee Pocketcards sicher entscheiden.

Seit 2022 gehört die medbee GmbH zum Springer Medizin Verlag

Update Innere Medizin

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.