Grundlagen der biologischen Alterung

Die Theorie, die wohl am umfassendsten verschiedenste experimentelle Daten zu erklären versteht, geht auf Arbeiten von Kirkwood u. Holliday [4] zurück. Die Autoren betrachteten die Alterung aus der Sicht der Evolution , denn „Nichts in der Biologie macht Sinn, außer im Lichte der Evolution“ (Theodosius Dobzhansky, Evolutionsbiologe, [5]).

Dabei gehen Kirkwood u. Holliday davon aus, dass Energie eine seltene Ressource und ein kostbares Gut ist. Man muss dafür natürlich den gesamten Zeitraum der Evolution betrachten und nicht nur die letzten wenigen Jahre, in denen sich manche Gesellschaften eine Art Zoo, also einen Zustand bester Versorgung mit Nahrung, Hygiene und medizinischer Betreuung geschaffen haben. Im Gegensatz dazu ist in der „Wildnis“ Nahrung tatsächlich beschränkt, und demnach muss die zur Verfügung stehende limitierte Energie rational verteilt werden. Dabei macht es offensichtlich mehr Sinn, nur so lange Energie für die Reparatur eines Körpers aufzuwenden, bis sichergestellt ist, dass das Genmaterial im Zuge der Fortpflanzung weitergegeben wurde, anstatt den Körper mit unendlicher Menge regenerativer Energie auszustatten. Nur durch diese Strategie wird gewährleistet, dass sich das Erbmaterial an die sich verändernde Umweltbedingungen anpassen kann und zum „survival of the fittest“ beiträgt. Dieses Modell wird daher die Theorie des „disposable soma“ („wegwerfbarer Körper“) genannt. Die Heterogenität der Alterungsprozesse verschiedener Individuen ist demnach in der genetisch programmierten Reparaturkapazität begründet, die der Akkumulation von Schäden durch die Umwelt entgegengesetzt ist. Insbesondere die in der Erbinformation codierte Reparaturkapazität solcher Schäden spielt eine entscheidende Rolle. Ein Beispiel dazu: Freie Sauerstoffradikale schädigen auf allen Ebenen die Biomoleküle von Organismen, wie beispielsweise Desoxyribonukleinsäure („deoxyribonucleic acid“, DNA), Proteine oder Lipide. Werden verschiedene Modellorganismen, von Hefe über Wurm, Fliege bis hin zu Maus und menschlichen Zellen, solchen freien Radikalen exponiert, zeigen sich Zeichen von beschleunigter Alterung. Kann man aber durch genetische Manipulationen die Reparatursysteme in diesen Modellorganismen verbessern, wird den durch freie Radikale verursachten Schäden entgegenwirkt und die Lebensspanne der Organismen verlängert [6, 7].

Eine Reduktion der Nahrungsaufnahme („dietary restriction“), die zwar Unterernährung, aber keine Mangelernährung hervorruft, verlängert die Lebens- und Gesundheitsspanne einer Reihe von verschiedenen Organismen, einschließlich einfacher Hefezellen, Fadenwürmern, Fruchtfliegen, Mäusen und Ratten, bis hin zu Rhesus-Affen [8, 9, 10]. Früher wurden diese positiven Effekte primär einer Reduktion der aufgenommenen Kalorien zugeschrieben (Kalorienrestriktion, [11]). Neuere Studien weisen aber eher in die Richtung, dass eine Reduktion der Proteinaufnahme und speziell der Aminosäure Methionin für die beobachtete Verlängerung der Lebens- und Gesundheitsspanne verantwortlich ist [12, 13, 14]. Welche Stoffwechselwege genau beteiligt sind, wird zwar intensiv erforscht, ist aber bisher kaum verstanden, da Komplexität und Heterogenität selbst innerhalb eines einfachen Organismus wie dem Fadenwurm extrem groß zu sein scheinen [15].

Bei Menschen, die sich einer freiwilligen und langfristigen Kalorienrestriktion unterworfen haben, konnten positive Effekte bezüglich Körpergewicht, Insulinresistenz, Entzündungen, oxidativem Stress und Herzfunktion nachgewiesen werden. Veränderungen im Hormonhaushalt (beispielsweise reduzierte Testosteron- und Insulinspiegel) ähnelten jenen, die auch bei Nagetieren nach Kalorienrestriktion auftreten [16]. Allerdings muss unbedingt beachtet werden, dass eine extreme Nahrungsrestriktion schwerwiegende Nebenwirkungen, wie beispielsweise Unfruchtbarkeit, Verlust an Muskelmasse, Osteoporose und Immunschwäche, nach sich ziehen kann [10].

Im Gegensatz dazu ist klar, dass Übergewicht ein hohes Risiko für eine niedrigere Lebenserwartung darstellt. Allerdings scheint z. B. bei Herzkranken ein erhöhter Body-Mass-Index einen protektiven Effekt zu haben; dies wird als Adipositas-Paradoxon bezeichnet.

Aufgrund dieser Risiken und des Umstands, dass eine auch tatsächlich therapeutisch wirksame Reduktion der Nahrungsaufnahme für die meisten Menschen einen drastischen Verlust an Lebensqualität bedeuten würde, wird intensiv an Substanzen geforscht, die die Nahrungsrestriktion imitieren können. Allerdings auch hier ein „caveat“: Große Schwankungen im Gewicht über die Lebenszeit sind auch mit einer erhöhten Mortalität korreliert [17].

Vor allem mithilfe systematischer Screens in Hefen und Fadenwürmern wurde mittlerweile eine Reihe von Substanzen entdeckt, deren Einnahme die Lebensspanne von Organismen verlängern können. Folgende Substanzen wurden bereits in Säugetieren erfolgreich getestet, es bleibt jedoch unklar, ob diese für den Menschen tatsächlich positive Auswirkungen haben könnten, und ob Versuche zu einer Verlängerung der Lebensspanne überhaupt behördlich genehmigt würden:

Die Anwendung von Rapamycin am Menschen scheitert vermutlich daran, dass diese Substanz immunsuppressiv wirkt und daher die negativen Effekte überwiegen würden. Beim Resveratrol sind Bioverfügbarkeit und Löslichkeit zu gering. Allein Spermidin dürfte im Menschen gut testbar sein. Spermidin ist ein Polyamin, das bei jenen Konzentrationen zu wirken scheint, die auch durch die natürliche Nahrungsaufnahme, beispielsweise von Nattō oder Grapefruits, erreicht werden können. Daher sind keine toxischen Effekte zu erwarten. Ein anderer vielversprechender Kandidat für die Anwendung am Menschen ist oben genannte Metformin, das zur Diabetesbehandlung eingesetzt wird und nebenbei das Krebsrisiko zu reduzieren scheint. In der Wirkungsweise dieser 4 Substanzen gibt es deutliche Überlappungen (Abb. 2): Metformin und Resveratrol aktivieren über unterschiedliche Mechanismen die adenosinmonophosphataktivierte Proteinkinase (AMPK), einen zentralen Knotenpunkt mehrerer Signaltransduktionswege, der den verfügbaren Energiestatus der Zelle erkennt. Sowohl AMPK als auch Rapamycin hemmen die Aktivität von „mechanistic target of rapamycin“ (mTOR) und damit die Proteinsynthese , einen der energieintensivsten Prozesse im Körper. Andererseits führen eine reduzierte mTOR-Aktivität und auch die Gabe von Spermidin zum beschleunigten Abbau beschädigter Makromoleküle durch Autophagie . Es ist jedoch zu beachten, dass die Gabe von essenziellen Aminosäuren bei altersbedingter Sarkopenie eine empfohlene diätische Maßnahme darstellt, ihrerseits aber in einer Aktivierung von mTOR resultiert.

Des Weiteren ist von einigen Stoffwechselwegen bekannt, dass diese an der Regulation der Lebensspanne beteiligt sind [22]. Diese Erkenntnisse stammen aus Tieren, bei denen durch genetische Manipulationen Gene entweder ausgeschaltet („knock-out“) oder überexprimiert wurden. Diese genetischen Veränderungen verlängern entweder die Lebensspanne oder rufen frühzeitig altersähnliche Veränderungen hervor, sog. progeroide Syndrome [23].

Segmentelle progeroide Syndrome treten auch beim Menschen auf und beruhen auf Mutationen in Genen, die die Information für die Reparatur des Erbmaterials und Gesamtbauplans des Körpers, der DNA, enthalten (Tab. 1). Ebenso haben Veränderungen von Reparatursystemen, die oxidativen Stress abfangen oder dessen Schäden reparieren, sowie Stoffwechselwege, die die Proteinsynthese regulieren, Einfluss auf den natürlichen Alterungsprozess.

Unter verringerter Proteinsynthese sind verschiedene Modellorganismen langlebig. Man vermutet, dass sich hier der Kreis zur Nahrungsrestriktion schließt, weil für gewöhnlich bei einer limitierten Aufnahme von Kalorien auch eine geringere Proteinsynthese die Folge ist, da diese einen der energieintensivsten zellulären Prozesse darstellt [24].

Wie bereits erwähnt, wird ein beträchtlicher Anteil biogerontologischer Studien aufgrund einfacher Handhabung, etablierter genetischer Methoden und kurzer Lebensspanne in einfachen Modellorganismen wie Fadenwürmern oder Fruchtfliegen durchgeführt. Komplexere Modelle, wie beispielsweise Mäuse, stellen einen beträchtlichen Zeit- und Kostenfaktor da und werden daher meist nur in Experimenten verwendet, für die bereits vielversprechende Vordaten aus einfacheren Organismen oder Beobachtungen des natürlichen humanen Alterungsprozesses vorliegen. Dadurch ergibt sich der Bedarf, biologische Alternsstudien näher am Menschen, ggf. unter Zuhilfenahme genetischer Methoden, durchzuführen.

Zu diesem Zweck verwendet man isolierte menschliche Zellen, die man in vitro altern lässt. Dieses Modellsystem wurde in den 1960er Jahren entwickelt und mutet sehr künstlich an: Normale, differenzierte Körperzellen, wie beispielsweise verschiedene Hautzelltypen oder Endothelzellen aus Nabelschnüren, werden in Kultur genommen und vermehren sich in vitro durch Zellteilung. Allerdings erlischt nach einer bestimmten Zahl an Zellteilungen die Fähigkeit zur Vermehrung – die Zellen leben zwar noch und zeigen Stoffwechselaktivität, haben allerdings ihre Teilungsfähigkeit irreversibel verloren [25]. Die maximale Zahl an Teilungen ist von Zelltyp zu Zelltyp unterschiedlich und wird durch die Länge der Telomere bestimmt. Telomere sind die Enden von Chromosomen, die bei jeder Zellteilung im Zuge der erforderlichen DNA-Replikation verkürzt werden, was als Zählmechanismus funktioniert. Diesen Zustand des irreversiblen Zellteilungstopps nennt man Seneszenz.

Dieses Phänomen wurde als Modell für den biologischen Alternsprozess vorgeschlagen, weil die Zahl an Zellteilungen bis zur Seneszenz gut mit dem Alter des Donors korreliert [26]. Ebenso konnte ein klarer Zusammenhang zwischen der normalen Lebensspanne einer Spezies mit der maximalen Zahl an Zellteilungen gezeigt werden [27], und Zellen von Patienten mit vorzeitigen Alterserkrankungen wie Progeria (Hutchinson-Gilford-Syndrom) oder Werner-Syndrom weisen in vitro ein vermindertes Teilungsvermögen auf [28]. Allerdings wurde das Modell auch heftig als zu artifiziell kritisiert, da sich viele Zelltypen im Körper sehr selten oder nie teilen.

Seit Kurzem besteht eine weitest gehende Akzeptanz des oben beschriebenen humanen Zellkulturmodells. Diese beruht auf den Erkenntnissen, dass Seneszenz nicht nur durch Verkürzung der Telomere ausgelöst wird, sondern auch durch Umweltfaktoren , wie beispielsweise freie Radikale [29]. Ebenso konnte man seneszente Zellen in vivo nachweisen, mittlerweile in verschiedensten Organen wie Niere, Leber, Gehirn, Lunge, Gefäßsystem oder Haut. In der Haut sind bis zu 25 % der Zellen in älteren Individuen seneszent [30, 31]. Schließlich konnte kürzlich gezeigt werden, dass die kontinuierliche Entfernung von seneszenten Zellen mithilfe einer genetischen Manipulation die Gesundheitsspanne von Mäusen verlängert und das Auftreten von altersassoziierten Erkrankungen vermindert [32].

Unklar ist allerdings, warum seneszente Zellen für den Körper schädlich sind. Es wird vermutet, dass seneszente Zellen einerseits ihre korrekten zelltypspezifischen Aufgaben nicht mehr erfüllen können und andererseits zu einem Verlust der regenerativen Kapazität führen, weil sie sich bei Verwundung nicht mehr teilen können. Außerdem wurde beobachtet, dass seneszente Zellen proinflammatorische Faktoren ausschütten, die die Gewebeumgebung negativ beeinflussen [31]. Besonders auffällig ist dies bei Zellen des Immunsystems, beispielsweise den T-Lymphozyten, die als seneszente Zellen einen hoch differenzierten Effektorphänotyp zeigen und große Mengen der Entzündungsmediatoren γ-Interferon (IFN-γ) und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), nicht aber andere Zytokine produzieren [33].

Diese Ergebnisse werden unter dem Schlagwort „inflammaging“ zusammengefasst. Die Entzündungsfaktoren können ins Blut gelangen und andere weiter entfernte Gewebe erreichen, wenn seneszente Zellen im Endothel akkumulieren.