Seronegative spondyloarthropathy in familial Mediterranean fever
Abstract
To define a possible association between familial Mediterranean fever (FMF) and seronegative spondyloarthropathy (SNSA) and to study features of SNSA in FMF patients, we screened for the presence and manifestations of SNSA in 3,000 FMF patients attending the National Center for FMF in our institution. This population included 160 patients with chronic arthritis, most who suffered from SNSA. Patients were considered to suffer from SNSA if they had chronic arthritis, inflammatory back/neck pain, and sacroiliitis. Patients who had other diseases associated with SNSA were excluded. Eleven patients, nine men and two women, with chronic monoarthritis or oligoarthritis, grade 2 (four patients) or grades 3 to 4 (seven patients), sacroiliitis, and inflammatory back pain met the criteria for diagnosis of SNSA of FMF These patients were rheumatoid factor (RF) and HLA-1327 negative. In seven patients, spondyloarthropathy developed while they received colchicine, and in four before colchicine. Most patients responded to treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs, but three required second-line agents. These findings suggest that SNSA is one of the musculoskeletal manifestations of FMF that may occur despite colchicine therapy and requires specific treatment.
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French protocol for the diagnosis and management of familial Mediterranean fever
2023, Revue de Medecine InterneFamilial Mediterranean fever is the most common monogenic auto-inflammatory disease in the world. It mainly affects people originating from the Mediterranean region. The mutated gene is MEFV, which codes for pyrin. Transmission is autosomal recessive. Patients present with recurrent attacks of fever since childhood associated with abdominal and/or thoracic pain lasting an average of 2–3 days and a biological inflammatory syndrome. Other symptoms include arthralgia or arthritis in large joints such as the knees and ankles, myalgia in the lower limbs and pseudo-erysipelas in the ankles. The most serious complication is inflammatory amyloidosis, which can lead to kidney failure. Treatment is based on colchicine, which helps to prevent flares and the onset of renal amyloidosis. This paper proposes national guidelines for the diagnosis, management and follow-up of familial Mediterranean fever in France, where we estimate there are between 5000 and 10,000 patients with the disease at all stages of life. The diagnosis is suspected on the basis of clinical and anamnestic factors and confirmed by genetic analysis. These guidelines also suggest a “treat-to-target” approach to disease management, particularly in case of suspected colchicine resistance – a very rare situation that should remain a diagnosis of elimination, especially after colchicine compliance has been verified. Two special situations are also addressed in these guidelines: kidney failure and pregnancy.
La fièvre Méditerranéenne familiale est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Elle touche principalement les sujets originaires du pourtour méditerranéen. Le gène muté est MEFV qui code la pyrine. La transmission est autosomique récessive. Les patients présentent des poussées récurrentes depuis l’enfance de fièvre associées à des douleurs abdominales et/ou thoraciques durant en moyenne 2 à 3 jours, associées à un syndrome inflammatoire biologique. Les autres symptômes sont des arthralgies voire arthrites des grosses articulations comme les genoux et chevilles, les myalgies des membres inférieurs et les pseudo-érysipèles de cheville. Sa complication la plus sévère est l’amylose inflammatoire, ou amylose AA, qui peut être entraîner une insuffisance rénale. Le traitement repose sur la colchicine qui permet de prévenir les poussées et l’apparition de l’amylose rénale. Ce travail propose les recommandations nationales de diagnostic et de prise en charge et de suivi de la fièvre Méditerranéenne familiale en France ou nous estimons qu’il y a entre 5000 et 10 000 patients atteints de cette maladie à tous les âges de la vie. Le diagnostic est suspecté sur des éléments cliniques et anamnestiques et confirmé par une analyse génétique. Ces recommandations proposent également une approche ciblée « treat-to-target » du traitement de la maladie en particulier en cas de suspicion de résistance à la colchicine, situation très rare qui doit rester une situation d’élimination, notamment après vérification de l’observance à la colchicine. Deux situations particulières sont également abordées dans ces recommandations : l’insuffisance rénale et la grossesse.
Familial mediterranean fever patients may have unmet needs for the treatments of exertional leg pain and enthesitis
2022, Reumatologia ClinicaExertional leg pain (ELP) and enthesitis are musculoskeletal findings in familial Mediterranean fever (FMF). They are not accepted as principal treatment targets. In this study, we assessed the effectiveness of treatments on ELP and enthesitis.
We have included 218 FMF patients to the study. We retrospectively compared the FMF attacks’ frequency, duration and intensity (FMF attack VAS score) and levels of ELP VAS and enthesitis VAS scores between pre-treatment stage and while patients were on treatment at the last visit.
Forty-nine (22.5%) and 52 (23.9%) of the patients had enthesitis and ELP respectively. All patients were on colchicine treatment. Serositis attacks respond the treatments significantly. Moreover, both ELP VAS scores (p = 0.002) and enthesis VAS scores (p = 0.17) were improved with treatment. But only improvement in ELP VAS scores was significant.
FMF treatments had favourable effect on ELP and enthesitis in FMF patients. However, the response rates would be inadequate. Therefore, there would be unmet need for treatment of both conditions.
El dolor en piernas con el esfuerzo (ELP) y la entesitis son hallazgos musculoesqueléticos en la fiebre mediterránea familiar (FMF), no aceptados como dianas de tratamiento principales. En este estudio evaluamos la efectividad de los tratamientos para ELP y entesitis.
Incluimos en el estudio a 218 pacientes con FMF. Comparamos retrospectivamente la frecuencia de los ataques de FMF, su duración e intensidad (escala analógica visual [VAS] del ataque de FMF) y los niveles VAS para ELP y las puntuaciones VAS para entesitis entre la etapa previa al tratamiento y la etapa en que los pacientes estaban siendo tratados en la última visita.
Cuarenta y nueve (22,5%) y 52 (23,9%) pacientes tuvieron entesitis y ELP, respectivamente. Todos los pacientes recibieron colchicina. Los ataques de serositis respondieron significativamente a los tratamientos. Además, tanto las puntuaciones VAS para ELP (p = 0,002) como para entesis (p = 0,17) mejoraron con el tratamiento, pero únicamente fueron significativas las puntuaciones VAS para ELP.
Los tratamientos para FMF tuvieron un efecto favorable para ELP y entesitis en los pacientes con FMF. Sin embargo, las tasas de respuesta serían inadecuadas. Por tanto, existiría una necesidad no satisfecha de tratamiento de ambas situaciones.
Familial Mediterranean fever (FMF)-response to TNF-blockers used for treatment of FMF patients with concurrent inflammatory diseases
2021, Joint Bone SpineFamilial Mediterranean fever (FMF) is the most common interleukin 1 (IL-1)-driven monogenic autoinflammatory disease. Yet published data also suggest that tumor necrosis factor (TNF) may have a role in the pathogenesis of FMF and may serve as a target for treatment. In the present study we evaluate this hypothesis.
To this goal, we studied the incidental effect on FMF of TNF-directed treatment, administered to colchicine-refractory FMF patients for the management of a concurrent inflammatory disease. The rates of FMF patients and of treatments with complete or nearly complete FMF response were determined, based on the number of FMF attacks during TNF-blocker exposures. The possible effect of various FMF and non-FMF features on the outcome was determined using comparative analysis. Patients were identified and data were retrieved using electronic files from the FMF clinic.
Twenty-six patients were identified, each receiving ≥ 1 of four TNF-blockers for a mean duration of 27.6 ± 16.4 months. The TNF-blockers were found to induce complete or nearly complete FMF response in 10 (38.5%) of the patients, and in 13 of 50 (26%) exposures. No clinical, genetic, demographic, or therapeutic feature could predict which FMF patient would respond favorably to TNF-blocker therapy.
This study suggests that TNF-blockers may be beneficial for a small proportion of colchicine-resistant FMF patients.
Familial Mediterranean fever in 2020
2021, Nephrologie et TherapeutiqueLa fièvre méditerranéenne familiale est la maladie auto inflammatoire monogénique de transmission autosomique récessive la plus fréquente au monde. Les mutations intéressent le gène MEFV qui code la marénostrine/pyrine. La présence d’accès aigus de fièvre avec sérites responsables de douleurs abdominales et/ou thoraciques de durée limitée à 3 jours, associés à un syndrome inflammatoire biologique chez un sujet originaire du pourtour méditerranéen doit faire évoquer son diagnostic. Le traitement repose sur la colchicine. Elle a prouvé son efficacité dans la réduction des accès et la prévention de la complication la plus grave qu’est l’amylose inflammatoire qui se manifeste principalement par une insuffisance rénale associée à un syndrome néphrotique. La physiopathologie est de mieux en mieux définie avec le rôle majeur de l’interleukine 1 bêta (Il-1 β). Les traitements qui ciblent spécifiquement cette protéine sont à réserver aux patients réfractaires, intolérants ou ayant une contre-indication à la colchicine.
Familial Mediterranean fever is the most frequent autoinflammatory disease with autosomal recessive transmission. Most patients carry mutations in the MEFV gene encoding the protein marenostrin/pyrin. It is characterised by short ant recurrent attacks of fever and serositis with abdominal or thoracic pain, usually lasting less than 3 days, raised inflammatory biologic markers in an individual of Mediterranean origin. Colchicine has been shown to be effective in prevention of inflammatory attacks and development of amyloidosis which is responsible of nephrotic syndrome and chronic renal failure. Better knowledge in pathogenic mechanisms permitted identification of interleukin-1 beta (Il-1 β) as the main cytokine target. Anti-IL-1 therapy must be considered as a second line treatment in case of persistent inflammation or colchicine intolerance.
Systemic autoinflammatory disease in adults
2021, Autoimmunity ReviewsSystemic autoinflammatory disorders comprise an expanding group of rare conditions. They are mediated by dysfunction of the innate immune system and share a core of phenotypic manifestations including recurrent attacks of fever, cutaneous signs, chest or abdominal pain, lymphadenopathy, vasculopathy, and musculoskeletal symptoms. Diagnosis is often established in childhood, but a growing number of adult patients are being recognized with systemic autoinflammatory disorders, including adult-onset disease. In this review, we provide a concise update on the pathophysiology, clinical presentation, and diagnostic approach of systemic autoinflammatory disorders with an emphasis on the adult patient population. Despite the recent advances in genetic testing, the diagnosis of autoinflammatory disease in adult patients is often based on a thorough knowledge of the clinical phenotype. Becoming acquainted with the clinical features of these rare disorders may assist in developing a high index of suspicion for autoinflammatory disease in patients presenting with unexplained episodes of fever or inflammation.
Boundaries between familial Mediterranean fever and juvenile spondyloarthritis: Analysis of three French retrospective cohorts
2019, Revue du Rhumatisme (Edition Francaise)La fièvre méditerranéenne familiale peut se présenter sous la forme d’atteintes musculo-squelettiques, ce qui peut la rendre difficile à différencier d'une spondylarthrite juvénile. La survenue conjointe des deux pathologies étant rarement décrite en pédiatrie, l’objectif de ce travail était de préciser l’existence d’une association ou d’un chevauchement entre fièvre méditerranéenne familiale et spondylarthrite juvénile en France.
Trois cohortes d’enfants, atteints de fièvre méditerranéenne familiale, ou atteints de spondylarthrite juvénile, ou ayant des critères pour les deux pathologies, ont été identifiées rétrospectivement dans le centre de référence français des maladies auto-inflammatoires et des amyloses inflammatoires du CHU de Bicêtre. La fièvre méditerranéenne familiale était définie selon les critères de Tel Hashomer ou les critères pédiatriques turcs et la présence d’au moins un variant de l’exon 10 du gène MEFV. La spondylarthrite juvénile était définie selon les critères de l’ILAR. Les patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale ou de spondylarthrite juvénile ont été comparés à ceux présentant des critères pour les deux pathologies.
Seize enfants atteints de spondylarthrite juvénile associée à la fièvre méditerranéenne familiale ont été identifiés. Le ratio garçon/fille était de 0,6 et l’âge médian à l’apparition de la spondylarthrite de 7,5 ans (3-16 ans). Tous présentaient au moins un variant M694V sur le gène MEFV et 16,7 % étaient porteurs de l’antigène HLA-B27. Comparativement à 83 patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale, ceux atteints de spondylarthrite juvénile associée à la fièvre méditerranéenne familiale présentaient : moins de fièvre (p < 0,01), plus fréquemment des arthrites (p < 0,05), d'enthésites (p < 0,001), de rachialgies inflammatoires (p < 0,001) ; avec une efficacité moindre de la colchicine (p < 0,05). Comparativement aux 20 patients atteints de spondylarthrite juvénile, les patients présentant des critères pour les deux pathologies étaient moins souvent traités par anti-inflammatoires non stéroïdiens (p < 0,01) ou anti-TNF (p < 0,001).
La fièvre méditerranéenne familiale peut être associée à un tableau classique de la spondylarthrite juvénile. Chez les enfants porteurs d’une fièvre méditerranéenne familiale associée à une spondylarthrite juvénile, qui répondent moins bien à la colchicine, le diagnostic de spondylarthrite doit être posé plus précocement pour introduire au besoin des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des anti-TNF.