Intérêt du dosage du globotriaosylcéramide urinaire pour le diagnostic et le suivi du traitement de la maladie de Fabry

doi:10.1016/S0248-8663(10)70026-6

La Revue de Médecine Interne

Volume 31, Supplement 2, December 2010, Pages S270-S274

https://doi.org/10.1016/S0248-8663(10)70026-6 Get rights and content

Résumé

Le dosage du globotriaosylcéramide (Gb₃) a été réalisé dans l’urine de 35 hommes hémizygotes et 66 femmes hétérozygotes pour la maladie de Fabry (MF).

Chez les hémizygotes, le dosage du Gb₃ urinaire permet de confirmer le diagnostic établi par la mise en évidence d’un déficit en α-galactosidase A (α-Gal A) dans les leucocytes. Chez les hémizygotes pour la forme classique, nous avons observé une nette élévation du Gb₃ ainsi que du rapport des isoformes C24/C18. Chez les hémizygotes pour un variant, le Gb₃ et le rapport C24/C18 étaient modérément élevés ou normaux. Ces variants présentent souvent une activité α-Gal A résiduelle et des signes cliniques généralement moins sévères et localisés à un ou plusieurs organes.

Chez les femmes hétérozygotes pour la MF, notre étude montre que l’étude du Gb₃ urinaire (dosage et rapport C24/C18) permet le diagnostic de 92 % des hétérozygotes pour la forme classique, et qu’elle est souvent normale chez les hétérozygotes pour un variant. Chez les femmes, l’analyse du Gb₃ urinaire est plus informative que l’activité α-Gal A. La normalité de ces analyses ne permet jamais d’exclure complètement le diagnostic de MF, notamment des variants.

Un Gb₃ urinaire significativement élevé au moment du diagnostic permet le suivi de la thérapeutique enzymatique substitutive ultérieurement.

Abstract

Globotriaosylceramide (Gb₃) has been measured in urine of 35 male hemizygotes and 66 female heterozygotes for Fabry disease (FD).

In males, Gb₃ measurement allows to confirm the diagnosis which is based on deficient α-galactosidase A (α-Gal A) activity in leukocytes. Our results show that hemizygotes for classic FD have increased Gb₃ and C24/C18 isoforms ratio. Hemizygotes for FD variants have slightly elevated or normal Gb₃ and/or C24/C18 ratio. These variants often have a residual α-Gal A activity, and milder clinical signs.

In females, urinary Gb₃ is more informative than α-Gal A activity in leukocytes. Our study shows that urinary Gb₃ (measurement and C24/C18 ratio) allows the diagnosis of 92 % of classical FD heterozygotes, and is often normal in variant FD heterozygotes. The diagnosis of FD heterozygote cannot be completely excluded even if urinary Gb₃ and α-Gal A in leukocytes are normal.

Urinary Gb₃ can be used for therapeutic follow-up (enzyme replacement therapy) when increased.

Références (20)

G.E. Linthorst et al.
Enzyme activity for determination of presence of Fabry disease in women results in 40% false-negative results
J Am Coll Cardiol
(2008)
S.H. Shin et al.
Screening for pharmacological chaperones in Fabry disease
Biochem Biophys Res Commun
(2007)
J.Y. Park et al.
Effects of a chemical chaperone on genetic mutations in alpha-galactosidase A in Korean patients with Fabry disease
Exp Mol Med
(2009)
L. Monserrat et al.
Prevalence of Fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy
J Am Coll Cardiol
(2007)
S.M. Meehan et al.
Fabry disease: renal involvement limited to podocyte pathology and proteinuria in a septuagenarian cardiac variant. Pathologic and therapeutic implications
Am J Kidney Dis
(2004)
M. Spada et al.
High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening
Am J Hum Genet
(2006)
T. Ohashi et al.
Influence of antibody formation on reduction of globotriaosylceramide (GL-3) in urine from Fabry patients during agalsidase beta therapy
Mol Genet Metab
(2007)
A.C. Vedder et al.
Treatment of Fabry disease with different dosing regimens of agalsidase: effects on antibody formation and GL-3
Mol Genet Metab
(2008)
R.J. Desnick et al.
α-galactosidase A deficiency: Fabry disease
T. Kyrklund
Two procedures to remove polar contaminants from a crude brain lipid extract by using prepacked reversed-phase columns
Lipids
(1987)

There are more references available in the full text version of this article.

Cited by (5)

Fabry diseases: Clinical, biological and therapeutic aspects
2013, Immuno-Analyse et Biologie Specialisee
Fabry disease is an X-linked inborn error of glycosphingolipid catabolism due to a deficiency of lysosomal α-galactosidase A (α-Gal A). This deficiency leads to progressive and ubiquitous accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) in different tissues. In classic form, the disease is most severe in hemizygous males with early clinical signs predominated by acroparesthesia and angiokeratomas. Subsequently, accumulation of Gb3 in small vessels of organs causes organ failure. Heterozygous females are often symptomatic and severity of symptoms depends of random X chromosome inactivation. In males, the diagnosing is confirmed by the demonstration of deficient α-Gal A enzyme activity in plasma, isolated leukocytes, and/or cultured cells. Molecular genetic testing is the most reliable method for the diagnosis of carrier females. Before the advents of enzyme replacement therapy (ERT), treatment for Fabry disease consisted of symptomatic management.
La maladie de Fabry (MF) est une erreur innée du catabolisme des glycosphingolipides, liée à l’X. Cette sphingolipidose est due à un déficit en une enzyme lysosomale, l’α-galactosidase A (α-Gal A). Ce déficit entraîne l’accumulation progressive et ubiquitaire dans différents tissus des globotriaosylcéramide (Gb3). Dans sa forme classique, l’affection touche plus sévèrement les hommes hémizygotes avec des signes cliniques précoces prédominés par des acroparesthésies et des angiokératomes. Par la suite, l’accumulation progressive des Gb3 dans la microvascularisation des organes entraîne une défaillance multiviscérale (rénale, cardiaque et cérébrale). Les femmes hétérozygotes sont souvent symptomatiques et la sévérité des symptômes dépend de l’inactivation au hasard d’un chromosome X. Le diagnostic de la maladie est confirmé par la détermination de l’activité enzymatique pour les hommes et la recherche de la mutation du gène GLA pour les femmes. Le traitement de la MF est basé sur une prise en charge symptomatique mais l’enzymothérapie substitutive reste la meilleure alternative.
Lower limb oedema in a 53-year-old man
2011, Revue de Medecine Interne
Diagnostics of lysosomal storage diseases by mass spectrometry: a review
2022, Chemical Papers
Contribution of tandem mass spectrometry to the diagnosis of lysosomal storage disorders
2018, Journal of Inherited Metabolic Disease
LC-MS/MS multiplex analysis of lysosphingolipids in plasma and amniotic fluid: A novel tool for the screening of sphingolipidoses and Niemann-Pick type C disease
2017, PLoS ONE

View full text

RechercheIntérêt du dosage du globotriaosylcéramide urinaire pour le diagnostic et le suivi du traitement de la maladie de FabryContribution of the measurement of globotriaosylceramide in urine to the diagnosis and follow-up of Fabry disease

Résumé

Abstract

J Am Coll Cardiol

Biochem Biophys Res Commun

Exp Mol Med

J Am Coll Cardiol

Am J Kidney Dis

Am J Hum Genet

Mol Genet Metab

Mol Genet Metab

α-galactosidase A deficiency: Fabry disease

Two procedures to remove polar contaminants from a crude brain lipid extract by using prepacked reversed-phase columns

Lipids

Recherche
Intérêt du dosage du globotriaosylcéramide urinaire pour le diagnostic et le suivi du traitement de la maladie de FabryContribution of the measurement of globotriaosylceramide in urine to the diagnosis and follow-up of Fabry disease