RecommandationsSuivi thérapeutique pharmacologique du 5-fluorouracile : mise au point et recommandations du groupe STP-PT de la SFPT et du GPCO-Unicancer5-fluorouracil therapeutic drug monitoring: Update and recommendations of the STP-PT group of the SFPT and the GPCO-Unicancer
Introduction
Le 5-fluorouracile (5-FU) est un anticancéreux antimétabolite appartenant à la classe des fluoropyrimidines, développé il y a plus de 60 ans. Il est encore très largement utilisé dans le traitement des tumeurs solides telles que les cancers du sein, les cancers gastro-intestinaux ou les cancers de la sphère ORL et ce, en situation néo-adjuvante, adjuvante ou métastatique, le plus souvent en association avec d’autres cytotoxiques, mais également des biothérapies ciblant la voie de l’EGFR ou le VEGF. En fonction des protocoles, il peut être administré en bolus intraveineux ou en perfusion prolongée (entre 8 et 120 heures). C’est un analogue fluoré de l’uracile en position C5. Le 5-FU possède une voie anabolique complexe conduisant à la formation de ribo- et désoxyribo-nucléosides, puis de nucléotides triphosphates pouvant s’incorporer dans l’ADN et l’ARN. Cependant le mécanisme majeur conduisant à l’inhibition de la prolifération cellulaire est l’inhibition de la thymidylate synthétase, enzyme clé de la synthèse de novo de la thymidine, par le 5-fluorodéoxyuridine monophosphate (FdUMP) entraînant un déséquilibre dans le pool des nucléotides et in fine l’inhibition de la synthèse d’ADN et le déclenchement de l’apoptose. La voie catabolique du 5-FU consiste en une métabolisation massive (> 80 %) par la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) hépatique en composés inactifs. Le 5-FU est à l’origine de nombreuses toxicités de sévérités variables : neutropénies, diarrhées, mucites, syndromes mains-pieds… Ces toxicités touchent 15 à 40 % des patients, notamment lorsqu’il est administré en association à d’autres cytotoxiques [1], [2], [3], [4]. Elles peuvent être létales dans environ 1 % des cas. En France, le nombre annuel de patients traités par 5-FU ou par ses dérivés n’est pas documenté, mais on l’estime, selon les statistiques de l’INCa, à environ 100 000 patients/an. Sur cette base, on estime donc à 1000 le nombre de décès par an attribué au 5-FU et ses dérivés. Il faut toutefois noter qu’en cas d’intoxication, un antidote, le Vistogard® (uridine triacétate), est disponible en France par le biais d’une ATU nominative octroyée par l’ANSM.
Il a été établi qu’un déficit en DPD pouvait être à l’origine de ces toxicités sévères et un article, publié récemment dans cette revue, propose des stratégies d’adaptation de posologie en fonction du génotype et/ou du phénotype DPD des patients [5]. Cette adaptation est essentielle pour éviter les surdosages en 5-FU massifs et souvent fatals. Cependant, l’existence d’un déficit en DPD n’est pas la seule explication à la forte variabilité pharmacocinétique du 5-FU. Des patients peuvent, malgré l’adaptation à leur statut DPD de la posologie initiale, présenter un sous- ou surdosage responsable d’une inefficacité ou d’une toxicité majorée. Par exemple, la sensibilité des approches génotypiques pour prédire un risque toxique n’excède usuellement pas 12 %, suggérant ainsi que cette stratégie seule ne permet pas de sécuriser les chimiothérapies à base de 5-FU [2]. Par conséquent, suite à l’adaptation de la posologie au statut DPD, tel que recommandé dans l’article précédent, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) devrait également être mis en place pour s’assurer d’une exposition optimale en 5-FU.
Cet article collégial présente les recommandations du « Groupe de pharmacologie clinique oncologique » (GPCO)-UNICANCER et du « Groupe suivi thérapeutique pharmacologique et personnalisation des traitements » (STP-PT) de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT) en matière de STP du 5-FU, sur la base des dernières données de la littérature.
Section snippets
Pharmacocinétique du 5-fluorouracile
La pharmacocinétique (comme la pharmacodynamie) du 5-FU est liée à son analogie structurale avec la base pyrimidique physiologique, l’uracile. Le 5-FU est un substrat à la fois d’enzymes et de transporteurs dévolus aux bases pyrimidiques. En particulier, les caractéristiques pharmacocinétiques du 5-FU découlent du fait que le 5-FU est un substrat de la DPD, enzyme exprimée surtout au niveau hépatique, mais aussi au niveau des entérocytes. Pour cette raison, les effets de premier passage
Relation concentrations-toxicité
Historiquement, le 5-FU était administré sous forme de bolus de quelques minutes à une heure. Pour ce schéma d’administration, les études retrouvées concernent toutes des cancers colorectaux, à des posologies comprises entre 370 et 600 mg/m2 (tableau I). Les principaux effets indésirables sévères notés sont des diarrhées (7,1 à 13,6 %), des nausées/vomissements (23 %), des troubles hématologiques de type leucopénie (2,9 à 12,5 %) ou anémie (6,2 %), et des mucites (14,3 %) [22], [23]. Grem et
Rationnel
Une fois la démonstration faite de la grande variabilité des concentrations plasmatiques du 5-FU et de l’existence d’une relation entre ses concentrations et ses effets (thérapeutiques et/ou toxiques), il convient d’évaluer l’impact que peut avoir le STP du 5-FU sur les pratiques d’utilisation clinique de cet anticancéreux. L’objet de ce présent paragraphe est d’évaluer à partir des études concentrations-contrôlées menées sur le sujet, l’impact du STP en termes de réduction du risque de
Quand doser ?
La demi-vie extrêmement courte du 5-FU, ainsi que le recours quasi-systématique à une injection en bolus avant la perfusion longue, font que le 5-FU atteint très rapidement sa concentration à l’équilibre et qu’en théorie un prélèvement précoce suffit à évaluer son AUC par une simple approche graphique. Dans les années 1990, de nombreuses études testant la relation concentrations-efficacité ou concentrations-toxicité du 5-FU administré sur 96 à 120 h dans le traitement des cancers ORL ont évalué
Synthèse/recommandations
L’apport du STP du 5-FU apparaît incontestable à la lumière des données de la littérature. Ainsi, plusieurs études prospectives comparatives suggèrent l’intérêt de cette approche en termes d’amélioration de l’efficacité du traitement et de diminution du risque de survenue d’effets indésirables graves. Fait exceptionnel, deux études randomisées contrôlées démontrent la supériorité d’une approche posologique guidée par STP du 5-FU sur une posologie adaptée à la surface corporelle : une dans le
Déclaration de liens d’intérêts
les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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