Genetic and Molecular Aspects of Hypospadias

 

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Abstract

Hypospadias, a midline fusion defect of the male ventral urethra, is a relatively common genital anomaly occurring in 0.3 - 7 of 1000 live male births. The anatomical location of the misplaced urethral meatus determines the severity of this anomaly with the severity increasing from distal to proximal. Glandular and penile hypospadias, the most common forms, often appear as an isolated anomaly and account for the majority of hypospadias, whereas about 20 % are classified as scrotal and perineal types. These latter forms frequently occur in association with other genital anomalies such as microphallus, bifid scrotum, penoscrotal transposition, and cryptorchidism, and may represent an intersex phenotype.

Besides a higher incidence in consanguineous families and a suggested recessive inheritance, in other families a dominant transmission is likely. The recurrence risk in the next generation seems to be correlated with the severity of hypospadias. Only 30 % of severe hypospadias can be attributed to defects in the synthesis of testosterone or adrenal steroid hormones, receptor defects, syndrome-associated hypospadias, chromosomal anomalies, defects in other genetic factors, or exogenous forms.

To identify the underlying causes of the remaining 70 % “idiopathic” hypospadias, familial and twin studies were performed. Familial studies can help identify gene loci and, subsequently, candidate genes by mutational analysis. Either linkage analysis in large families with many affected individuals suspicious for a monogenic trait or association studies in cases of a complex inheritance in many families with a few affected individuals can be performed. Microarrays and proteomics can help detect gene expression or protein differences. Furthermore, genetically modified animal models can be used to detect phylogenetically homologous genes in man. In addition to an optimal documentation and acquisition of blood and tissue samples this requires a close cooperation between clinicians in the operative and non-operative specialities as well as geneticists.

Résumé

L'hypospadias, un défect dans la fusion sur la ligne médiane de l'urètre, est une anomalie génitale relativement banale survenant entre 0.3 et 7 sur 1000 garçons vivants. La localisation du méat uréthral détermine la sévérité de cette anomalie et cette sévérité s'accroît de l'extrémité distale vers l'extrémité proximale de la verge. L'hypospadias glandulaire et pénien est la forme la plus habituelle, est souvent une anomalie isolée et représente la majorité des hypospadias alors qu'environ 20 % sont classifiés comme des types scrotaux ou péniens. Ces dernières formes surviennent fréquemment en association avec d'autres anomalies génitales telles que micro-phallus, scrotum bifide, transposition péno-scrotale et cryptorchidisme et peuvent représenter l'un des phénotypes de l'intersexe.

Elles surviennent avec une plus haute incidence dans des familles consanguines et une transmission récessive est suggérée. Dans les autres familles, une transmission dominante est la règle. Le risque de récidive dans la génération suivante semble corrélé avec la sévérité de l'hypospadias. Seulement 30 % des hypospadias sévères peuvent être attribués à des défauts dans la synthèse de la testostérone ou des hormones thyroïdiennes, à des anomalies des récepteurs, à des syndromes associés à l'hypospadias, à des anomalies chromosomiques, à d'autres facteurs génétiques ou des formes exogènes. Pour identifier les causes sous-jacentes des 70 % restant d'hypospadias idiopathiques, des études familiales et chez les jumeaux ont été réalisées. Les études familiales peuvent aider à identifier les loci des gènes et par conséquent les gènes candidats par une analyse des mutations. Une analyse des liens dans de grandes familles avec beaucoup de sujets affectés et suspectes d'un trait monogénique ou les études dans les cas complexes de transmission dans beaucoup de familles avec peu d'individus affectés peuvent être réalisées. Les micro-arrays et les protéomiques peuvent aider à détecter l'expression d'un gène ou une différence de protéine. De plus, des modèles d'animaux génétiquement modifiés peuvent être utilisés pour détecter les gènes homologues chez l'homme. De plus, une documentation optimale, la conservation de sang et de biopsies nécessitent une coopération très étroite entre les cliniciens et spécialistes qui n'opérent pas, tels que les généticiens.

Resumen

El hipospadias, un defecto de fusión media de la uretra ventral en el varón, es una anomalía genital relativamente común que aparece en el 0.3 - 7 por mil recién nacidos vivos. Con respecto a la localización anatómica del orificio uretral ectópico la gravedad aumenta de distal a proximal. La mayoría de los enfermos tienen hipospadias glanulares o peneanos que aparecen en general como anomalías aisladas mientras que sólo el 20 % pueden clasificarse como formas perineales o escrotales que se asocian frecuentemente con otras anomalías genitales como micropene, escroto bífido, transposición penoescrotal y criptorquidia y pueden representar un fenotipo intersexual.

Además de la alta incidencia en familias consanguíneas y una herencia recesiva probable hay familias en las que es posible una transmisión dominante. El riesgo de recidiva en la siguiente generación parece estar correlacionado con la gravedad. Solo el 30 % de los hipospadias pueden ser atribuidos a defectos de la síntesis de testosterona o de hormonas suprarrenales, defectos de receptores, síndromes asociados, anomalías cromosómicas, defectos en otros factores genéticos y agentes exógenos. Para identificar las causas subyacentes del 70 % de los hipospadias „idiopáticos“ realizamos estudios familiares y en gemelos. Se identificaron las familias informativas identificando los loci génicos y los genes candidatos subsecuentes por análisis mutacional. Se pueden hacer análisis de linkage en familias grandes con muchos individuos afectos que sugieran un rasgo monogénico o estudios de asociación en el caso de herencia compleja en familias con pocos individuos afectos. Los microarrays y la proteómica pueden ayudar a detectar la expresión génica y las diferencias proteicas. Es más, los modelos animales genéticamente modificados pueden ser utilizados para detectar genes filogenéticamente homólogos en humanos. Además de una documentación óptima y de la obtención de sangre y tejido es necesaria una cooperación estrecha entre clínicos de especialidades quirúrgicas y no quirúrgicas y genetistas.

Zusammenfassung

Bei einer Hypospadie mündet die Harnröhrenöffnung an der Penisunterseite fehl. Diese unvollständige Entwicklung der männlichen Genitale mit verschiedenen Schweregraden tritt bei ca. 0,3 bis 7 Neugeborenen pro 1000 Lebendgeburten auf.

Neben einer höheren Inzidenz von Betroffenen in konsanguinen Familien und der Vermutung eines rezessiven Erbganges existieren auch Familien, in denen eine dominante Übertragung wahrscheinlich ist. Dabei scheint der Schweregrad der Malformation mit dem Wiederholungsrisiko in der nächsten Generation zu korrelieren.

Bisher lassen sich allerdings erst 30 % der schweren Hypospadien einer definierten Ursache wie Nebennierenrinden-/Testosteronbiosynthesedefekte, Rezeptorstörungen, syndrom-assoziierten Hypospadien, chromosomalen Anomalien, Defekten anderer genetischer Faktoren und exogenen Formen zuordnen.

Um weitere genetische Faktoren für die verbleibenden 70 % „idiopathischer“ Hypospadien identifizieren zu können, werden familiäre Hypospadie- bzw. Zwillingsstudien durchgeführt. Segregationsanalysen können im Falle eines komplexen Erbganges in Verbindung mit Assoziationsstudien (viele Familien mit wenigen Betroffenen) bzw. im Falle eines monogenetischen Erbganges (große Familien mit vielen Betroffenen) zur Kandidatengen-Identifizierung durch Mutationsanalyse führen. Aber auch Expressions- und Proteomics-Studien können Expressionsunterschiede bei Patienten mit Hypospadie aufzeigen. Genetisch modifizierte Tiere können die Identifizierung phylogenetisch homologer Gene bei Menschen ermöglichen.

All dies erfordert eine enge Kooperation zwischen operativen und nicht-operativen Klinikern sowie Genetikern, wobei eine optimale Falldokumentation und Probenmaterialakquisition gewährleistet sein muss.

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Dr. Boris Utsch

Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Loschgestraße 15

91054 Erlangen

Germany

Email: boris.utsch@kinder.imed.uni-erlangen.de