Download PDF
Diabetologie und Stoffwechsel 2009; 4(1): 32-64
DOI: 10.1055/s-0028-1098798
Übersicht

© Georg Thieme Verlag Stuttgart ˙ New York

Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Update der Evidenzbasierten Leitlinie der Deutschen Diabetes-GesellschaftPharmacological Antihyperglycemic Therapy of Type 2 Diabetes mellitusUpdate of the Evidence-Based Guidelines of the German Diabetes AssociationS. Matthaei, R. Bierwirth, A. Fritsche, B. Gallwitz, H.-U. Häring, H.-G. Joost, M. Kellerer, C. Kloos, T. Kunt, M. Nauck, G. Schernthaner, E. Siegel, F. Thienel
Further Information

Publication History

Publication Date:
10 February 2009 (online)

Also available at
    Permissions and Reprints

Erstveröffentlichung der Leitlinie: 5 / 2003

Aktualisierung der Leitlinie: 10 / 2008

Hinweis: Für diese aktualisierte Version wurde sämtliche publizierte Evidenz bis Ende 6 / 2008 berücksichtigt, auch alle neuen Zulassungen / Indikationen wurden bis Ende 6 / 2008 berücksichtigt.

Literatur

  • 1 Abraira C, Henderson W G, Colwell J A et al. Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in combination with insulin in type 2 diabetes. VA feasibility study on glycemic control and complications (VA CSDM).  Diabetes Care. 1998;  21 574-579 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 2 Ahrén B, Gomis R, Standl E et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2004;  27 2874-2880 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 3 Amori R E, Lau J, Pittas A G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2007;  298 194-206 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 4 Anderson J H, Brunelle R L, Keohane P et al. Mealtime treatment with an insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Multicenter Insulin Lispro Study Group.  Arch Intern Med. 1997;  157 1249-1255 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 5 Anfosso F, Chromiki N, Alessi M et al. Plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in the human hepatoma cell line Hep G2: metformin inhibits the stimulating effect of insulin.  J Clin Invest. 1993;  91 2185-2193 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 6 Aschner P, Kipnes M S, Lunceford J K Sitagliptin Study 021 Group et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 2632-2637 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 7 Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized double-blind, placebo-controlled trial.  Ann Intern Med. 1999;  131 182-188 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 8 Bachmann W, Lotz N, Mehnert H et al. Effectiveness of combined treatment with glibenclamide and insulin in secondary sulfonylurea failure. A controlled multicenter double-blind clinical trial.  Dtsch Med Wochenschr. 1988;  113 631-636 ,  Evidenzklasse II a
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 9 Bailey C J, Bagdonas A, Rubes J et al. Rosiglitazone / Metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study.  Clin Ther. 2005;  27 1548-1561 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 10 Bailey C J, Turner R C. Metformin.  N Engl J Med. 1996;  334 574-579 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 11 Bakris G, Viberti G, Weston W M et al. Rosglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes.  Journal of Human Hypertension. 2003;  17 7-12 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 12 Balfour J A, Plosker G L. Rosiglitazone.  Drugs. 1999;  57 921-930 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 13 Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes.  Int J Clin Pract. 2006;  60 1454-1470 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 14 Baron A D, Eckel R H, Kolterman O G. The effect of short-term alpha-glucosidase inhibition on carbohydrate and lipid metabolism in type-2-diabetics.  Metabolism. 1987;  36 409-415 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 15 Baron A D, Neumann C. PROTECT Interim Results: A large multicenter study of patients with type-2 diabetes.  Clinical Therapeutics. 1997;  19 282-295 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 16 Bergman A J, Stevens C, Zhou Y et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers.  Clin Ther. 2006;  28 55-72 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Berlie H D, Kalus J S, Jaber L A. Thiazolidinediones and the risk of edema: a meta-analysis.  Diabetes Res Clin Pract. 2007;  76 279-289 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 18 Blonde L, Klein E J, Han J et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes.  Diabetes Obes Metab. 2006;  8 436-447 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 19 Bolli G, Dotta F, Rochotte E et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study.  Diabetes Obes Metab. 2008;  10 82-90 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 20 Bosi E, Camisasca R P, Collober C et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin.  Diabetes Care. 2007;  30 890-895 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 21 Braun D, Schönher U, Mitzkat H J. Efficacy of acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind study conducted in general practice.  Endocrinology and Metabolism. 1996;  3 275-280 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 22 Bretzel R G, Nuber U, Landgraf W et al. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial.  Lancet. 2008;  371 1073-1084 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 23 Buse J B, Henry R R, Han J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2004;  27 2628-2635 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 24 Buse J B, Klonoff D C, Nielsen L L et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three double-blind, placebo-controlled trials.  Clin Ther. 2007;  29 139-153 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 25 Calle-Pascual A, Garcia-Honduvilla J, Martin-Alvarez P J. Influence of 16 week monotherapy with acarbose on cardiovascular risk factors in obese subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled double blind study with placebo.  Diab Metab. 1996;  22 201-202 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 26 Campbell I W, Howlett H CS. Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a metaanalysis.  Diabetes Metab Rev. 1995;  11 557-562 ,  Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 27 Carey D G, Cowin G J, Galloway G J et al. Sensitivity effect of rosiglitazone on insulin and body composition in type 2 diabetic patients.  Obes Res. 2002;  10 1008-1015 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 28 Ceriello A, Johns D, Widel M et al. Comparison of effect of pioglitazone with metformin or sulfonylurea (monotherapy and combination therapy) on postload glycemia and composite insulin sensitivity index during an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2005;  28 266-272 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 29 Ceriello A, Taboga C, Tonutti L et al. Post-meal coagulation activation in diabetes mellitus: the effect of acarbose.  Diabetologia. 1996;  39 469-473 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 30 Chan N N, Brain H P, Feher M D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity?.  Diabetes Care. 1998;  21 1659-1663 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 31 Charbonnel B, Karasik A, Liu J Sitagliptin Study 020 Group et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone.  Diabetes Care. 2006;  29 2638-2643 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 32 Charbonnel B H, Matthews D R, Schernthaner G et al. A long-term comparison of pioglitazone and gliclazide in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial.  Diabet Med. 2004;  22 399-405 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 33 Chiasson J L, Josse R G, Hunt J A et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial.  Ann Intern Med. 1994;  121 928-935 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 34 Chiasson J L, Nathan D M, Josse R G et al. The effect of acarbose on insulin sensitivity in subjects with impaired glucose tolerance.  Diabetes Care. 1996;  19 1190 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 35 Chiasson J L, Gomis R, Hanefeld M et al. Acarbose can prevent the progression of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: The STOP-NIDDM Trial.  The Lancet. 2002;  359 2072-2077 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 36 Chilcott J, Tappendenden P, Jones M L et al. A systematic review of the clinical effectiveness of pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus.  Clin Ther. 2001;  23 1792-1823 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 37 Chow C C, Tsang L W, Sorensen J P et al. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of secondary failure in NIDDM patients.  Diabetes Care. 1995;  18 307-314 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 38 Chu J, Abbasi F, Lamendola C et al. Improvements in vascular and inflammatory markers in rosiglitazone-treated insulin-resistant subjects are independent of changes in insulin sensitivity or glycemic control.  Diabetes. 2003;  52 325-OR ,  Evidenzklasse II b
    Google Scholar
  • 39 Cusi K, DeFronzo R A. Metformin: a review of its metabolic effects.  Diabetes Reviews. 1998;  6 89-131 ,  Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 40 Dabrowski M, Wahl P, Holmes W E et al. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive potassium channels.  Diabetologia. 2001;  44 747-756 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 41 Dailey G E, Noor M A, Park J S et al. Glycemic control with glyburide/metformin tablets in combination with rosiglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind trial.  Am J Med. 2004;  116 223-229 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 42 Danchin N, Charpentier G, Ledru F et al. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction: results from a nationwide French registry.  Diabetes Metab Res Rev. 2005;  21 143-149 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 43 Davis S N, Johns D, Maggs D et al. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients with type 2 diabetes treated with insulin in combination with oral antidiabetes agents.  Diabetes Care. 2007;  30 2767-2772 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 44 DeFronzo R A, Ratner R E, Han J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2005;  28 1092-1100 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 45 DeFronzo R, Goodman A M. Efficacy of Metformin in NIDDM patients poorly controlled on diet alone or diet plus sulfonlyurea.  N Engl J Med. 1995;  333 541-549 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 46 Dejager S, Razac S, Foley J E et al. Vildagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study.  Horm Metab Res. 2007;  39 218-223 ,  Evidenzklasse I b
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 47 DeLeon M J, Chandurkar V, Albert S G et al. Glucagon-like peptide-1 ­response in elderly type 2 diabetic subjects.  Diabetes Res Clin Pract. 2002;  56 101-106 ,  Evidenzklasse II
    CrossrefGoogle Scholar
  • 48 Delgado H, Lehmann T, Bobbioni-Harsch E et al. Acarbose improves ­indirectly both insulin resistance and secretion in obese type 2 diabetic patients.  Diabetes Metab. 2002;  28 195-200 ,  Evidenzklasse II
    Google Scholar
  • 49 Del Prato S, Vigili de Kreutzenberg S, Riccio A et al. Partial recovery of insulin secretion and action after combined insulin-sulfonylurea treatment in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary failure to oral agents.  Diabetologia. 1990;  33 688-695 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 50 De Luis D A, Aller R, Terroba C et al. Effect of repaglinide addition to NPH insulin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2001;  24 1844-1845 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 51 Derosa G, Cicero A FG, d’Angelo A et al. Thiazolidinedione effects on blood pressure in diabetic patients with metabolic syndrome treated with glimepiride.  Hypertens Res. 2005;  28 917-924 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 52 Derosa G, Gaddi A V, Ciccarelli L et al. Long-term effect of glimepiride and rosiglitazone on non-conventional cardiovascular risk factors in metformin-treated patients affected by metabolic syndrome: a randomized, double-blind clinical trial.  J Int Med Res. 2005;  33 284-294 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 53 Derosa G, Gaddi A V, Piccinni M N et al. Antithrombotic effects of rosiglitazone-metformin versus glimepiride-metformin combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome.  Pharmacotherapy. 2005;  25 637-645 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 54 Derosa G, Gaddi A V, Piccinni M N et al. Differential effect of glimepirid and rosiglitazone on metabolic control of type 2 diabetic patients treated with metformin: a randomized, double-blind, clinical trial.  Diab Obes Metab. 2006;  8 197-205 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 55 Diamond G A, Bax L, Kaul S. Uncertain effects of rosiglitazone on the risk for myocardial infarction and cardiovascular death.  Annals of Internal Medicine. 2007;  147 578-581 ,  Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 56 Dills D G, Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study.  Horm Metab Res. 1996;  28 426-429 ,  Evidenzklasse I b
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 57 Dluhy R G, McMahon G T. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials.  N Eng J Med. 2008;  358 2630-2633 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 58 Dormandy J A, Charbonnel B, Eckland D J et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  366 1279-1289 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 59 Draeger K E, Wernicke-Panten K, Lomp H-J et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl®): a double-blind comparison with glibenclamide.  Horm Metab Res. 1996;  28 419-425 ,  Evidenzklasse I b
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 60 Dunn C J, Faulds D. Nateglinide.  Drugs. 2000;  60 607-615 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 61 Dunning B E. New non-sulfonylurea insulin secretagogues.  Exp Opin Invest Drugs. 1997;  6 1041-1048 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 62 Ebeling P, Teppo A M, Koistinen H A et al. Concentration of the complement activation product, acylation-stimulating protein, is related to C-reactive protein in patients with type 2 diabetes.  Metabolism. 2001;  50 283-287 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 63 Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J The Pioglitazone 027 Study Group et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study.  Clin Ther. 2000;  22 1395-1409 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 64 Emanuele N, Azad N, Abraira C et al. Effect of intensive glycemic control on fibrinogen, lipids, and lipoproteins: Veterans affairs cooperative study in type II diabetes mellitus.  Arch Intern Med. 1998;  158 2485-2490 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 65 Esposito K, Ciotola M, Carleo D et al. Effect of rosiglitazone on endothelial function and inflammatory markers in patients with the metabolic syndrome.  Diabetes Care. 2006;  29 1071-1076 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 66 Eurich D T, McAlister F A, Blackburn D F et al. Benefits and harms of ­antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review.  British Medical Journal. 2007;  335 497-507 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 67 European Diabetes Policy Group 1999 . A desktop guide to type 2 diabetes mellitus.  Diabet Med. 1999;  16 716-730 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 68 Evans J M, Donnelly L A, Emslie-Smith A M et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.  Brit Med J. 2005;  330 1304-1305 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 69 Evans J M, Ogston S A, Emslie-Smith A et al. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin.  Diabetologia. 2006;  49 930-936 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 70 FachInfo Actos®: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Actos®. Oktober 2000: 1–3 Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 71 Fineman M S, Shen L Z, Taylor K et al. Effectiveness of progressive dose-escalation of exenatide (exendin-4) in reducing dose-limiting side effects in subjects with type 2 diabetes.  Diabetes Metab Res Rev. 2004;  20 411-417 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 72 Fineman M S, Bicsak T A, Shen L Z et al. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and / or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2003;  26 2370-2377 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 73 Fischer S, Hanefeld M, Spengler M et al. European study on dose-response relationship of acarbose as a first-line drug in non-insulin-dependent diabetes mellitus: efficacy and safety of low and high doses.  Acta Diabetol. 1998;  35 34-40 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 74 Fischer S, Patzak A, Rietzsch H et al. Influence of treatment with acarbose or glibenclamide on insulin sensitivity in type 2 diabetic patients.  Diabetes Obes Metab. 2003;  5 38-44 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 75 Fisman E Z, Tenenbaum A, Boyko V et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: Time-related increased mortality on combined glyburide/metformin therapy over a 7.7-year follow-up.  Clin Cardiol. 2001;  24 151-158 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 76 Fonseca V, Grunberger G, Gupta S et al. Addition of nateglinide to rosiglitazone monotherapy suppresses mealtime hyperglycemia and improves overall glycemic control.  Diab Care. 2003;  26 1685-1690 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 77 Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial.  JAMA. 2000;  283 1695-1702 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 78 Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes.  Diabetologia. 2007;  50 1148-1155 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 79 Freed M I, Ratner R, Marcovina S M et al. Effects of rosiglitazone alone and in combination with atorvastatin on the metabolic abnormalities in type 2 diabetes mellitus.  Am J Cardiol. 2002;  90 947-952 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 80 Fritsche A, Schmülling R M, Häring H U et al. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients.  Acta Diabetol. 2000;  37 13-18 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 81 Fritsche A, Schweitzer M A, Häring H U. 4001 Study Group . Glimepiride combined with morning insulin glargine bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial.  Ann Intern Med. 2003;  138 952-959 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 82 Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2003;  348 383-393 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 83 Gaede P, Andersen H L, Parving H H et al. Effect of a Multifactorial intervention on Mortality in Type Diabetes.  N Engl J Med. 2008;  358 580-591 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 84 Gallwitz B. Sitagliptin: Profile of a novel DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes.  Drugs Today (Barc). 2007;  43 13-25 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 85 Garber A, Duncan T, Goodman A et al. Efficacy of metformin in type-II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial.  Am J Med. 1997;  102 491-497 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 86 Garber A, Klein E, Bruce S et al. Metformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy.  Diab Obes Metab. 2006;  8 156-163 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 87 Garber A J, Schweizer A, Baron M A et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study.  Diabetes Obes Metab. 2007;  9 166-174 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 88 Garratt K N, Brady P A, Hassinger N L et al. Sulfonylurea drugs increase early mortality in patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for acute myocardial infarction.  J Am Coll Cardiol. 1999;  33 119-124 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 89 Gin H, Freyburger C, Boisseau M et al. Effect of metformin on platelet hyperaggregation in the insulin-dependent diabetic.  Diabete Metab. 1988;  14 596-600 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 90 Goldberg R B, Einhorn D, Lucas C P et al. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes.  Diabetes Care. 1998;  21 1897-1903 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 91 Goldberg R B, Kendall D M, Deeg M A et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia.  Diabetes Care. 2005;  28 1547-1554 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 92 Goldstein D E, Little R R, Lorenz R A et al. Tests of glycemia in diabetes.  Diabetes Care. 2004;  27 1761-1773 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 93 Goudswaard A N, Furlong N J, Rutten G E et al. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus.  Cochrane Database Syst Rev. 2004;  18 SD003418 ,  Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 94 Gulliford M, Latinovic R. Mortality in type 2 diabetic subjects prescribed metformin and sulfonylurea drugs in combination: cohort study.  Diabetes Metab Res Rev. 2004;  20 239-245 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 95 Haak T, Tiengo A, Draeger E et al. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Obes Metab. 2005;  7 56-64 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 96 Haffner S, Temprosa M, Crandall J et al. Intensive lifestyle intervention or metformin on inflammation and coagulation in participants with impaired glucose tolerance.  Diabetes. 2005;  54 1566-1572 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 97 Hamann A, Garcia-Puig J, Paul G et al. Comparison of fixed-dose rosiglitazone / metformin combination therapy with sulphonylurea plus metformin in overweight individuals with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008;  116 6-13 ,  Evidenzklasse I b
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 98 Hamelbeck H, Klein W, Zoltobrocki M et al. Glibenclamide-insulin combination in management of secondary failure of sulfonyl-urea medication.  Dtsch Med Wochenschr. 1982;  107 1581-1583 ,  Evidenzklasse IV
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 99 Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner G H et al. One-year glycemic control with a sulfonylurea plus pioglitazone versus a sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes.  Diab Care. 2004;  27 141-147 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 100 Hanefeld M, Pfützner A, Forst T et al. Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label, observational, primary care study.  Curr Med Res Op. 2006;  22 1211-1215 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 101 Hanefeld M, Göke B. Combining pioglitazone with sulphonylurea or metformin in the management of type 2 diabetes.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000 a;  108 (Suppl. 2) 256-266 ,  Evidenzklasse IV
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 102 Hanefeld M, Bouter K P, Dickinson S et al. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.  Diabetes Care. 2000 b;  23 202-207 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 103 Hasche H, Mertes G, Bruns C et al. Effects of acarbose treatment in type-2 diabetic patients under dietary training. A multicentre, double blind, place-controlled 2-year study.  Diab Nutr Metab. 1999;  12 277-285 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 104 Heine R J, Van Gaal L F, Johns D et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial.  Ann Intern Med. 2005;  143 559-569 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 105 Hermann B L, Schatz H, Pfeiffer A. Kontinuierliche Blutglucosemessung. Der Akuteffekt von Acarbose auf die Blutglucoseschwankungen.  Med Klin. 1998;  93 651-655 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 106 Hermann L S, Schersten B, Bitzen P O et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study.  Diabetes Care. 1994;  17 1100-1109 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 107 Hermansen K, Davies M, Derezinski T et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 1269-1274 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 108 Hermansen K, Kipnes M, Luo E Sitagliptin Study 035 Group et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin.  Diabetes Obes Metab. 2007;  9 733-745 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 109 Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide or placebo in NIDDM patients.  Diabetes Care. 1994;  17 561-566 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 110 Holman R R, Cull C A, Turner R C. A randomised double-blind trial of Acarbose in type-2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (UKPD Study 44).  Diabetes Care. 1999;  22 960-964 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 111 Holman R R, Thorne K I, Farmer A J et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2007;  357 1716-1730 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 112 Holman R R, Paul S K, Bethel M A et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2008;  359 , 10.1056/NEJMoa0806470 Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 113 Holstein A, Plaschke A, Egberts E-H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide.  Diabetes Metab Res Rev. 2001;  17 467-473 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 114 Home P D, Pocock S J, Beck-Nielsen H et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis.  N Engl J Med. 2007;  357 , 10.1056/NEJMoa073394 Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 115 Horton E S, Clinkingbeard C, Gatlin M et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2000;  23 1660-1665 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 116 Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes ­mellitus (Review). Cochrane Database of systematic Review 2007; ­Issue 2. Art. No. CD005613, DO1: 10.1002/14651858, CD005613. pub3
    Google Scholar
  • 117 Huizar J F, Gonzalez L A, Alderman J et al. Sulfonylureas attenuate ­electrocardiographic ST-segment elevation during acute myocardial infarction in diabetics.  J Am Coll Cardiol. 2003;  42 1017-1021
    CrossrefGoogle Scholar
  • 118 Jain S K, Nagi D K, Slavin B M et al. Insulin therapy in type 2 diabetic subjects suppresses plasminogen activator inhibitor (PAI-1) activity and proinsulin-like molecules independently of glycemic control.  Diabet Med. 1993;  10 27-32 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 119 Jansen J P. Self-moitoring of glucose in type 2 diabetes mellitus: a Bayesian meta-analysis of direct and indirect comparisons.  Curr Med Res Opin. 2006;  22 671-681 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 120 Jönsson A, Rydberg T, Ekberg G et al. Slow elimination of glyburide in NIDDM subjects.  Diabetes Care. 1994;  17 142-145 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 121 Jönsson A, Hallengren B, Rydberg T et al. Effects of glibenclamide and its active metabolites in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Obes Metab. 2001;  3 403-409 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 122 Johnson J A, Majumdar S R, Simpson S H et al. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2002;  25 2244-2248 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 123 Johnson J A, Simpson S H, Toth E L et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with Type 2 diabetes.  Diabet Med. 2005;  22 497-502 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 124 Johnston P, Sheu W H, Hollenbeck C B et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients.  Diabetes Care. 1990;  13 1-8 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 125 Johnston P S, Coniff R F, Hoogwerf B J et al. Effects of the carbohydrase inhibitor miglitol in sulfonylurea-treated NIDDM patients.  Diabetes Care. 1994;  17 20-29 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 126 Jovanovic L, Dailey G, Huang W C et al. Repaglinide in type 2 diabetes: a 24-week fixed dose efficacy and safety study.  J Clin Pharmacol. 2000;  40 49-57 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 127 Johnson J L, Wolf S L, Kabadi U M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials.  Arch Intern Med. 1996;  156 259-264 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 128 Jung H S, Youn B S, Cho Y M et al. The effects of rosiglitazone an metformin on the plasma concentrations of resistin in patients with type 2 diabetes mellitus.  Metabolism. 2005;  54 314-320 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 129 Kado S, Murakami T, Aoki A et al. Effect of acarbose on postprandial lipid metabolism in type 2 diabetes mellitus.  Diab Res and Clin Pract. 1998;  41 49-55 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 130 Kahn S E, Haffner S M, Heise M A et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.  N Engl J Med. 2006;  355 2427-2443 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 131 Kalfhaus J, Berger M. Insulin treatment with preprandial injections of regular insulin in middle-aged type 2 diabetic patients. A two years observational study.  Diabetes Metab. 2000;  26 197-201 ,  Evidenzklasse III
    Google Scholar
  • 132 Kendall D M, Riddle M C, Rosenstock J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea.  Diabetes Care. 2005;  28 1083-1091 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 133 Kerenyi Z, Samer H, James R et al. Combination therapy with rosiglitazone and glibenclamide compared with upward titration of glibenclamide alone in patients with type 2 diabetes mellitus.  Diabet Res Clin Pract. 2004;  63 213-223 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 134 Kim S G, Ryu O H, Kim H Y et al. Effect of rosiglitazone on plasma adiponectin levels and arterial stiffness in subjects with prediabetes or non-diabetic metabolic syndrome.  Europ J Endocrin. 2006;  154 433-440 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 135 King A B, Armstrong D U. Lipid response to pioglitazone in diabetic patients: clinical observations from a retrospective chart review.  Diabetes Technol Ther. 2002;  4 145-151 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 136 Kipnes M S, Krosnick A, Rendell M S et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study.  Am J Med. 2001;  111 10-17 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 137 Klamann A, Sarfert P, Launhardt V et al. Myocardial infarction in diabetic vs non-diabetic subjects. Survival and infarct size following therapy with sulfonylureas (glibenclamide).  Eur Heart J. 2000;  21 220-229 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 138 Klepzig H, Kober G, Matter C et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning: a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide.  Eur Heart J. 1999;  20 439-446 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 139 Koivisto V A, Tuominen J A, Ebeling P. Lispro mix25 insulin as premeal therapy in type 2 diabetic patients.  Diabetes Care. 1999;  22 459-462 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 140 Kolterman O G, Kim D D, Shen L et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes melllitus.  Am Health Syst Pharm. 2005;  62 173-181 ,  Evidenzklasse III
    Google Scholar
  • 141 Kolterman O G, Buse J B, Fineman M S et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes.  J Clin Endocrinol Metab. 2003;  88 3082-3089 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 142 Lago R M, Singh P P, Nesto R W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes giben thiazolidinediones: a metaanalysis of randomised clinical trials.  Lancet. 2007;  370 1129-1136 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 143 Langenfeld M R, Forst T, Hohberg C et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independently of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus.  Circulation. 2005;  111 2525-2531 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 144 Landgraf R. Meglitinide analogues in the treatment of type 2 diabetes mellitus.  Drugs and Aging. 2000;  17 411-452 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 145 Landgraf R, Bilo H J, Müller P G. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas.  Eur J Clin Pharmacol. 1999;  55 165-171 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 146 Laube H, Linn T, Heyen P. The effect of acarbose on insulin sensitivity and proinsulin in overweight subjects with impaired glucose tolerance.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;  106 231-233 ,  Evidenzklasse II a
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 147 Lawrence J M, Reid J, Taylor G J et al. Favorable effects of pioglitazone and metformin compared with gliclazide on lipoprotein subfractions in overweight patients with early type 2 diabetes.  Diab Care. 2004;  27 41-46 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 148 Lebovitz H, Kreider M, Freed M I. Evaluation of liver function in type 2 diabetic patients during clinical trials.  Diabet Care. 2002;  25 815-821 ,  Evidenzklasse III
    Google Scholar
  • 149 Lebowitz H E. Alpha-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes.  Diab Res. 1998;  6 132-145 ,  Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 150 Lebowitz H E. Insulin secretagogues: old and new.  Diabetes Reviews. 1999;  7 139-153 ,  Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 151 Lee T M, Chou T M. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2003;  88 531-537 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 152 Lindsay J R, Duffy N A, McKillop A M et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 diabetes.  Diabet Med. 2005;  22 654-657
    CrossrefGoogle Scholar
  • 153 Linnebjerg H, Kothare P A, Skrivanek Z et al. Exenatide: effect of injection time on postprandial glucose in patients with Type 2 diabetes.  Diabet Med. 2006;  23 240-245 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 154 Lotz N, Bachmann W, Ladik T et al. Combination therapy with insulin/sulfonylurea in the long-term therapy of type II diabetes following “secondary failure”.  Klin Wochenschr. 1988;  66 1079-1084 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 155 Mäkimattila S, Nikkila K, Yki-Järvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus.  Diabetologia. 1999;  42 406-412 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 156 Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group.  BMJ. 1997;  314 1512-1515 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 157 Malone J K, Woodworth J R, Arora V et al. Improved postprandial glycemic control with Humalog Mix 75 / 25 after a standard test meal in patients with Type 2 diabetes mellitus.  Clin Ther. 2000;  22 222-230 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 158 Marbury T, Huang W -C, Strange P et al. Repaglinide versus glyburide: a one year comparison trial.  Diab Res Clin Pract. 1999;  43 155-166 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 159 Mather K J, Verma S, Anderson T J. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus.  J Am Coll Cardiol. 2001;  37 1344-1350 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 160 Martin S, Schneider B, Heinemann L et al. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes and long-term outcome: an epidemiological cohort study.  Diabetologia. 2006;  49 271-278 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 161 Marx N, Froehlich J, Siam L et al. Antidiabetic PPARgamma-Activator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease.  Aterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;  23 283-288 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 162 Masoudi F A, Inzucchi S E, Wang Y et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study.  Circulation. 2005;  111 583-590 ,  Evidenzklasse II
    CrossrefGoogle Scholar
  • 163 Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M et al. Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance.  Endocrine Reviews. 2000;  21 585-618 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 164 Matthaei S, Stumvoll M, Häring H U. Neue Aspekte in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2: Thiazolidindione (Insulinsensitizer).  Deutsches Ärzteblatt. 2001;  98 A912-A918 ,  Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 165 Matthews D R, Charbonnel B H, Hanefeld M et al. Long-term therapy with addition of pioglitazone to metformin compared with the addition of gliclazide to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, comparative study.  Diab Metab Res Rev. 2005;  21 167-174 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 166 May C. Wirksamkeit und Verträglichkeit von einschleichend dosierter Acarbose bei Patienten mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Typ-2 Diabetes) unter Sulfonylharnstoffen.  Diab Stoffw. 1995;  4 3-8 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 167 Mazzone T, Meyer P M, Feinstein S B et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes.  JAMA. 2006;  296 2572-2581 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 168 Meneilly G S, Rabasa-Lhoret R, Ryan E A et al. Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes.  Diabetes Care. 2000;  23 1162-1167 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 169 Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26) – role in the inactivation of regulatory peptides.  Regul Pept. 1999;  30 9-24 ,  Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 170 Mertes G. Safety and efficacy of acarbose in the treatment of type 2 diabetes: data from a 5-year surveillance study.  Diabetes Res Clin Pract. 2001;  52 193-204 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 171 Meyer M, Chudziak F, Schwanstecher C et al. Structural requirements of sulphonylureas and analogues for interaction with sulphonylurea receptor subtypes.  Br J Pharmacol. 1999;  128 27-34 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 172 Monami M, Luzzi C, Lamanna C et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin.  Diabetes Metab Res Rev. 2006;  22 477-482 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 173 Moses R, Slobudniuk R, Boyages S et al. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycaemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 1999;  22 119-124 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 174 Moses R G, Gomis R, Brown Frandsen K et al. Flexible meal-related dosing with repaglinide facilitates glycemic control in therapy-naive type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2001;  24 11-15 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 175 Mullins P, Sharplin P, Yki-Jarvinen H et al. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven Phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus.  Clin Ther. 2007;  29 1607-1619 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 176 Nagasaka S, Aiso Y, Yoshizawa K et al. Comparison of pioglitazone and metformin efficacy using homoeostasis model assessment.  Diabet Med. 2004;  21 136-141 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 177 Nagi D, Yudkin J. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects: a study of two ethnic groups.  Diabetes Care. 1993;  16 621-629 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 178 Natali A, Baldeweg S, Toschi E et al. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes.  Diab Care. 2004;  27 1349-1357 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 179 Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review.  Diabetologia. 2006;  49 434-441 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 180 Nathan D M. Some answers, more controversy, from UKPDS.  Lancet. 1998;  352 832-833 ,  Evidenzklasse IV
    PubMedGoogle Scholar
  • 181 Nathan D M, Buse J B, Davidson M B et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 1963-1972 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 182 Nauck M A, Duran S, Kim D et al. A comparison of twice-daily exena­tide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study.  Diabetologia. 2007 a;  50 259-267 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 183 Nauck M A, Meininger G, Sheng D Sitagliptin Study 024 Group et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.  Diabetes Obes Metab. 2007 b;  9 194-205 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 184 Nelson P, Poon T, Guan X et al. The incretin mimetic exenatide as a monotherapy in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Technol Ther. 2007;  9 317-326 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 185 Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.  N Engl J Med. 2007;  356 2457-2471 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 186 Nonaka K, Kakikawa T, Sato A et al. Twelve-week efficacy and tolerability of sitaglipitin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, in Japanese patients with T2DM.  Diabetes. 2006;  55 A129 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 187 Nonaka K, Kakikawa T, Sato A et al. Efficacy and safety of sitagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes.  Diabetes Res Clin Pract. 2008;  79 291-298 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 188 Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: A randomized prospective 6-year study.  Diabetes Res Clin Pract. 1995;  28 103-117 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 189 Ong C R, Molyneaux L M, Constantino M I et al. Long-term efficacy of metformin therapy in nonobese individuals with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 2361-2364 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 190 Övünç K. Effects of glibenclamide, a KATP channel blocker, on warm-up phenomenon in type II diabetic patients with chronic stable angina pectoris.  Clin Cardiol. 2000;  23 535-539 ,  Evidenzklasse III
    Google Scholar
  • 191 Olsson J, Lindberg G, Gottsater M et al. Increased mortality in Type II diabetic patients using sulphonylurea and metformin in combination: a population-based observational study.  Diabetologia. 2000;  43 558-560 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 192 Orbay E, Sargin M, Sargin H et al. Addition of rosiglitazone to glimepirid and metformin combination therapy in type 2 diabetes.  Endocr J. 2004;  51 521-527 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 193 Osei K, O’Dorisio T M, Falko J M. Concomitant insulin and sulfonylurea therapy in patients type II diabetes. Effects on glucoregulation and lipid metabolism.  Amer J Med. 1984;  77 1002-1009 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 194 Pan C, Yang W, Barona J P et al. Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with Type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial.  Diabet Med. 2008;  25 435-441 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 195 Panten U, Schwanstecher M, Schwanstecher C. Sulfonylurea receptors and mechanism of sulfonylurea action.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;  104 1-9 ,  Evidenzklasse IV
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 196 Parulkar A A, Pendergrass M L, Granda-Ayala R et al. Nonhypoglycemic effects of thiazolidindiones.  Ann Inter Med. 2001;  134 61-71 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 197 Patel A, McMahon S The ADVANCE Collaborative Group et al. Effect of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.  Lancet. 2007;  370 829-840 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 198 Pavo I, Jermendy G, Varkonyi T T et al. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic control and indicators of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type 2 diabetes.  J Clin Endocrinol Metab. 2003;  88 1637-1645 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 199 Perriello G, Misericordia P, Volpi E et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production.  Diabetes. 1994;  43 920-928 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 200 Pfützner A, Schöndorf T, Seidel D et al. Impact of rosiglitazone on beta-cell function, insulin resistance, and adiponectin concentrations: results from a double-blind oral combination study with glimepiride.  Metab Clin Exp. 2006;  55 20-25 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 201 Pfützner A, Forst T. Pioglitazone: an antidiabetic drug with the potency to reduce cardiovascular mortality.  Expert Opin Pharmacother. 2006;  7 463-476 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 202 Pistrosch F, Herbrig K, Kindel B et al. Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration, renal endothelial dysfunction, and microalbuminuria of incipient diabetic nephropathy in patients.  Diabetes. 2005;  54 2206-2211 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 203 Pi-Sunyer F X, Schweizer A, Mills D et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes.  Diabetes Res Clin Pract. 2007;  76 132-138 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 204 Ponssen H H, Elte J W, Lehert P et al. Combined metformin and insulin therapy for patients with type 2 diabetes mellitus.  Clin Ther. 2000;  22 709-713 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 205 Pontroli A E, Dino G, Capra F et al. Combined therapy with glibenclamide and ultralente insulin in lean patients with NIDDM with secondary failure of sulfonyureas. Follow up at two years.  Diabete Metab. 1990;  16 323-327 ,  Evidenzklasse III
    Google Scholar
  • 206 Poon T, Nelson P, Shen L et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study.  Diabetes Technol Ther. 2005;  7 467-477 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 207 Prager R, Schernthaner G. Insulin receptor binding to monocytes, insulin secretion, and glucose tolerance following metformin treatment.  Diabetes. 1983;  32 1083-1086 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 208 Prager R, Schernthaner G, Graf H. Effect of metformin on peripheral insulin sensitivity in non insulin dependent diabetes mellitus.  Diabete Metab. 1986;  12 346-350 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 209 Pratley R E, Jauffret-Kamel S, Galbreath E et al. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes.  Horm Metab Res. 2006;  38 423-428 ,  Evidenzklasse I b
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 210 Psaty B M, Furberg C D. Rosiglitazone and cardiovascular risk.  N Engl J Med. 2007;  356 2522-2524 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 211 Quatraro A, Consoli G, Ceriello A et al. Combined insulin and sulfonylurea therapy in non-insulin-dependent diabetics with secondary failure to oral drugs: a one year follow-up.  Diabete Metab. 1986;  12 315-318 ,  Evidenzklasse II b
    Google Scholar
  • 212 Ramachandran A, Snehalatha C, Salini J et al. Use of glimepiride and insulin sensitizers in the treatment of type 2 diabetes – a study in Indians.  J Assoc Physicians India. 2004;  52 459-463 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 213 Raskin P, Rendell M, Ridde M C et al. A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2001;  24 1226-1232 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 214 Raskin P, McGill J, Saad M F et al. Combination therapy for type 2 diabetes: repaglinide plus rosiglitazone.  Diab Med. 2004;  21 329-335 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 215 Raslova K, Bogoev M, Raz I et al. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes.  Diabetes Res Clin Pract. 2004;  66 193-201 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 216 Ratner R E, Maggs D, Nielsen L L et al. Long-term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus.  Diabetes Obes Metab. 2006;  8 419-428 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 217 Rave K, Klein O, Frick A D et al. Advantage of premeal-injected insulin glulisine compared with regular human insulin in subjects with type 1 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 1812-1817 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 218 Raz I, Hanefeld M, Xu L Sitagliptin Study 023 Group et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus.  Diabetologia. 2006;  49 2564-2571 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 219 Raz I, Chen Y, Wu M et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes.  Curr Med Res Opin. 2008;  24 537-550 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 220 Riddle M, Hart J, Bingham P et al. Combined therapy for obese type 2 diabetes: suppertime mixed insulin with daytime sulfonylurea.  Am J Med Sci. 1992;  303 151-156 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 221 Riddle M C, Rosenstock J, Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study Investigators: The treat-to-target trial: trandomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients.  Diabetes Care. 2003;  26 3080-3086 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 222 Ristic S, Byiers S, Foley J et al. Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response.  Diabetes Obes Metab. 2005;  7 692-698 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 223 Ristic S, Bates B C. Vildagliptin: a novel DPP-4 inhibitor with pancreatic islet enhancement activity for treatment of patients with type 2 diabetes.  Drugs Today (Barc). 2006;  42 519-531 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 224 Roach P, Trautmann M, Anderson J. Lower incidence of nocturnal hypoglycemia with a novel protamine based formulation of insulin lispro.  Diabetes. 1998;  47 A92
    Google Scholar
  • 225 Rosenfalck A M, Thorsby P, Kjems L et al. Improved postprandial glycaemic control with insulin Aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin.  Acta Diabetol. 2000;  37 41-46 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 226 Rosenstock J, Brown A, Fischer J et al. Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 1998;  21 2050-2055 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 227 Rosenstock J, Schwartz S L, Clarc Jr C M et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin.  Diabetes Care. 2001;  24 631-636 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 228 Rosenstock J, Einhorn D, Hershon K et al. Efficacy and safety of pioglitazone in type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled study in patients receiving stable insulin therapy.  Int J Clin Pract. 2002;  56 251-257 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 229 Rosenstock J, Hassman D R, Madder R D Repaglinide Versus Nateglinide Comparison Study Group et al. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study.  Diabetes Care. 2004;  27 1265-1270 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 230 Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2005;  28 950-955 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 231 Rosenstock J, Goldstein B J, Vinik A I et al. Effect of early addition of rosiglitazone to sulphonylurea therapy in older type 2 diabetes patients (> 60 years): the Rosiglitazone Early vs. SULphonylurea Titration (RESULT) study.  Diab Obes Metab. 2005;  7 1-9 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 232 Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P et al. Triple therapy in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 554-559 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 233 Rosenstock J, Brazg R, Andryuk P J Sitagliptin Study 019 Group et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.  Clin Ther. 2006;  28 1556-1568 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 234 Rosenstock J, Baron M A, Dejager S et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial.  Diabetes Care. 2007 a;  30 217-223 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 235 Rosenstock J, Baron M A, Camisasca R P et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Obes Metab. 2007 b;  9 175-185 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 236 Rosenstock J, Davies M, Home P D et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes.  Diabetologia. 2008;  51 408-416 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 237 Rosenstock R, Fonseca V, McGill J et al. Similar Progression of Diabetic Retinopathy with Glargine or NPH Insulin in Type 2 Diabetes.  Diabetes. 2008;  (Suppl. 1) 57 A86 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 238 Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD002966. Review Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 239 Salpeter S, Greyber E, Pasternak G et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25: CD002967 Evidenzklasse I a
    Google Scholar
  • 240 Sarol J N, Nicodemus N A, Tan K M et al. Self-monitoring of blood glucose as part of a multicomponent therapy among non-insulin requiring type 2 diabetes patients: ameta-analysis (1966–2004).  Curr Med Res Pin. 2005;  21 173-184 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 241 Schatz H, Massi-Benedetti M. Pioglitazone: From Discovery to Clinical Practice.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;  108 (Suppl. 2) 221-274 ,  Evidenzklasse IV
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 242 Schernthaner G, Matthews D R, Charvonnel B et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial.  J Clin Endocrinol Metab. 2004;  89 6068-6076 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 243 Schernthaner G. Is dyslipidaemia important if we control glycaemia?.  Atherosclerosis. 2005;  Supplementum 6 3-10 ,  Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 244 Schernthaner G, Schernthaner G H. Metformin – from Devil to Angel. In: Mogensen CEM, ed. Pharmacotherapy of Diabetes Mellitus. New York: Springer; 2007: (in press) Evidenzklasse IV
    Google Scholar
  • 245 Schneider J. An overview of the safety and tolerance of glimepiride.  Horm Metab Res. 1996;  28 413-418 ,  Evidenzklasse IV
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 246 Schwartz S, Raskin P, Fonseca V et al. Effect of troglitazone in insulin-treated patients with type II diabetes mellitus. Troglitazone and exogenous insulin study group.  N Engl J Med. 1998;  338 861-866 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 247 Schweizer A, Couturier A, Foley J E et al. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naïve patients with Type 2 diabetes.  Diabet Med. 2007;  24 955-961 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 248 Scott R, Wu M, Sanchez M et al. Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes.  Int J Clin Pract. 2007;  61 171-180 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 249 Seigler D F, Olsson G M, Skyler J S. Morning versus bedtime isophane insulin in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.  Diabet Med. 1992;  9 826-833 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 250 Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients.  Diabetes Care. 2000;  23 (Suppl. 2) B21-B29 ,  Evidenzklasse I b
    PubMedGoogle Scholar
  • 251 Simpson S H, Majumdar S R, Tsuyuki R T et al. Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study.  CMAJ. 2006;  174 169-174 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 252 Singh S, Loke Y K, Furberg C D. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a metaanalysis.  JAMA. 2007;  298 1189-1195 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 253 Smith S A et al. Rosiglitazone, but not glyburide, reduces circulating proinsulin and the proinsulin: insulin ration in type 2 diabetes.  J Clin Endocrinol Metab. 2004;  89 6048-6053 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 254 Stenman S, Groop P H, Saloranta C et al. Effects of the combination of insulin and glibencamide in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary failure to oral hypoglycaemic agents.  Diabetologia. 1988;  31 206-213 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 255 Stettler C, Allemann S, Jüni P et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials.  Am Heart J. 2006;  152 27-38 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 256 Stocker D J, Taylor A J, Langley R W et al. A randomized trial of the effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes.  Am Heart J. 2007;  153 445.e1-445.e6 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 257 St. John-Sutton M, Rendell M, Dandona P et al. A comparison of the effects of rosiglitazone and glyburide on cardiovascular function and glycemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2002;  25 2058-2064 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 258 Tan M, Johns D, Gonzalez Galvez G et al. Effects of pioglitazone and glimepiride on glycemic control and insulin sensitivity in Mexican patients with type 2 diabetes mellitus: a multicenter, randomized, double-blind, parallel group trial.  Clin Ther. 2004;  26 680-693 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 259 Tan M H, Johns D, Strand J et al. Sustained effects of pioglitazone vs. glibenclamide on insulin sensitivity, glycaemic control, and lipid profiles in patients with type 2 diabetes.  Diabet Med. 2004;  21 859-866 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 260 Tan M H, Baksi A, Krahulec B et al. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes.  Diab Care. 2005;  28 544-550 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 261 Tanaka Y, Uchino H, Shimuzu T et al. Effect of metformin on advanced glycation endproduct formation and peripheral nerve function in streptozotocin-induced diabetic rats.  Eur J Pharmacol. 1999;  376 17-22
    CrossrefGoogle Scholar
  • 262 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group . Effect of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes.  N Eng J Med. 2008;  358 2545-2559 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 263 The ADVANCE Collaborative Group . Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.  N Eng J Med. 2008;  358 2560-2572 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 264 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group . The effects of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.  N Engl J Med. 1993;  329 977-986 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 265 Tiikainen M, Häkkinen A M, Korsheninnikova E et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes.  Diabetes. 2004;  53 2169-2176 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 266 Tschritter O, Fritsche A, Gallwitz B et al. Langwirkende Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.  Diabetes und Stoffwechsel. 2005;  6 375-382 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 267 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group . Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33).  Lancet. 1998;  352 837-853 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 268 UKPDS Group . Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).  Lancet. 1998;  352 854-865 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 269 Umpierrez G, Issa M, Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial.  Curr Med Res Opin. 2006;  22 751-759 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 270 Vague P H, Juhan-Vague I, Alessi M C et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capacity, plasma insulin, and triglyceride levels in non-diabetic obese subjects.  Thromb Haemost. 1987;  57 326-328 ,  Evidenzklasse II a
    Google Scholar
  • 271 Van de Laar F A, Lucassen P L, Akkermans R P et al. Alpha-glucosidase ­inhibitors for patients with type 2 diabetes: results of a Cochrane systematic review and meta-analysis.  Diabetes Care. 2005;  28 154-163 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 272 Van Wijk J PH, de Koning E JP, Castro Carbezas M et al. Rosiglitazone improves postprandial triglyzeride and free fatty acid metabolism in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2005;  28 844-849 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 273 Viswanathan P, Chaudhuri A, Bhatia R et al. Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin.  Endocr Pract. 2007;  13 444-450 ,  Evidenzklasse II b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 274 Wagstaff A J, Goa K L. Rosiglitazone – a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus.  Drugs. 2002;  62 1805-1837 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 275 Wan Mohamad W B, Tun Fizi A, Ismail R B et al. Efficacy and safety of single versus multiple daily doses of glibenclamide in type 2 diabetes mellitus.  Diabetes Res Clin Pract. 2000;  49 93-99 ,  Evidenzklasse III
    CrossrefGoogle Scholar
  • 276 Wascher T C, Schmoelzer I, Wiegratz A et al. Reduction of postchallenge hyperglycaemia prevents acute endothelial dysfunction in subjects with impaired glucose tolerance.  Eur J Clin Invest. 2005;  35 551-557 ,  Evidenzklasse II
    CrossrefGoogle Scholar
  • 277 Watanabe I, Tani S, Anazawa T et al. Effect of pioglitazone on arterosclerosis in comparison with that of glibenclamide.  Diabetes Res Clin Pract. 2005;  68 104-110 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 278 Welschen L M, Bloemendal E, Nijpels G et al. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a Systematic review.  Diabetes Care. 2005;  28 1510-1517 ,  Evidenzklasse I a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 279 Widen E, Erikson J, Groop L. Metformin normalizes nonoxidative glucose metabolism in insulin-resistant normoglycemic first degree relatives of patients with NIDDM.  Diabetes. 1992;  41 354-358 ,  Evidenzklasse II a
    CrossrefGoogle Scholar
  • 280 Willms B, Ruge D. Comparison of acarbose and metformin in patients with type-2 diabetes mellitus insufficiently controlled with diet and sulfonylureas: a randomized, placebo-controlled study.  Diabetic Medicine. 1999;  16 755-761 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 281 Woelever T M, Chiasson J L, Josse R G et al. No relationship between carbo­hydrate intake and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms in type 2 diabetic subjects consuming 30–60 % of energy from carbohydrate.  Diabetes Care. 1999;  10 1612-1618 ,  Evidenz­klasse II
    Google Scholar
  • 282 Wolfenbuttel B H, Sels J P, Huijberts M S. Rosiglitazone.  Expert Opin Pharmacother. 2001;  2 467-478 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 283 Wright A, Burden A CF, Paisey R B et al. Sulfonylurea inadequacy. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).  Diabetes Care. 2002;  25 330-336 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 284 Yang W S, Jeng C Y, Wu T J et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-γ; agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic patients.  Diab Care. 2002;  25 376-380 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 285 Yanagawa T, Araki A, Sasamoto K et al. Effect of antidiabetic medications on microalbuminuria in patients with type 2 diabetes.  Metabolism. 2004;  53 353-357 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 286 Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.  N Engl J Med. 1992;  327 1426-1433 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 287 Yki-Järvinen H, Rysy L, Nikkiä K et al. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus.  Ann Intern Med. 1999;  130 389-396 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 288 Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M. HOE 901 3002 Study Group . Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2000;  23 1130-1136 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 289 Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2001;  24 758-767 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 290 Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen M et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study.  Diabetologia. 2006;  49 442-451 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 291 Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones.  N Engl J Med. 2004;  351 1106-1118 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 292 Yki-Järvinen H, Juurinen L, Alvarsson M et al. Initiate Insulin by Aggressive Titration and Education (INITIATE): a randomized study to compare initiation of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups.  Diabetes Care. 2007;  30 1364-1369 ,  Evidenzklasse IV
    CrossrefGoogle Scholar
  • 293 Yosefy C, Magen E, Kiselevich A et al. Rosiglitazone improves, while glibenclamide worsens blood pressure control in treated hypertensive diabetic and dyslipidemic subjects via modulation of insulin resistance and sympathetic activity.  J Cardiovasc Pharmacol. 2004;  44 215-222 ,  Evidenzklasse I b
    CrossrefGoogle Scholar
  • 294 Zhu X X, Pan C Y, Li G W et al. Addition of rosiglitazone to existing sulfonylurea treatment in Chinese patients with type 2 diabetes and exposure to hepatitis B or C.  Diab Tech Ther. 2003;  5 33-42 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar
  • 295 Zinman B, Hoogwerf B J, Duran Garcia S et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial.  Ann Intern Med. 2007;  146 477-485 ,  Evidenzklasse I b
    Google Scholar

4. Appendix 1
Stellungnahme der DDG zu den Ergebnissen der ACCORD- und ADVANCE-Studien

4.1 Einleitung

Der Effekt einer normnahen Glukosestoffwechseleinstellung auf die Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen (z. B. Nephropathie, Retinopathie) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist gut belegt [250] [267]. 

Die Studienlage zum Effekt einer normnahen Glukosestoffwechseleinstellung auf makrovaskuläre Komplikationen (z. B. Myokardinfarkt, zerebraler Insult) ist im Vergleich dazu weniger fundiert und stützt sich im Wesentlichen auf die Ergebnisse der UKPDS, die nach 10 Jahren einen deutlichen Trend zur Reduktion von Myokardinfarkten aufwies, der jedoch das Signifikanzniveau knapp verfehlte (p = 0,052 [267]). Gleichzeitig wurde allerdings im intensivierten Arm der Blutzuckersenkung ein nicht signifikanter Anstieg des Schlaganfalls um relativ 11 % beobachtet. Die 10-Jahres-Nachbeobachtungsergebnisse der UKPDS werden im Rahmen des diesjährigen EASD-Kongresses präsentiert. 

Vor diesem Hintergrund wurden auf dem diesjährigen Kongress der American Diabetes Association (6.–10.6.) die Ergebnisse zweier großer Studien präsentiert, die den Effekt einer normnahen Glukosestoffwechseleinstellung auf makrovaskuläre (ACCORD) bzw. makro- und mikrovaskuläre (ADVANCE) Komplikationen untersuchten. Beide Studien wurden zeitgleich mit der Präsentation im New England Journal of Medicine publiziert [262] [263]. 

4.2 Design und Ergebnisse der ACCORD-Studie

Die Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Studie untersuchte den Effekt einer intensivierten Einstellung des Blutzuckers, des Blutdrucks sowie der Lipide auf makrovaskuläre Komplikationen im Vergleich zu einer Standardtherapie. Die Ergebnisse der Blutdruck- und Lipidtherapie werden voraussichtlich 2010 publiziert. Aufgrund einer erhöhten Mortalität in der antihyperglykämisch intensiviert behandelten Gruppe wurde dieser Therapiearm der Studie im Februar 2008 nach 3,5 Jahren vorzeitig abgebrochen und die Ergebnisse im Juni 2008 publiziert [262]. 

Insgesamt 10 251 Patienten wurden in 77 Zentren in den USA und Kanada rekrutiert. 

Der HbA1c-Zielwert betrug in der intensiviert behandelten Gruppe < 6,0 %, in der Standardtherapiegruppe sollte ein HbA1c-Wert im Bereich von 7,0–7,9 % angestrebt werden. 

Um diese Zielwerte zu erreichen, waren sämtliche zugelassenen antihyperglykämisch wirksamen Substanzen (OADs, Exenatide, Insulin) einsetzbar, auch Kombinationstherapien waren vom Studienprotokoll her weder von der Zahl noch von der Art der eingesetzten Substanzen eingeschränkt. 

Definition des primären Endpunktes: 

  • nicht-tödlicher Myokardinfarkt

  • nicht-tödlicher zerebraler Insult

  • Tod kardiovaskulärer Ursache

4.2.1 Ergebnisse der ACCORD-Studie ([Tab. 1])

Tab. 1 Ergebnisse der ACCORD-Studie.
Parameter intensiviert
(n = 5 128)
(bei Studienende) 		Standard
(n = 5 123)
(bei Studienende) 		relative Risikoreduktion (%) p-Wert
HbA1c (%)    6,4    7,5 < 0,001
verwendete antihyperglykämische Therapie
Kombinationstherapien bei Pat. ohne Insulin (Zahl der Substanzgruppen*)
1 oder 2 (n Pat. [%]) 2 798 (54,6) 3 224 (62,9)
3 (n Pat.[%]) 3 030 (59,1) 1 681 (32,8)
4 oder 5 (n Pat.[%])   539 (10,5)   109 (2,1)
Kombinationstherapien bei Pat. mit Insulin (Zahl der Substanzgruppen*)
0 (n Pat. [%])   916 (17,9)   892 (17,4)
1 oder 2 (n Pat. [%]) 3 311 (64,6) 2 375 (46,4)
3 (n Pat.[%]) 2 668 (52,0)   834 (16,3)
4 oder 5 (n Pat. [%])   526 (10,3)   64 (1,2)
Nebenwirkungen (Auswahl)
schwere Hypoglykämien mit Fremdhilfe (n Pat. [%])   830 (16,2)   261 (5,1) < 0,001
schwere Hypoglykämien mit Fremdhilfe durch med. Personal (n Pat. [%])   538 (10,5)   179 (3,5) < 0,001
Gewichtszunahme (kg)    3,5    0,4 < 0,001
Gewichtszunahme > 10 kg (n Pat. [%]) 1 399 (27,8)   713 (14,1) < 0,001
primärer und sekundäre Endpunkte
primärer Endpunkt (n Pat. [%])   352 (6,9)   371 (7,2)   10   0,16
Gesamtmortalität (n Pat. [%])   257 (5,0)   203 (4,0) – 22   0,04
Tod kardiovaskulär (n Pat. [%])   135 (2,6)   94 (1,8) – 35   0,02
nicht-tödlicher Myokardinfarkt (n Pat. [%])   186 (1,1)   235 (4,6)   24   0,004
nicht-tödlicher zerebraler Insult (n Pat. [%])   67 (1,3)   61 (1,2)  – 6   0,74
Herzinsuffizienz (tödlich / nicht-tödlich) (n Pat. [%])   152 (3,0)   124 (2,4) – 18   0,17
* folgende Substanzgruppen wurden definiert: Metformin, Sekretagoga (Sulfonylharnstoffe, Glinide), Thiazolidindione (präferenziell Rosiglitazon), Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Inkretine (Exenatide, Sitagliptin)

4.2.2 Zusammenfassung

Der primäre Endpunkt wurde um relativ 10 % nicht signifikant gesenkt (p = 0,16). Hauptursache für diesen Trend war eine signifikante relative Risikoreduktion für nicht-tödliche Myokardinfarkte um 24 % (p = 0,004). 

Die Ursache(n) für die signifikant erhöhte Mortalität (relativer Anstieg um 22 %, p = 0,04) ist (sind) zzt. nicht bekannt und müssen in weiteren Analysen untersucht werden. Ob in diesem Zusammenhang 

  • unerkannte Hypoglykämien (Steigerung des Sympathotonus >> Arrhythmien >> Tod) vor dem Hintergrund der bei 16,2 % der Patienten aufgetretenen Hypoglykämien mit Fremdhilfe (Faktor 3,1 vs. Standardtherapie),

  • die deutliche Gewichtszunahme bei einer großen Subgruppe der Patienten (27,8 % nahmen > 10 kg im Verlauf der Studie zu; > 70 % in der intensiviert behandelten Gruppe hatten eine Insulin + Thiazolidindion Kombinationstherapie),

  • die Interferenzen der verwendeten Polypharmakotherapie (bei Studienende hatten ∼ 70 % der nicht mit Insulin und ∼ 60 % der mit Insulin behandelten Patienten eine 3-, 4-, oder 5-fach-OAD-Kombinationstherapie,

  • oder die Geschwindigkeit der HbA1c-Zielwerterreichung

eine Rolle gespielt haben könnten, ist zzt. nicht geklärt. 

4.3 Design und Ergebnisse der ADVANCE-Studie

Die Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-Studie untersuchte den Effekt einer intensivierten Einstellung des Blutzuckers und des Blutdrucks auf makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen im Vergleich zu einer Standardtherapie. Die Ergebnisse der intensivierten Blutdrucktherapie wurden in 2007 publiziert [197]. 

Insgesamt 11 140 Patienten wurden in 215 Zentren in 20 Ländern (insbesondere Australien, Asien, Europa, Kanada) rekrutiert. 

Der HbA1c-Zielwert betrug in der intensiviert behandelten Gruppe < 6,5 %, in der Standardtherapie Gruppe sollte ein HbA1c-Wert von 7,5 % erreicht werden. 

Um diese Zielwerte zu erreichen, war für die intensiviert behandelte Gruppe folgendes Prozedere vorgesehen: 

  • Intensivierung nicht-pharmakologischer Therapie-Optionen

  • Therapieeskalation durch behandelnden Arzt auf dem Boden der HbA1c- und Nüchtern-BZ-Werte unter Berücksichtigung folgender Empfehlungen:

  • Eskalation der Gliclazid-MR Dosis

  • Hinzunahme anderer OADs

  • Hinzunahme eines lang-wirkenden Insulins

  • Intensivierte Insulintherapie (multiple insulin injection therapy)

Definition des primären Endpunktes: 

  • nicht-tödlicher Myokardinfarkt

  • nicht-tödlicher zerebraler Insult

  • Tod kardiovaskulärer Ursache

  • Nephropathie

  • Retinopathie

4.3.1 Ergebnisse der ADVANCE-Studie ([Tab. 2])

Tab. 2 Ergebnisse der ADVANCE-Studie.
Parameter intensiviert
(n = 4 828)
(bei Studienende) 		Standard
(n = 4 741)
(bei Studienende) 		relative Risikoreduktion (%) p-Wert
HbA1c (%)    6,5    7,3 < 0,001
verwendete antihyperglykämische Therapie
Gliclazid (n Pat.[%]) 4 209 (90,5)   80 (1,6)
andere SH (n Pat. [%])   89 (1,9) 2 606 (57,1)
Metformin (n Pat.[%]) 3 455 (73,8) 3 057 (67,0)
Thiazolidindione (n Pat.[%])   788 (16,8)   495 (10,9)
Acarbose (n Pat. [%])   891 (19,1)   576 (12,6)
Glinide (n Pat. [%])   58 (1,2)   127 (2,8)
Insulin (n Pat.[%]) 1 953 (40,5) 1 142 (24,1)
Nebenwirkungen (Auswahl)
schwere Hypoglykämien (% / Jahr))    0,7    0,4 < 0,05
Gewichtszunahme (kg)    0,0  – 1,0 < 0,05
primärer und sekundäre Endpunkte
primärer Endpunkt (n Pat. [%]) 1 009 (18,1) 1 116 (20,0)   10   0,01
Gesamtmortalität (n Pat. [%])   498 (8,9)   533 (9,6)   7   0,28
Tod kardiovaskulär (n Pat. [%])   253 (4,5)   289 (5,2)   12 > 0,05
nicht-tödlicher Myokardinfarkt (n Pat. [%])   153 (2,7)   156 (2,8)   2 > 0,05
nicht-tödlicher zerebraler Insult (n Pat. [%])   214 (3,8)   209 (3,8)  – 2 > 0,05
Herzinsuffizienz (n Pat. [%])   220 (3,9)   231 (4,1)   5 > 0,05
Nephropathie (Neuauftreten oder Progression) (n Pat [%])   230 (4,1)   292 (5,2)   21   0,006
Retinopathie (Neuauftreten oder Progression) (n Pat. [%])   332 (6,0)   349 (6,3)   5 > 0,05

4.3.2 Zusammenfassung

Der primäre Endpunkt wurde um relativ 10 % signifikant gesenkt (p = 0,01). Hauptursache für diesen Effekt war eine signifikante Reduktion der Nephropathie um relativ 21 % (p = 0,006). 

Die Gesamtmortalität wurde um relativ 7 % nicht signifikant gesenkt (p = 0,28). Die makrovaskulären Ereignisse wurden um relativ 6 % nicht signifikant gesenkt (p = 0,32). 

Die Zahl der schweren Hypoglykämien lag in der intensiviert behandelten Gruppe mit 0,7 % / Jahr höher als in der Standardtherapie-Gruppe (0,4 % / Jahr). 

In der intensiviert behandelten Gruppe kam es zu keiner Gewichtszunahme, in der Standardtherapie-Gruppe betrug die Gewichtsreduktion im Mittel 1,0 kg.

4.4 Vergleichende Betrachtung von ACCORD und ADVANCE

[Tab. 3] zeigt eine Gegenüberstellung wesentlicher Parameter beider Studien. 

Tab. 3 Vergleich der ACCORD- und ADVANCE-Studie.
Studien-Charakteristika ACCORD ADVANCE
Patienten Charakteristika bei Studienbeginn
Zahl der Studienteilnehmer 10 251 11 140
Alter (Jahre)    62    66
Diabetesdauer (Jahre)    10    8
HbA1c (Mittelwert) (%)    8,3    7,3
Anteil mit makrovaskulären Vorerkrankungen (%)    35    32
Angaben zur Intervention
Definition primärer Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Insult, Tod kardiovaskulärer Ursache nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Insult, Tod kardiovaskulärer Ursache, Nephropathie, Retinopathie
angestrebter HbA1c-Zielwert (%)   < 6,0   ≤ 6,5
mittlere Studiendauer (Jahre)    3,4    5,0
Pharmakotherapie bei Studienende (intensiviert vs. Standard) (%)
 Insulin    77 vs. 55    41 vs.24
 Metformin    95 vs. 87    74 vs. 67
 Sekretagoga (Sulfonylharnstoff / Glinide)    87 vs. 74    94 vs. 62
 Thiazolidinedione    92 vs. 58    17 vs. 11
 Inkretin (Exenatide, Sitagliptin)    18 vs. 5 nicht berichtet
 Statin    88 vs. 88    46 vs. 48
 jedwede antihypertensive Medikation    91 vs. 92    89 vs. 88
 ACE-Inhibitoren    70 vs. 72 nicht berichtet
 Aspirin    76 vs. 76    57 vs. 55
Ergebnisse (intensiviert vs. Standard)
HbA1c (Mittelwert bei Studienende [%])    6,4 vs. 7,5 +    6,5 vs. 7,3 +
Mortalität
 gesamt (%)    5,0 vs. 4,0 +    8,9 vs. 9,6
 kardiovaskulär (%)    2,6 vs. 1,8 +    4,5 vs. 5,2
nicht-tödlicher Myokardinfarkt (%)    3,6 vs. 4,6 +    2,7 vs. 2,8
nicht-tödlicher zerebraler Insult (%)    1,3 vs. 1,2    3,8 vs. 3,8
schwere Hypoglykämie mit Fremdhilfe (ACCORD), bzw. schwere Hypoglykämie (ADVANCE) (% / Jahr)    3,1 vs. 1,0 +    0,7 vs. 0,4
Gewichtszunahme (kg)    3,5 vs. 0,4    0,0 vs. – 1,0 +
Nikotinabusus (%)    10 vs. 10    8 vs. 8
+ Der Vergleich der Intervention mit der Standardtherapie war signifikant. Modifiziert nach [57].

4.4.1 Ad Patientencharakteristika

Die Patientencharakteristika zeigen, dass die rekrutierten Patientenkohorten beider Studien Ähnlichkeiten hinsichtlich Alter, Diabetesdauer und Anteil mit makrovaskulären Vorerkrankungen aufweisen. Die erreichten HbA1c-Zielwerte waren vergleichbar. 

4.4.2 Ad Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie

Die Art und Weise der durchgeführten Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie weist deutliche Unterschiede auf: Während in der ACCORD-Studie ein polypharmakotherapeutischer Ansatz praktiziert wurde (bei Studienende hatten ∼ 70 % der nicht mit Insulin und ∼ 60 % der mit Insulin behandelten Patienten eine 3-, 4-, oder 5-fach-OAD-Kombinationstherapie), wurde in der ADVANCE-Studie ein Algorithmus verwendet, bei dem die Therapie mit lang-wirkendem Insulin ergänzt wurde, falls der HbA1c-Zielwert von < 6,5 % unter OAD's nicht mehr erreicht wurde. Falls eine weitere Therapieeskalation zur HbA1c-Zielwerterreichung notwendig wurde, wurde eine intensivierte Insulintherapie unter Verwendung von basalem und prandialem Insulin empfohlen. 

4.4.3 Ad Ergebnisse zum Effekt auf Mortalität

Der in der ACCORD-Studie aufgefallene Effekt einer erhöhten Mortalität in der intensiviert behandelten Gruppe bestätigte sich in der ADVANCE-Studie bei vergleichbarer HbA1c-Zielwerterreichung nicht. 

4.4.4 Ad Nebenwirkungen der intensivierten Therapie

4.4.4.1 Hypoglykämien

Die intensiviert behandelte Gruppe in der ACCORD-Studie hatte eine im Vergleich zur Standardtherapie um den Faktor 3,1 erhöhte Rate an schweren Hypoglykämien, insgesamt erlitten 16,2 % der Patienten in dieser Gruppe eine schwere Hypoglykämie. 

In der ADVANCE-Studie war die Rate schwerer Hypoglykämien mit 0,7 % / Jahr geringfügig höher als in der Standardtherapiegruppe (0,4 % / Jahr), jedoch geringer als in der Standardtherapiegruppe der ACCORD-Studie (1,0 % / Jahr) – bei einem Unterschied im mittleren HbA1c-Wert von 1,0 % (6,5 % (ADVANCE (int.) vs. 7,5 % (ACCORD (std.))). 

4.4.4.2 Gewichtszunahme

Die mittlere Gewichtszunahme der Patienten in der ACCORD-Studie betrug 3,5 kg, 27,8 % der Patienten wiesen eine Gewichtszunahme von > 10 kg auf. 

Die Patienten in der intensiviert behandelten Gruppe in der ADVANCE-Studie wiesen keine Gewichtszunahme auf (± 0,0 kg). 

4.5 Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse der ADVANCE-Studie zeigen, dass eine intensivierte antihyperglykämische Therapie, die unter Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien, Gewichtszunahme) einen HbA1c-Zielwert von < 6,5 % anstrebt, mit einer signifikanten Reduktion des Neuauftretens bzw. Progression der Nephropathie um relativ 21 % assoziiert ist (NNT 91 für 5 Jahre). Makrovaskuläre Endpunkte wurden nach 5 Jahren Studiendauer nicht signifikant reduziert

Die Ergebnisse der ACCORD-Studie zeigen, dass die Absenkung des HbA1c unter 6,5 % – unter den Bedingungen dieser Studie – die Myokardinfarkt-Mortalität erhöhen kann. Die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Studien deuten darauf hin, dass die Art und Weise der Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie von entscheidender Bedeutung für den Therapieerfolg ist. 

Für die praktische Therapie folgt aus den Studien, dass eine Absenkung des HbA1c auf 6,5 % gegenüber einem Zielwert von 7,0 % für den Patienten vorteilhaft sein kann, aber nur dann angestrebt werden soll, wenn 

  • Hypoglykämien (insbesondere schwere) weitestgehend vermieden werden,

  • der therapeutische Effekt nicht mit einer wesentlichen Gewichtszunahme einhergeht,

  • wenig untersuchte Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika (d. h. in der Regel mehr als zwei), und insbesondere die Beibehaltung solcher Mehrfachkombinationen bei zusätzlicher Gabe von Insulin, vermieden werden.

Das in der ACCORD-Studie praktizierte polypharmakotherapeutische Vorgehen (mit den o. g. Nebenwirkungen) wird im Verbreitungsgebiet der DDG-Leitlinie nicht empfohlen. Empfohlen wird ein Vorgehen mit präferenziellem Einsatz einer nicht-hypoglykämisierenden Substanz (Metformin) als Mittel der ersten Wahl [268] sowie der Einsatz von Insulin, falls unter einer max. 2-fach-OAD-Kombinationstherapie der HbA1c-Zielwert nicht mehr erreicht wird. 

Vor dem Hintergrund der Ergebnisse der ACCORD- und ADVANCE-Studie wird der aktuelle Diskussionsentwurf der DDG-Leitlinie zur „Medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes“ um die Aussage ergänzt werden, dass der Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien, wesentliche Gewichtszunahme) eine hohe Priorität zukommt, auch mit der Konsequenz, dass der HbA1c-Zielwert bei 7,0 belassen werden sollte, wenn ein Zielwert von < 6,5 % nur mit den o. g. Nebenwirkungen erreicht werden kann. 

Die Leitlinien-Kommission wird auf in Kürze zu erwartende Publikationen zu diesem Thema (z. B. weitere Analysen der ACCORD-Studie, VADT, Ergebnisse der 10-Jahres-Nachbeobachtung der UKPDS (Präsentation am 10.9.08 auf dem EASD, BARI-2D etc.) zeitnah reagieren und die Empfehlungen zur Therapie des Typ-2-Diabetes an den aktuellen Stand der publizierten Evidenz bei Bedarf anpassen, im Einklang mit den Leitlinien der EASD und IDF. 

DDG-Präsident
DDG-Vorstand
DDG-Ausschuss Pharmakotherapie
DDG-Leitlinien Kommission
(Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Typ-2-Diabetes)

Prof. Dr. med. S. Matthaei

Diabetes-Zentrum Quakenbrück · Klinisches Diabeteszentrum der DDG · Fachabteilung für Diabetologie, Stoffwechsel und Endokrinologie am Christlichen Krankenhaus Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover

Danziger Str. 10

49610 Quakenbrück

Phone: 0 54 31 / 15 28 30 / 28 31

Fax: 0 54 31 / 15 28 33

Email: S.Matthaei@christliches-krankenhaus-ev.de

Prof. Dr. med. W. A. Scherbaum

Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums Düsseldorf
WHO Collaborating Centre for Diabetes · European Training Centre in Endocrinology and Metabolism

Moorenstrasse 05

40225 Düsseldorf

Phone: 02 11 / 8 11 78 10

Fax: 02 11 / 8 11 78 60

Email: scherbaum@uni-duesseldorf.de

      >