Die Expression der ζ-Kette des T-Zell-Rezeptors als Prognosemarker bei Kopf-Hals-Karzinomen

 

 Buy Article Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Hintergrund: Die ζ-Kette ist als wichtiger Bestandteil des T-Zell-Rezeptors (TCR) an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligt und nimmt eine essenzielle Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen und der konsekutiven Induktion der zellulären Immunantwort ein. Bereits mehrfach wurde eine ungenügende Immunantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches beschrieben. Die Expression der ζ-Kette des TCR wurde vergleichend in Lymphozyten des peripheren Blutes (PBL) und zusätzlich in den tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) identifiziert und mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung korreliert.

Methode: Es wurden TIL und PBL von 47 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches untersucht. Die Expression der ζ-Kette und CD3 wurde mittels Doppelfärbung am Durchflusszytometer quantifiziert. Hierzu wurde eine intrazelluläre Färbung mit einer Oberflächenfärbung kombiniert.

Ergebnisse: Im Vergleich zu Normalspendern (n = 23) ist die Expression der ζ-Kette bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches (n = 47) signifikant reduziert (p < 0,002), und zwar umso stärker, je fortgeschrittener das Tumorstadium war. Bei 11 Patienten wurde die Expression der ζ-Kette auf den Lymphozyten des peripheren Blutes direkt mit der auf den tumorinfiltrierenden Lymphozyten verglichen. Unabhängig vom Tumorstadium ist der Verlust der ζ-Kette in Lymphozyten die aus dem Tumor selbst gewonnen wurden, wesentlich ausgeprägter als in den Lymphozyten des peripheren Blutes. Der Verlust der ζ-Kette des TCR korreliert auch mit der Progression der Erkrankung, d. h. die Patienten, die ein Rezidiv entwickelten, hatten bereits bei der Primärdiagnose statistisch signifikant erniedrigte Werte der ζ-Kette im Vergleich zum Ursprungswert geheilter Patienten.

Schlussfolgerung: Der Verlust der ζ-Kette dokumentiert einen systemischen Immundefekt beim Kopf-Hals-Karzinom, der auch bereits bei frühen Stadien der Erkrankung vorhanden sein kann. Neben der Therapie der lokoregionären Erkrankung sollten daher zukünftige therapeutische Maßnahmen zur Anwendung kommen, die eine Stärkung der systemischen Immunabwehr induzieren.

Abstract

Introduction: The ζ-chain as an important component of the T cell receptor (TCR) is involved in the transduction of intracellular signals and is therefore critical for T cell activation and subsequent induction of an anti-tumor response. In patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) several mechanisms of immune suppression have been described. The expression of the TCR ζ-chain of both peripheral blood lymphocytes (PBLs) and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) has been analysed in patients with SCCHN and correlated to clinical data.

Methods: TIL and PBL from 47 patients with SCCHN were obtained. To determine expression of the ζ-chain in both PBLs and TILs, double immunostaining with mAbs and flow cytometric analysis was performed. The technique combined an intracellular staining with a surface staining.

Results: As compared to healthy controls (n = 23), ζ-chain expression was significantly reduced (p < 0.002) in patients with SCCHN (n = 23) with lowest expression in those with UICC VI disease. Our results show a tight correlation between the loss of ζ-chain expression and the clinical aggressiveness of the tumor. Higher tumor stages frequently show a higher loss of the ζ-chain. In 11 patients ζ-chain expression of the PBL could be compared with TIL. Independent of the tumor stage the loss of the ζ-chain expression is much higher in TIL than in PBL. The loss of the ζ-chain expression also correlates with the progression of the disease. Patients with a high loss of the ζ-chain expression develop a recurrence more frequently.

Conclusion: The loss of the ζ-chain documents a systemic immune defect, which even occurs in early tumor stages. Additionally to locoregional approaches future therapeutic strategies should also focus on systemic immunemodulation.

Literatur

• 1 Wustrow T P, Mahnke C G. Causes of immunosuppression in squamous cell carcinoma of the head and neck.  Anticancer Res. 1996;  16 2433-2468
  PubMedGoogle Scholar
• 2 Baskar S, Nabavi N, Glimcher L H, Rosenberg S. Tumor cells expressing major histocompatibility complex class II and B7 activation molecules stimulate potent tumor specific immunity.  J Immunother. 1993;  14 209-214
  PubMedGoogle Scholar
• 3 Bronstein-Sitton N, Wang L, Cohen L, Baniyash M. Expression of the T cell antigen receptor zeta chain following activation is controlled at distinct checkpoints. Implications for cell surface receptor down-modulation and re-expression.  J Biol Chem. 1999;  274 23 659-23 665
  PubMedGoogle Scholar
• 4 Johansson B, Palmer E, Bolliger L. The extracellular domain of the zeta-chain is essential for TCR function.  J Immunol. 1999;  162 878-885
  PubMedGoogle Scholar
• 5 Wang Q, Stanley J, Kudoh S. et al . T cells infiltrating non-Hodgkin's B cell lymphomas show altered tyrosine phosphorylation pattern even though T cell receptor/CD3-associated kinases are present.  J Immunol. 1995;  155 1382-1392
  PubMedGoogle Scholar
• 6 Gastman B R, Johnson D E, Whiteside T L, Rabinowich H. Caspase-mediated degradation of T-cell receptor zeta-chain.  Cancer Res. 1999;  59 1422-1427
  PubMedGoogle Scholar
• 7 Cardi G, Heaney J A, Schned A R, Phillips D M, Branda M T, Ernstoff M S. T-cell receptor-chain expression on tumorinfiltration lymphocytes from renal cell carcinoma.  Cancer Res. 1997;  57 3517-3519
  PubMedGoogle Scholar
• 8 Sikora J, Dworacki G, Zeromski J. Expression of TCR zeta chain of tumor associated lymphocytes from malignant pleural effusions.  Adv Exp Med Biol. 2001;  495 325-329
  PubMedGoogle Scholar
• 9 Rabinowich H, Suminami Y, Reichert T E. et al . Expression of cytokine genes or proteins and signaling molecules in lymphocytes associated with human ovarian carcinoma.  Int J Cancer. 1996;  68 276-284
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 10 Reichert T E, Day R, Wagner E M, Whiteside T L. Absent or low expression of the zeta chain in T cells at the tumor site correlates with poor survival in patients with oral carcinoma.  Cancer Res. 1998;  58 5344-5347
  PubMedGoogle Scholar
• 11 Reichert T E, Scheuer C, Day R, Wagner W, Whiteside T L. The number of intratumoral dendritic cells and zeta-chain expression in T cells as prognostic and survival biomarkers in patients with oral carcinoma.  Cancer. 2001;  91 2136-2147
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 12 Mittrucker H W, Steeg C, Malissen B, Fleischer B. The cytoplasmic tail of the T cell receptor zeta chain is required for signaling via CD26.  Eur J Immunol. 1995;  25 295-297
  PubMedGoogle Scholar
• 13 Chitu V, Fajka-Boja R, Toth G K. et al . Comparative study on the effect of phosphorylated TCR zeta chain ITAM sequences on early activation events in Jurkat T cells.  Peptides. 2001;  22 1963-1971
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 14 Zea A H, Curti B D, Longo D L. et al . Alterations in T cell receptor and signal transduction molecules in melanoma patients.  Clin Cancer Res. 1995;  1 1327-1335
  PubMedGoogle Scholar
• 15 Nambiar M P, Enyedy E J, Warke V G. et al . T cell signaling abnormalities in systemic lupus erythematosus are associated with increased mutations/polymorphisms and splice variants of T cell receptor zeta chain messenger RNA.  Arthritis Rheum. 2001;  44 1336-1350
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 16 Renner C, Ohnesorge S, Held G. et al . T cells from patients with Hodgkin's disease have a defective T-cell receptor zeta chain expression that is reversible by T-cell stimulation with CD3 and CD28.  Blood. 1996;  88 236-241
  PubMedGoogle Scholar
• 17 Reichert T E, Day R, Wagner E M, Whiteside T L. Absent or low expression of the zeta chain in T cells at the tumor site correlates with poor survival in patients with oral carcinoma.  Cancer Res. 1998;  58 5344-5347
  PubMedGoogle Scholar
• 18 Kuss I, Saito T, Johnson J, Whiteside T. Clinical significance of decreased -chain expression in peripheral blood lymphocytes of patients with head and neck cancer.  Clin Cancer Res. 1999;  5 329-334
  PubMedGoogle Scholar
• 19 Gastman B R, Johnson D E, Whiteside T L, Rabinowich H. Tumor-induced apoptosis of T lymphocytes: elucidation of intracellular apoptotic events.  Blood. 2000;  95 2015-2023
  PubMedGoogle Scholar
• 20 Rabinowich H, Reichert T E, Kashii Y, Gastman B R, Bell M C, Whiteside T L. Lymphocyte apoptosis induced by Fas ligand-expressing ovarian carcinoma cells. Implications for altered expression of T cell receptor in tumor-associated lymphocytes.  J Clin Invest. 1998;  101 2579-2588
  PubMedGoogle Scholar
• 21 Rabinowich H, Banks M, Reichert T E, Logan T F, Kirkwood J M, Whiteside T L. Expression and activity of signaling molecules in T lymphocytes obtained from patients with metastatic melanoma before and after interleukin 2 therapy.  Clin Cancer Res. 1996;  2 1263-1274
  PubMedGoogle Scholar
• 22 Farace F, Angevin E, Vanderplnacke J, Escudier B, Treibel F. The decreased expression of CD3 ζ-chains in cancer patients is not reversed by IL2 administration.  Int J Cancer. 1994;  59 752-755
  PubMedGoogle Scholar

Priv.-Doz. Dr. Barbara Wollenberg

HNO-Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München · Klinikum Großhadern

Marchioninistraße 15 · 81377 München

Email: bwollen@hno.med.uni-muenchen.de