Bedeutung der mitochondrialen DNA-Analyse in der Diagnostik der chronisch-progressiven externen Ophthalmoplegie (CPEO)

 

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Zusammenfassung

Hintergrund: Die chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) zählt zu den mitochondrialen Zytopathien und geht mit den Kernsymptomen einer Ptosis und Parese der äußeren Augenmuskeln einher. Das klinische Erscheinungsbild und die genetischen Grundlagen mitochondrialer Erkrankungen sind vielfältig und durch eine erhebliche Genotyp-Phänotyp-Variabilität gekennzeichnet. Das diagnostische Vorgehen im Einzelfall ist komplex. Klinische, laborchemische und muskelbioptische Untersuchungen haben sich bei Verdacht auf eine mitochondriale Zytopathie etabliert, wohingegen eine routinemäßige molekulargenetische Diagnostik insbesondere bei unauffälligen Zusatzuntersuchungen bislang meist nicht erfolgt. Material und Methoden: Wir berichten über eine 35-jährige Patientin, die sich mit seit 7 Jahren bestehenden, im Verlauf progredienten Doppelbildern auf dem Boden einer ätiologisch unklaren Okulomotorikstörung sowie bilateraler Ptosis zur Abklärung vorstellte. Wir führten klinisch-neurologische, ophthalmologische, laborchemische Untersuchungen und eine Skelettmuskelbiopsie eines leicht zugänglichen proximalen Extremitätenmuskels durch, der histologische, histochemische, biochemische und molekularbiologische Analysen des Muskelgewebes folgten. Ergebnisse: Die Zusatzdiagnostik einschließlich histologischer, histochemischer und biochemischer Untersuchungen des Muskelgewebes ergab keine Hinweise auf eine mitochondriale Zytopathie. Trotz unauffälliger Muskelbiopsie wurde eine molekulargenetische Analyse der Skelettmuskel-DNA durchgeführt, die eine 3,8 kb große Deletion der mitochondrialen DNA mit einem Heteroplasmiegrad von 45 % zeigte. Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit ätiologisch unklarer Diplopie, Ophthalmoplegie und/oder erworbener Ptosis sollte eine mitochondriale Erkrankung erwogen werden. Selbst bei unauffälliger Muskelhistologie und -biochemie ist eine genetische Analyse der mitochondrialen Skelettmuskel-DNA zu empfehlen, die im vorliegenden Fall die Diagnose einer CPEO erbrachte.

Abstract

Background: Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) is a mitochondrial cytopathy presenting with ptosis and external ophthalmoparesis. Mitochondrial disorders are characterized by a broad clinical spectrum and genetic background with marked genotype/phenotype variability. The routine diagnostic work-up usually includes clinical and laboratory examinations as well as histological and histochemical analysis of skeletal muscle biopsy. In our case only an additional molecular biological examination allowed the diagnosis of CPEO. Patient and Methods: We report a 35-year-old woman with a 7-years history of slowly progressive diplopia due to impaired ocular motility and bilateral ptosis. We performed ophthalmological and neurological examinations, laboratory testing, lower limb skeletal muscle biopsy including histological and histochemical investigations, biochemical analysis of respiratory chain enzymes in skeletal muscle homogenate and molecular genetic testing of skeletal muscle DNA. Results: Although clinical, laboratory, histological and biochemical analyses did not give any hints suggesting a mitochondrial cytopathy, molecular genetic testing of total DNA from skeletal muscle tissue by Southern blot analysis finally revealed a 3.8 kb mitochondrial DNA deletion with a degree of heteroplasmy of 45 %. Conclusions: In patients with unexplained binocular diplopia, oculomotor deficits and/or acquired ptosis, an underlying mitochondrial cytopathy should be considered. Even in the case of inconspicuous skeletal muscle histology and biochemistry, molecular genetic testing of skeletal muscle DNA is advisable in order to establish the diagnosis.

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