Insights into Infant Neuroblastomas Based on an Analysis of Neuroblastomas Detected by Mass Screening at 6 Months of Age in Japan

 

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Abstract

Background/Purpose: Mass screening (MS) for neuroblastoma (NB) at 6 months of age in Japan was discontinued in 2004. We have previously reported that the majority of NB detected by MS showed a good prognosis, with only a few cases demonstrating an unfavorable outcome (J Pediatr Surg 2002, Cancer 2001). This study aims to provide insights into infant NB by assessing the details of the clinical courses in patients treated with a standard regimen and the biological features of such cases using highly sensitive methods at one institution in Japan. Methods: In 76 NB detected through MS treated at Kyushu University Hospital, the clinical features and MYCN amplification, 1p deletion, 17q gain, the expression level of TrkA using FISH and the quantitative PCR were analyzed. Results: Of these 76 persons with NB treated at one institution, 97 % are still alive, while 2 cases died from other diseases. Three patients experienced a recurrence after complete remission (CR), and 2 patients demonstrated refractory disease since the initial diagnosis. Two of the 3 NB patients with recurrence have demonstrated a 2nd CR, while one case still has multiple active diseases. Regarding the findings of highly sensitive biological analyses, 5/74 (7 %) showed MYCN amplification, 2/24 (8 %) cases had a 1p deletion, 3/33 (9 %) cases had a 17q gain, 5/50 (10 %) cases had diploidy, 1/25 (4 %) cases had a low expression of TrkA, and 2/76 (3 %) cases had an unfavorable histology. Of the 76 NB, 13 tumors (17 %) had one or more unfavorable factors (UF). Of the 5 refractory NB, 1 case had 3 UF, 1 case had 2 UF, 1 case had 1 UF, and 2 cases had no UF. As a result, 60 % of the refractory NB had one or more UF. Conclusions: Of the NB detected by MS at one institution in Japan, 17 % had one or more unfavorable factors (UF) and might have a higher risk of recurrence than the patients with no UF, although the unfavorable biology of several refractory cases is still unclear even after highly sensitive analyses. At least one-fifth of the NB cases detected by MS are anticipated cases. In infantile neuroblastomas, it may therefore be most important to analyze biologically prognostic factors using highly sensitive methods followed by immediate surgical intervention. Since the MS program has been discontinued in Japan, it will be necessary in future to assess the mortality and characteristics of NB detected clinically.

Intérêt pour la neuroblastome de l'enfant du dépistage systématique à 6 mois d'âge au Japon

But: Le dépistage systématique (MS) des neuroblastomes (NB) à 6 mois d'âge a été cessé au Japon en 2004. Nous avions publié que la majorité des NB détecté par MS avait un bon pronostic avec peu de cas évoluant défavorablement (J Pediatr Surg 2002, Cancer 2001). Cette étude a pour but de prouver l'intérêt chez l'enfant avec un NB en précisant l'évolution avec un protocole standard et le profil biologique de tels cas. Méthode: Chez 76 NB détectés avec MS traités à l'hôpital universitaire de Kyustru, l'aspect clinique, l'amplication MYCV, la délétion 1p, le gain 17q, l'expression du taux de TrKA en utilisant Fish et la PCR quantitative étaient étudiés. Résultats: Parmi ces 76 patients traités pour NB à notre institution, 97 % sont en vie alors que 2 décédaient pour une autre raison. 3 patients présentaient une récidive après rémission complète (CR) et 2 patients présentaient une maladie réfractaire depuis le diagnostic initial. Deux des patients avec une récidive ont présenté une seconde CR alors que un cas avait encore une lésion active. Concernant les découvertes des analyses biologiques, 5/74 (7 %) montraient une amplication MYCV, 2/25 (8 %) avaient une délétion 1p, 3/33 (9 %) avaient un gain 17q, 5/50 (10 %) avaient une diploïdie, 1/25 (4 %) avait une expression basse de TrKA et 2/76 (3 %) avaient une histologie défavorable. Parmi ces 76 NB, 13 tumeurs (17 %) avaient un ou plusieurs facteurs défavorables (UF). Parmi les 5 NB réfractaires, 1 avait 3 UF, 1 avait 2 UF, 1 avait 1 UF et deux cas n'avaient aucun UR. Ainsi, 60 % des NB réfractaires avaient un ou plusieurs UF. Conclusions: Parmi les NB détectés par MS dans notre institution au Japon, 17 % avaient un ou plusieurs facteurs défavorables (UF) et avaient un risque de récidive supérieur que les patients sans facteur défavorable, quoique la biologie défavorable de plusieurs cas réfractaires ne soit pas claire même après des analyses biologiques très précises. Au moins 1/5 des NB diagnostiqués ont été détectés par MS. Dans le neuroblastome infantile, il peut-être très important de faire une analyse biologique suivie d'une intervention chirurgicale. Depuis que le MS a été arrêté au Japon, il paraît nécessaire dans le futur d'analyser la mortalité et les caractéristiques des NB détectés.

Características del neuroblastoma infantil basadas en el screening masivo a los 6 meses de edad en Japon

Objetivo: La detección poblacional (MS) del neuroblastoma (NB) a los 6 meses de edad se abandonó en Japón en 2004. Previamente hemos demostrado que la mayoría de los NB detectados por MS tienen buen pronóstico con solamente algunos casos de evolución desfavorable (J Pediatr Surg 2002, Cancer 2001). Este estudio pretende evaluar los resultados en NB infantil tratados con un regimen standard y sus carácterísticas biológicas estudiadas con métodos muy sensibles en unas institución japonesa. Métodos: En 76 NB detectados por MS en Kyushu University Hospital, se analizaron los datos clínicos, la amplificación del NMYC, la deleción de 1p, la ganancia de 17q, la expresión de TrkA mediante FISH y PCR cuantitativa. Resultados: De los 76 NB, 97 % siguen vivos y 2 murieron de otras enfermedades. Hubo 3 recidivas tras remisión completa (CR) y 2 niños sufren enfermedad refractaria desde el inicio. Dos de los 3 NB recidivados tuvieron una segunda CR mientras que el restante tiene aún enfermedad extensa. En lo que se refiere a la biología, 5/74 casos (7 %) tenían amplificación del NMYC, 2/24 (8 %) deleción de 1p, 3/33 (9 %) ganancia de 17q, 5/50 (10 %) diploidia, 1/25 (4 %) baja expresión de TrkA y 2/76 (3 %) histología desfavorable. De los 76 NB, 13 (17 %) tenían más de un factor desfavorable (UF). De los 5 NB refractarios, 1 tenía 3 UF, 1 tenía 2 UF, otro 1 UF y 2 ninguno. En total, 60 % de los casos refractarios tenían uno o más UF y pueden tener más riesgo de recidiva que los que no tienen UF aunque la biología desfavorable de varios casos refractarios es aún dudosa incluso tras análisis en profundidad. Por lo menos un quinto de los NB detectados por MS son casos anticipados. En el NB infantil puede ser más importante analizar biológicamente los factores pronósticos con métodos muy sensibles antes de la extirpación del tumor. Como se ha abandonado el programa de MS en Japón, será necesario evaluar en el futuro la mortalidad y las características de los NB detectados clínicamente.

Einblick in Neuroblastome bei Kindern basierend auf einer Analyse von Neuroblastomen, die durch Massenscreening im Alter von 6 Monaten in Japan ermittelt wurden

Zielsetzung: Das Massenscreening auf Neuroblastome bei Kindern im Alter von 6 Monaten wurde in Japan 2004 ausgesetzt. Über die Ergebnisse wurde andernorts berichtet (J Pediatr Surg 2002; Cancer 2001). Die Mehrzahl der entdeckten Neuroblastome hatte eine gute Prognose. Allerdings zeigten einige wenige auch einen ungünstigen Verlauf. Die vorliegende Studie möchte Einblicke in Details des klinischen Verlaufs bei Patienten, die mit einer standardisierten Therapie behandelt wurden, vorstellen. Die biologisch-genetischen Eigenschaften dieser Tumoren werden im Hinblick auf den Krankheitsverlauf untersucht. Methode: Bei 76 Neuroblastomen, die im Rahmen des Massenscreenings im Kyushu Universitätskrankenhaus entdeckt wurden, wurden der klinische Verlauf, die MYCN-Amplifikation, der 1p-Verlust, das Auftreten von 17q, die Höhe des TrkA-Spiegels unter Verwendung von FISH und die quantitative PCR analysiert. Ergebnisse: Von diesen 76 Neuroblastompatienten der Klinik leben noch 97 %. Zwei Kinder verstarben an anderer Ursache. Drei Patienten erlitten ein Rezidiv nach kompletter Remission und zwei Kinder zeigten einen therapieresistenten Verlauf. Bei zwei der drei NB mit einem Rezidiv kam es zu einer zweiten kompletten Remission, bei einem Kind bestehen jedoch noch multiple aktive Herde. Im Hinblick auf die sehr sensitiven biologischen Parameter zeigten 4 von 74 Patienten (7 %) MYCN-Amplifikationen, 2/24 (8 %) einen 1p-Verlust, 3 von 33 (9 %) ein Auftreten von 17q, 5 von 50 eine Diploidie. Ein Patient von 25 (4 %) wies einen niedrigen TrkA-Spiegel und 2 von 76 (3 %) wiesen eine ungünstige Histologie auf. Von den 76 Neuroblastomen zeigten 13 (17 %) einen oder mehrere ungünstige biologische Faktoren (UF). Von den 5 therapieresistenten NB hatte 1 Patient 3 UFs, ein weiterer 2 UFs, 1 Patient 1 UF und 2 Kinder keine UFs. Gesamt gesehen hatten 60 % der therapieresistenten NB einen oder mehrere ungünstige Faktoren. Schlussfolgerungen: Von den beim Massenscreening entdeckten Neuroblastomen wiesen 17 % einen oder mehrere ungünstige Faktoren auf und damit ein höheres Rezidivrisiko als Patienten ohne ungünstige biologische Faktoren. Allerdings ist die ungünstige biologische Konstellation therapieresistenter Fälle immer noch unklar, auch wenn die Tatsache auf sehr sensitiven Analysen beruht. Zumindest ein Fünftel der beim Massenscreening entdeckten Fälle waren bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Beim kindlichen Neuroblastom ist es deshalb von größter Bedeutung, die biologischen, prognostisch bedeutsamen Faktoren durch hochsensitive Methoden zu bestimmen, um eine möglichst frühe chirurgische Intervention zu ermöglichen. Seitdem das Screeningprogramm für Neuroblastome in Japan ausgesetzt wurde, ist es notwendig, bei jedem klinisch diagnostizierten NB die Mortalität im Hinblick auf die charakteristischen biologischen Eigenschaften zu überprüfen.

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M.D., Ph.D., FACS (Hon) Sachiyo Suita

Kyushu University Hospital

3-1-1 Maidashi

Higashi-ku

Fukuoka 812-8582

Japan

Email: suita@pedsurg.med.kyushu-u.ac.jp