The Occurrence of Liver Growth Factor in Hepatoblastoma

 

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Abstract

Rapid growth of recurrent disseminated tumor and/or metastases can occur in children after incompletely resected, non-pretreated malignant hepatoblastoma (HB). This accelerated tumor growth is observed during the first four postoperative weeks, which is the period of maximal liver regeneration. One key regulator of regeneration, the hepatocyte growth factor (HGF), may be responsible for the induction of tumor growth. We, therefore, investigated levels and sources of HGF in HB patients.

With ELISA we measured elevated serum levels (>1,000 pg/ml) of HCF in 10 of 23 HB patients in comparison with three healthy children (<610 pg/ml). HGF values of non-pretreated children with HB ranged from 169-10,183 pg/ml (mean 889 pg/ml) while those of patients after primary chemotherapy reached 608-15,000 pg/ml (mean 4,556 pg/ml). An up to fourfold increase of HGF was detected in 10 of 12 children 24-72 hours after liver resection. With immunoenzymatic staining on cryostat sections and cytospin preparations of the tumors we could localize HGF to the fibroblasts of the mesenchymal tumor components. In contrast, its receptor (c-met) was found to be expressed on the epithelial HB cells.

Our results indicate that HGF secretion is enhanced after liver resection in children with HB and thus could have a biological function for growth of HGF receptor-expressing tumor cells. The results of immunostaining further suggest that HB is able to produce HGF as its own growth factor in a local paracrine fashion.

Zusammenfassung

Nach marginalen Resektionen nicht vorbehandelter, maligner Hepatoblastome (HB) kann es zu raschem, erneutem Wachstum von disseminiertem Tumor in der Restleber und/oder Metastasen kommen. Dieses vermehrte Tumorwachstum tritt während der ersten vier postoperativen Wochen auf, die der Phase der maximalen Leberregeneration entsprechen. Einer der wichtigsten Regulatoren dieser Regeneration, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), könnte auch für die Induktion des Tumorwachstums verantwortlich sein. Wir haben deshalb Serumspiegel von HB-Patienten und die Expression des HGF in den Tumoren untersucht.

Mittels ELISA konnten wir bei 10 von 23 HB-Patienten erhöhte HGF-Serumspiegel (>1.000 pg/ml) im Vergleich zu drei gesunden Kindern (<610 pg/ml) messen. Die Werte lagen bei unbehandelten Kindern mit einem HB zwischen 169 und 10.183 pg/ml (MW 889 pg/ml), während sie bei Patienten nach Chemotherapie 608-15.000 pg/ml (MW 4.556 pg/ml) erreichten. Bei 10 von 12 Patienten fanden wir einen bis vierfachen HGF-Anstieg im Serum 24-72 Stunden nach der Leberresektion. Mittels immunenzymatischen Färbungen von Gefrierschnitten und Einzelzellpräparaten der Tumoren konnten wir HGF in den Fibroblasten der mesenchymalen Tumoranteile nachweisen. Dagegen fanden wir auf den epithelialen HB-Zellen eine Expression des HGF-Rezeptors (c-met).

Unsere Resultate zeigen, daß in HB-Patienten nach Leberresektion vermehrt HGF ausgeschüttet wird, der einen Einfluß auf das Wachstum solcher Tumorzellen nehmen kann, die den HGF-Rezeptor exprimieren. Die Ergebnisse der Immunfärbungen lassen darüber hinaus vermuten, daß HBs in der Lage sind, über einen lokalen parakrinen Mechanismus HGF als ihren eigenen Wachstumsfaktor zu bilden.