Facteurs de radiorésistance des cellules souches cancéreuses et perspectives de radiosensibilisation : l’exemple du glioblastomeCancer stem cells, cornerstone of radioresistance and perspectives for radiosensitization: glioblastoma as an example
Introduction
Plusieurs travaux suggèrent l’existence de populations cellulaires possédant certaines propriétés des cellules souches dans de nombreux types tumoraux et caractérisées par leurs capacités [1] :
- –
à initier un processus néoplasique ;
- –
à générer sans limite des copies d’elles-mêmes par auto-renouvellement ;
- –
à générer des cellules plus différenciées non auto-renouvelantes.
En particulier, la présence en quantité variable de cellules souches cancéreuses a été décrite dans les modèles de glioblastomes [2]. Bien que leur origine soit incertaine, plusieurs auteurs ont montré que les cellules souches cancéreuses pouvaient dériver de cellules normales dès lors que certains oncogènes étaient activés ou par transition épithélio-mésenchymateuse [3., 4., 5., 6., 7., 8.].
Bien qu’elles ne représentent qu’une fraction minoritaire des contingents cellulaires présents dans la tumeur, les cellules souches cancéreuses jouent un rôle important dans l’initiation tumorale, la prolifération ou le processus métastatique. Par ailleurs, il existerait un lien entre les échecs de la radiothérapie et la radiorésistance de cette population cellulaire. Les mécanismes sous-jacents sont nombreux et variés (redistribution dans le cycle, réparation de l’acide désoxyribonucléique [ADN], mécanismes de protection contre les radicaux libres, relation particulière avec le microenvironnement tumoral…) [9, 10]. Le ciblage des cellules souches constitue donc une perspective dans l’amélioration de l’efficacité de la radiothérapie.
à travers l’exemple du glioblastome, tumeur caractérisée par sa radiorésistance et son pronostic particulièrement péjoratif, nous effectuons une revue des perspectives des principales voies de signalisation préférentiellement activées dans les cellules souches et dont le ciblage pharmacologique pourrait augmenter la radiosensibilité tumorale.
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Impact de l’irradiation sur la population des cellules souches
La glycoprotéine CD133 est exprimée dans plusieurs modèles de cellules souches normales, mais également de progéniteurs endothéliaux, de cellules souches gliales ou de glioblastomes. Au sein d’une population tumorale de glioblastomes, certains sous-types cellulaires exprimant le marqueur CD133 présentent un profil de radiosensibilité particulier, marqué par une sensibilité moindre à l’apoptose et aux lésions de l’ADN radio-induites. L’importance relative de cette fraction de cellules augmente
Autres perspectives de radiosensibilisation pharmacologique
Outre les particularités liées à leurs protections vis-à-vis des lésions de l’ADN et les spécificités relatives à leur microenvironnement, les cellules souches cancéreuses se distinguent par l’activation de nombreuses voies de signalisation impliquées dans les mécanismes de leur radiorésistance. Ces voies incluent JAK/STAT, Notch, Wnt/β-caténine, Hedgehog, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3k)/Akt, insulin growth factor (IGF)-1 et la cycloxygénase 2 (Cox-2) [9, 31]. Ainsi, Rich et Eyler ont
Hadronthérapie et irradiation des niches de cellules souches
Il semble que les photons ne soient pas les particules les plus efficaces pour éradiquer les cellules souches cancéreuses. Ainsi, Chang et al. ont montré que des lignées de cancers bronchiques non à petites cellules chimiorésistantes et radiorésistantes présentaient également le pourcentage plus élevé de cellules s’approchant phénotypiquement des cellules souches. Lorsque les auteurs irradiaient les cellules souches cancéreuses par un rayonnement de photon ou de protons d’efficacité biologique
Conclusion
Les cellules souches cancéreuses constituent un axe sérieux de recherche en oncologie-radiothérapie. Plusieurs voies de signalisation anormalement activées contribuent à leurs caractéristiques phénotypiques, représentant autant de cibles potentielles, en particulier dans des modèles de tumeurs gliales. Si la littérature est riche en études précliniques suggérant le bénéfice d’un ciblage des cellules souches cancéreuses en association à l’irradiation, il n’existe à ce jour pas de donnée clinique
Conflits d’intérêts
aucun.
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