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Durante las últimas décadas ha habido un aumento progresivo en las terapias disponibles para el tratamiento de los pacientes con enfermedades oncológicas, lo cual se ha acompañado de una mejoría significativa en la sobrevida de estos enfermos1. Sin embargo, muchas de las drogas antineoplásicas utilizadas, tal como la radioterapia torácica, tienen potenciales efectos dañinos sobre el sistema cardiovascular2. Adicionalmente, la patología cardiovascular es una de las principales fuentes de morbimortalidad en pacientes con enfermedades oncológicas3. Es importante reconocer que las enfermedades cardiovasculares (ECV) y los cánceres comparten factores de riesgo en común, tales como edad, estilo de vida no saludable, obesidad y tabaquismo4, que pueden determinar tanto la aparición como la progresión de ambos grupos de enfermedades. Por otro lado, es conocido el daño directo de ciertos tipos de neoplasias sobre el tejido cardiaco. Por ejemplo, 50% de los pacientes que desarrollan síndromes carcinoides tiene compromiso cardiaco5.
La estrecha interacción entre oncología y ECV ha determinado un creciente interés por establecer equipos dedicados a los cuidados cardiovasculares de los pacientes con cáncer6. Estos equipos proveen de cuidados clínicos a los pacientes previo al inicio de las terapias oncológicas, durante estas y en el seguimiento alejado tras una terapia exitosa. Además, han permitido expandir los conocimientos actuales sobre la epidemiología de la afectación cardiaca por distintas terapias oncológicas, los mecanismos involucrados en la cardiotoxicidad y los potenciales tratamientos para prevenir o tratar los efectos adversos.
En el presente artículo se discuten los fundamentos que sustentan el estudio de la cardiotoxicidad asociada a terapias oncológicas, las estrategias de prevención y tratamiento y el rol que pueden tener estas unidades en el país.
Terapias oncológicas y cardiotoxicidad
El volumen de pacientes sometidos a terapias oncológicas con resultado exitoso se ha incrementado dramáticamente en las últimas décadas7; por ejemplo, en linfomas, la sobrevida ha experimentado un aumento desde 47% en 1979 a 70% en 2010 (Tabla 1)8. La mayor sobrevida de los enfermos ha hecho evidente la aparición de eventos cardiovasculares en el seguimiento y de efectos adversos a las drogas oncológicas9. Por ejemplo, las ECV dan cuenta de alrededor de la mitad de las causas de muerte en mujeres con cáncer de mama, en particular aquellas en etapas precoces, con mayor probabilidad de sobrevivir a su tumor10.
Tabla 1 Cánceres y sobrevida en 2 períodos de tiempo
| Subtipo de cáncer | Nuevos casos en 2014 | % de sobrevida a 5 años en 1975-79 | % de sobrevida a 5 años en 2000-10 |
|---|---|---|---|
| Próstata | 233.000 | 68,7 | 99,6 |
| Mama | 232.670 | 74,6 | 90,6 |
| Pulmón | 224.210 | 12,5 | 17,5 |
| Colon | 136.830 | 50,4 | 65,9 |
| Melanoma | 76.100 | 82 | 92,8 |
| Vejiga | 74.690 | 73 | 80,6 |
| Linfoma | 70.800 | 46,8 | 70,3 |
| Leucemia | 52.380 | 34,6 | 60,8 |
| Riñón | 63.920 | 50,9 | 73,5 |
| Páncreas | 46.420 | 2,5 | 7,3 |
Adaptado de Petek et cols8
Toxicidad por drogas oncológicas
La lista de fármacos asociados a daño cardiovascular es extensa (Tabla 2), donde destacan las antraciclinas y las terapias biológicas. Dentro de estas últimas, trastuzumab ha sido la droga más estudiada11.
Tabla 2 Terapia oncológicas y riesgo de toxicidad
| Terapia oncológica | Incidencia | Mecanismo propuesto |
|---|---|---|
| Antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina) | 3-26% | Producción de radicales libres y aumento de estrés oxidativo. Alteración de hebra de ADN asociada a topoisomerasa-II-b |
| Agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida) | 7-28% | Aumento de radicales libres. Daño endotelial directo |
| Anticuerpos monoclonales (trastuzumab, bevacizumab) | 2-28% | Inhibición de señalización de vía ERBB2 y VEGF |
| Antimetabolitos (clofarabine, 5-fluouracilo, capecitabina, citarabina) | 2-27% | No aclarado. Vasoespasmo, daño endotelial, daño por metabolitos |
| Inhibidores de tirosina kinasa (imatinib, dasatinib) | 2-4% | Inhibición de Abl kinasa disfunción mitocondrial, sobrecarga de volumen |
| Inhibidores multi-kinasa (sunitinib) | 15-20% | Inhibición de kinasas e hipertensión arterial |
| Inhibidores de ERBB2 (lapatinib) | 1,5-2,2% | Inihibición de ERBB2 y receptor de factor de crecimiento endotelial |
| Antimicrotúbulos (docetaxel, paclitaxel) | 2,3-8% | Disfunción contráctil, daño organelos subcelulares |
| Inhibidores de proteosomas (bortezomib, carfilzomib) | 2-5% | Interferencia con sistema de ubiquitinas llevando a acumulación de proteínas tóxicas |
A. Antraciclinas
Estas drogas son responsables de la forma más conocida de cardiotoxicidad. Su incidencia es variable según la serie y el tipo de molécula utilizada: con doxorrubicina se describe una incidencia que puede llegar hasta 26%12,13, la cual depende de algunos factores como la edad de los pacientes y la dosis total acumulada recibida, así como también si el desenlace reportado es disfunción ventricular o insuficiencia cardiaca clínica. El daño agudo por antraciclinas suele desarrollarse al momento de recibir la droga o dentro de la primera semana y asemeja el daño de una miocarditis aguda con injuria de los miocitos, infiltrados inflamatorios y edema intersticial14. Suele manifestarse como cambios electrocardiográficos o arritmias, elevación de biomarcadores séricos y rara vez como disfunción ventricular15. También se ha descrito pericarditis aguda. En la forma crónica, el daño se manifiesta dentro del primer año o incluso más tardíamente, suele ser irreversible (o revertir parcialmente, según lo propuesto recientemente por Cardinale y cols16, alterando la ultraestructura tisular, y es dosis dependiente, habiéndose determinado que con dosis sobre 450 mg/m2 el riesgo aumenta significativamente17.
Existen múltiples mecanismos descritos de cardiotoxicidad por antraciclinas: a) generación de especies reactivas del oxígeno y de estrés oxidativo, generando daño a los ADNs genómico y mitocondrial18; b) desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones y deterioro de la fosforilación oxidativa, perpetuando disfunción mitocondrial y daño celular; c) alteraciones en mecanismos de autofagia basal, como ha sido mostrado recientemente por nuestro grupo19; d) inhibición de topoisomerasa II-b, con la consiguiente desestabilización de la hebra de ADN, considerado en la actualidad uno de los efectos principales de estos medicamentos20.
B. Trastuzumab
Corresponde a un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor HER2/ErbB2, presente en algunos cánceres21. Ensayos clínicos con trastuzumab reportan una incidencia de falla cardiaca clínica de 1,7-4,1% y deterioro de la función ventricular izquierda de hasta 18,6%22. A diferencia de las antraciclinas, el efecto suele ser reversible y no relacionado a dosis. El mecanismo responsable de cardiotoxicidad es la interferencia en la dimerización normal entre ErbB2 y ErbB4, lo que impide la activación de una vía fundamental para la sobrevida y adaptación de los miocardiocitos a situaciones de estrés celular23. A modo de ejemplo, ratones con deleciones específicas cardiacas de ErbB2 desarrollan miocardiopatía dilatada de manera espontánea y son incapaces de tolerar sobrecargas de presión o la administración concomitante de antraciclinas24. Estos hallazgos son refrendados por la experiencia clínica de que el riesgo de cardiotoxicidad por trastuzumab aumenta significativamente cuando se administra en asociación con antraciclinas25.
C. Terapias moleculares
Estos fármacos, recientemente introducidos en el arsenal de terapias oncológicas, actúan bloqueando la acción del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y/o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), con lo cual inhiben la angiogénesis necesaria para el crecimiento de los tumores26. Este mecanismo de acción desestabiliza una serie de mecanismos de homeostasis, lo que se traduce en un aumento en la incidencia de hipertensión arterial, fenómenos vasoespásticos, isquemia miocárdica, disfunción sistólica y eventos tromboembólicos27. Dado su reciente introducción a la práctica clínica y la constante adopción de nuevas moléculas, el alcance de la cardiotoxicidad producida por estas drogas es aún incierto.
Toxicidad por radioterapia
El espectro de efectos cardiotóxicos de la radioterapia es extenso y puede afectar a todas las estructuras del corazón28. Dosis torácicas superiores a 30 Gy se asocian a efectos dañinos sobre el sistema cardiovascular, los cuales pueden aparecer muy tardíamente en la evolución de estos enfermos, incluso décadas después de recibida la radioterapia29. Pericarditis crónica se describe en 3% a 20 años y 12% a 30 años luego de irradiación superior a 35 Gy30. También se describen procesos fibróticos, tanto del endocardio como del aparato valvular que pueden causar valvulopatías31, daño microvascular coronario32 y mayor incidencia de enfermedad aterosclerótica, afectando típicamente los segmentos proximales del árbol coronario33. Por ejemplo, sobrevivientes de linfoma no Hodgkin tienen un incremento de 4-6 veces en el riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria, comparado con la población general y en mujeres asintomáticas sometidas a radioterapia torácica hasta 50% presentan nuevos defectos de perfusión34.
Dado lo anterior, actualmente se sugiere un tamizaje de enfermedad coronaria a partir de los 10-15 años desde la terapia inicial y seguimiento de por vida35.
Utilidad de la evaluación de pacientes sometidos a terapias oncológicas
La evaluación y manejo cardiovascular de los enfermos sometidos a tratamientos oncológicos provee una serie de beneficios. Primero, una evaluación previa a la terapia permite categorizar el riesgo de cada paciente individual en cuanto a presentar una complicación cardiovascular36. Así, se pueden establecer estrategias específicas antes del inicio de la terapia oncológica, como preferir medicamentos con menor potencial cardiotóxico, ajustar los volúmenes de infusión a pacientes con disfunción sistólica o usar algunos medicamentos que podrían prevenir el daño en pacientes de alto riesgo37,38.
Segundo, la evaluación continua de estos pacientes durante la terapia oncológica puede permitir la detección precoz de daño miocárdico subclínico. Esto puede favorecer la reducción o el cambio en las drogas antineoplásicas o la instauración de terapias (por ejemplo enalapril) que permitan evitar la aparición de cardiotoxicidad39. Del mismo modo, el reconocimiento precoz de una caída en la fracción de eyección puede permitir la oportuna implementación de terapia para insuficiencia cardiaca, lo cual ha mostrado revertir, al menos parcialmente, el daño producido por antraciclinas16.
Tercero, el seguimiento a largo plazo de estos pacientes permite pesquisar y tratar una fuente importante de morbilidad alejada en este grupo. El daño miocárdico, coronario, valvular y pericárdico pueden aparecer en forma tardía, de modo que el seguimiento de pacientes seleccionados -según su riesgo- es necesario para asegurar una evolución alejada favorable40.
Métodos para pesquisar cardiotoxicidad
A. Ecocardiografía
La evaluación ecocardiográfica de la función ventricular izquierda es el pilar fundamental, tanto así que la definición misma de cardiotoxicidad incluye la caída de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) (caída de 10% o a menos de 50%)41. Por ejemplo, el Canadian Trastuzumab Working Group recomienda monitorizar la FEVI al menos cada 3 meses hasta completar la terapia con trastuzumab42. El desarrollo de técnicas 3D ofrece beneficios adicionales para la estimación de la FEVI, considerándose la técnica ecocardiográfica con menor variabilidad intra e interobservador para la evaluación de la función ventricular en pacientes sometidos a quimioterapia. Sin embargo, esperar un deterioro en la función sistólica global medida por métodos volumétricos puede ser un marcador muy tardío de cardiotoxicidad43. En ese sentido, las técnicas ecocardiográficas de deformación de imagen (particularmente strain por speckle tracking) pudieran ser una alternativa útil para la detección más precoz de alteraciones en la motilidad del miocardio. Se describe que una caída en 10-15% del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo en 4 cámaras por speckle tracking es el parámetro más útil para la detección de cardiotoxicidad44 (Figura 1), sin embargo, se requieren más estudios para determinar el verdadero rol de esta nueva tecnología.
B. Biomarcadores
Ciertos biomarcadores séricos (troponinas, péptidos natriuréticos, proteína C reactiva, entre otros) pueden ser una herramienta complementaria a las técnicas de imágenes para la detección precoz y el seguimiento de este grupo de pacientes. Su menor costo, mayor reproducibilidad (facilitando comparaciones en el tiempo) y la posibilidad de adelantarse al daño funcional necesario para ser pesquisado por los métodos de imagen son sus mayores ventajas.
Por ejemplo, NT-proBNP se eleva precozmente luego de quimioterapia en dosis altas45 y la persistencia de niveles elevados se ha relacionado con desarrollo de disfunción ventricular en pacientes tratados con antraciclinas46. En mujeres con cáncer de mama, aquellas sin incremento de troponina al término del tratamiento tuvieron una baja tasa de eventos cardiovasculares y sin deterioro significativo de la FEVI a 3 años47. De manera opuesta, aquellos pacientes que presentan niveles persistentemente elevados de troponina I durante el tratamiento presentan una menor FEVI final, asociado a mayores tasas de eventos cardiovasculares48,49.
El uso de nuevas técnicas de imagen y biomarcadores, capaces de identificar daño miocárdico antes de que caiga la FEVI, han modificado nuestra comprensión y la forma de reconocer el daño por cardiotoxicidad. Es posible que en los próximos años la definición de cardiotoxicidad basada en la caída de la FEVI se modifique, buscando considerar estos nuevos parámetros más sensibles.
Estrategias de prevención y manejo
El principal rol de los equipos de Cardio-Oncología es prevenir el desarrollo de cardiotoxicidad. En aquellos pacientes con riesgo moderado o alto de presentar daño miocárdico se pueden implementar estrategias que reduzcan la exposición a cardiotóxicos o el inicio de fármacos cardioprotectores. A continuación mencionaremos las estrategias más comunes:
Modificación de la terapia oncológica
La toxicidad por antraciclinas se relaciona con la dosis total acumulada, que en el caso de doxorrubicina no debiera superar los 450 mg/m2 en adultos. Reducir la dosis total de exposición a estas drogas disminuye su potencial efecto cardiotóxico. También, estrategias de infusión prolongada pueden reducir la incidencia de cardiotoxicidad comparado con esquemas en bolo50. Adicionalmente, la sustitución por fármacos menos cardiotóxicos (por ejemplo, epirrubicina) o la utilización de formulaciones liposomales pueden reducir aun más la tasa de efectos adversos cardiacos51. Otras estrategias implican la suspensión temporal o definitiva de la terapia cuando ocurre una caída de la FEVI; esto está particularmente validada para el daño reversible por trastuzumab.
Fármacos cardioprotectores
Numerosos estudios han evaluado el rol de la terapia estándar de insuficiencia cardiaca para la prevención y tratamiento de cardiotoxicidad. Otros agentes adicionales, como dexrazoxane, también han sido probados para limitar el daño por antraciclinas y trastuzumab52.
A. β-Bloqueadores
El carvedilol, un β-bloqueador con propiedades antioxidantes y quelantes de fierro, ha demostrado su utilidad como cardioprotector en pacientes que reciben antraciclinas. Kalay y colaboradores38 distribuyeron en forma aleatoria a 50 pacientes en quimioterapia con antraciclinas a recibir carvedilol 12,5 mg o placebo. Tras 6 meses, los pacientes del grupo control tuvieron una FEVI significativamente más baja, así como diámetros sistólicos y diastólicos del ventrículo izquierdo incrementados, en comparación al grupo que recibió carvedilol. Nebivolol, un β-bloqueador selectivo con capacidad liberadora de óxido nítrico, administrado a mujeres con cáncer de mama que recibieron antraciclinas, logró reducir las alteraciones en NT-pro-BNP y FEVI al compararlo con placebo53. Sin embargo, el efecto al parecer no es de clase, ya que algunas drogas (por ejemplo metoprolol) no han demostrado ser beneficiosas54.
B. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
El efecto cardioprotector de enalapril fue evaluado en un estudio que incluyó 473 pacientes (53% con cáncer de mama) tratados con antraciclinas en altas dosis39. Ciento catorce pacientes (24%) presentaron un incremento precoz de troponina y fueron distribuidos en forma aleatoria a recibir enalapril versus placebo. El grupo que recibió enalapril no mostró modificaciones significativas de la FEVI, mientras que el grupo placebo mostró una caída significativa, asociado a un incremento de los diámetros ventriculares. Este estudio, por lo tanto, apoya el uso de troponina como predictor precoz de daño y, a su vez, el beneficio de enalapril para minimizar el impacto de la terapia con antraciclinas. Se ha postulado que la combinación IECA y β-bloqueadores puede proveer un mayor beneficio. El estudio OVERCOME mostró que, en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a esquemas de quimioterapia intensiva, el uso de enalapril más carvedilol previno la caída de FEVI y redujo el desenlace clínico de muerte e insuficiencia cardiaca37. En 201 pacientes con disfunción ventricular izquierda secundario al uso de antracilinas, se observó una relación significativa entre el inicio precoz de la terapia con enalapril + carvedilol y la normalización de la función ventricular (FEVI > 50%), poniendo énfasis en la importancia del tiempo en la instauración de la terapia55.
C. Estatinas
Los efectos pleiotrópicos (antioxidantes y antiinflamatorios) de las estatinas pudieran tener un potencial rol cardioprotector. En un modelo animal, fluvastatina redujo el estrés oxidativo por antraciclinas al aumentar la expresión de superóxido-dismutasa mitocondrial, limitando la inflamación cardiaca56. Estudios observacionales sugieren que estatinas se asocian a una reducción del riesgo de falla cardiaca en mujeres con cáncer de mama tratadas con antraciclinas57. Si bien su uso parece promisorio, actualmente no contamos con evidencia definitiva que apoye su prescripción en este escenario.
D. Dexrazoxane
Es un quelante del hierro EDTA-símil, que se une a este y reduce la formación de radicales superóxido causantes de daño oxidativo miocárdico. Además, pareciera tener un efecto sobre la estabilidad de las hebras de ADN a nivel cardiaco, promoviendo la acción de topoisomerasa-II-b. Su eficacia ha sido apoyada por una reciente revisión Cochrane58, siendo recomendada actualmente para pacientes con cáncer de mama metastásico que hayan recibido una dosis acumulada de doxorrubicina > 300 mg/m2 (59). Estudios recientes también sugieren su utilidad en pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo60. Su uso no se ha masificado, principalmente por cuestionamientos respecto de que pudiera disminuir la eficacia antineoplásica de las antraciclinas, ocurrencia de neoplasias secundarias o posibles efectos aditivos mielosupresores. A pesar de ello, aún es considerada como una alternativa preventiva por las actuales guías europeas35.
Funcionamiento de unidades de Cardio-Oncología
De acuerdo a lo expuesto previamente, es importante el desarrollo de equipos de trabajo especializados en los cuidados de estos pacientes. En nuestra opinión, las estructuras habitualmente presentes en los departamentos de Cardiología, tales como laboratorios de ecocardiografía y programas de insuficiencia cardiaca y trasplante, pueden no cubrir adecuadamente las necesidades propias de estos pacientes complejos.
Nuestro grupo ha implementado una unidad de Cardio-Oncología multidisciplinaria, con la participación activa de integrantes de ambas especialidades, además de enfermeras exclusivas, especialistas en laboratorio clínico y coordinadores de investigación (Figura 2). Esta unidad se preocupa de la categorización de riesgo e implementación de estrategias preventivas en pacientes sometidos a terapias oncológicas, del tratamiento especializado de pacientes que han sufrido cardiotoxicidad y del seguimiento alejado de pacientes con un perfil de riesgo aumentado que han recibido terapias oncológicas, radioterapia o ambos. Las intervenciones y protocolos de seguimiento han sido estandarizados, para así facilitar la interacción entre los distintos especialistas y son coordinados por la enfermera a cargo de la unidad. Adicionalmente, nuestro programa considera la realización de investigación básica, preclínica y clínica, para lo cual cuenta con un registro de datos prospectivo, la creación de un biobanco para almacenar muestras de manera seriada y la integración con centros de investigación biomédica. Finalmente, cuenta con reuniones periódicas entre los especialistas para coordinar el funcionamiento del programa, discutir aquellos casos más complejos, optimizar protocolos y definir estrategias de investigación.
Figura 2 Funcionamiento de unidad de Cardio-Oncología UC. La unidad de Cardio-Oncología de nuestra institución se basa en la estrecha relación entre cardiólogos y oncólogos. Sus acciones incluyen cuidados clínicos de los pacientes, generación de protocolos de tratamiento y generación de investigación.
Conclusiones
Las complicaciones cardiovasculares de las terapias antineoplásicas constituyen un elemento que deteriora la calidad de vida y empeora el pronóstico de los pacientes oncológicos. Afortunadamente, el abordaje multidisciplinario permite implementar estrategias para prevenir, identificar y tratar precoz y eficazmente estas complicaciones. La pesquisa mediante el uso de técnicas de imagen y biomarcadores nos permiten identificar incluso aquellos pacientes con signos subclínicos de cardiotoxicidad.
A futuro, mayores estudios clínicos debieran clarificar la utilidad de la terapia preventiva con β-bloqueadores e IECA, así como de otras moléculas potencialmente cardioprotectoras o el uso de nuevos esquemas oncológicos que reduzcan el daño cardiovascular.
Existe la necesidad de colaboración entre cardiólogos, oncólogos y otros profesionales para la elaboración en conjunto de protocolos de tratamiento, programas de educación y el desarrollo de nueva evidencia científica que aborde de forma integral el cuidado de los pacientes oncológicos y permita generar nuevo conocimiento en este floreciente campo.
