Background: The X syndrome, related to coronary disease in adults, could be possibly programmed priory to delivery, in children with intrauterine growth retardation. Aim: To measure serum lipids in newborns with symmetrical or asymmetrical intrauterine growth retardation. Patients and methods: One hundred thirty five newborns with intrauterine growth retardation and 116 normal term newborns, with 38 to 41 gestational weeks, were studied. Total, HDL, and LDL cholesterol, triglycerides and apoproteins. A1 and B were measured in imbilical cord blood samples. Results: No differences in total, HDL, LDL cholesterol, apoproteins A1 and B were observed between the study groups. Triglycerides were higher in newborns with intrauterine growth retardation, compared to normal term newborns (45 ± 27 and 36 ± 19 mg/dl respectively, p<0,001). Differences in serum triglyceride levels respect to controls were observed in both male and female newborns with asymmetrical growth retardation. Likewise the differences respect to controls were observed in newborns with mild or severe but not with moderate growth retardation. Conclusions: Newborns with intrauterine growth retardation have higher triglyceride levels than normal term newborns. (Rev Méd Chile 2000; 128: 741-8).
(Key Words: Child development; Fetal growth retardation; Syndrome X; Triglycerides)

Recibido el 30 de julio, 1999. Aceptado en versión corregida el 6 de junio, 2000.
Departamento de Obstetricia y Puericultura, Departamento de Pediatría. Facultad de
Medicina, Universidad de Concepción.
Laboratorio Central Hospital Clínico Regional. Servicio Salud Concepción.
Departamento de Estadística. Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas. Universidad de
Concepción. Proyecto Financiado por la Dirección de Investigación N°: 98084B007-10
¹ Matrona
² Bioquímico
³ Químico Farmacéutico
⁴ Tecnólogo Médico
⁵ Ph. D Estadística.

El retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) se define como el peso de nacimiento < percentil 10 de la distribución del peso según la edad gestacional de la curva nacional de crecimiento intrauterino¹ y contribuye a un aumento en la mortalidad perinatal y neonatal².

El crecimiento fetal depende en parte de la interacción entre factores maternos placentarios y fetales. En la gestación tardía el crecimiento fetal no está determinado por su genotipo, sino por el fenotipo materno, la llamada restricción materna (maternal constraint), establece un tope en la unidad útero-placentaria para entregar nutrientes al feto³. Se postula que el RCIU es el resultado de la alteración de la unidad útero placentaria o malnutrición materna, originando en forma secundaria un aporte insuficiente de nutrientes⁴.

La nutrición fetal no es un simple reflejo del estado nutritivo materno, ya que necesita el aporte de glucosa para su desarrollo y no existe un transporte apreciable de colesterol, lipoproteínas o triglicéridos desde la madre al feto, los cuales son sintetizados a partir de la glucosa⁵. Los estrógenos sintetizados en la placenta estimulan la síntesis de colesterol en el hígado fetal para proporcionar colesterol-LDL (C-LDL) a las suprarrenales⁶.

El perfil lipídico en la sangre del cordón de recién nacidos (RN) de término normal (RNTN) ha sido ampliamente estudiado y los niveles que nuestro grupo de trabajo ha obtenido⁷, concuerda con los hallazgos en otros países⁸. A diferencia de los RNTN, en los RN con RCIU los estudios de niveles de colesterol y lipoproteínas son escasos y a menudo limitados sólo al colesterol total (CT)⁹ y/o triglicéridos (TG)¹⁰.

El interés actual por estudiar los lípidos en los RN con RCIU, se debe a que, según la hipótesis de Barker, la malnutrición in utero programaría, el síndrome X en el adulto¹¹ alterando el desarrollo del hígado y páncreas fetales. Estudios retrospectivos realizados en Inglaterra han observado que esta alteración se relacionaría con el bajo peso de nacimiento^12-15. Esta concordancia sería tan estrecha que Barker ha sugerido rebautizar el síndrome X como el síndrome del bebé pequeño (small baby syndrome)¹⁶.

Nuestro objetivo fue determinar los niveles de CT, TG, C-LDL, Colesterol-HDL (C-HDL), apolipoproteínas AI y B (Apo AI y B) en sangre del cordón de RN con RCIU, tanto simétricos como asimétricos y compararlos con los de un grupo de RNTN, a fin de observar si existen diferencias en el comportamiento de dichos parámetros, que permitan confirmar o desmentir la hipótesis originalmente planteada por Barker en Inglaterra.

MATERIALES Y MÉTODO

Selección de la población: Se realizó un estudio prospectivo de corte transversal, tipo caso-control, en el período comprendido entre mayo y octubre 1998 en el Hospital Clínico Guillermo Grant Benavente de Concepción. Se analizaron, 135 RN con RCIU bajo el percentil ¹⁰, considerados pequeños para la edad gestacional (PEG) según curva de Juez¹, los que se clasificaron según:

a) Tipo de retardo simétrico o asimétrico: según Indice de Röhrer (peso x 100/talla³). Un índice de Röhrer < 2,32 definió al tipo asimétrico, y un índice > 2,32 al simétrico.

b) Severidad: leve, moderado o severo según estuvieran bajo el percentil 10, 5 ó 2 respectivamente.

c) Edad gestacional: se consideró de término a los RN con más de 37 semanas de gestación y RN de pretérmino a aquellos con 37 semanas o menos.

Estos RN se compararon con 116 RN normales, los cuales cumplieron los siguientes requisitos: RN de término entre 38 y 41 semanas de gestación clasificados según la curva de Juez como adecuados para la edad gestacional (AEG); Apgar al min > 7; ausencia de morbilidad perinatal o malformaciones congénitas; de parto eutócico y único; ausencia de enfermedades maternas, incluidas hipertensión arterial, diabetes, hipotiroidismo, hipertiroidismo y colestasis; y con un estado nutricional considerado normal según la Gráfica Nacional de Rosso y Mardones para la mujer embarazada.

Medición de perfil lipídico en RN: Las muestras sanguíneas para la determinación del perfil lipídico en ambos grupos, se obtuvieron de sangre venosa de cordón, tomada inmediatamente después del período expulsivo y una vez seccionado éste.

La sangre de cordón se dejó coagular a temperatura ambiente por 30-60 min. En el suero obtenido por centrifugación se determinó: CT, C-HDL, C-LDL, TG, Apo AI y Apo B. El CT se midió con método enzimático colesterol-éster-oxidasa (CHOD-PAD). El C-HDL se determinó con el método directo (para equipos automatizados), Colesterol-HDL homogéneo, que emplea enzimas modificadas por polietilenglicol y sulfato de ciclodextrina y de dextrano. En presencia de iones de magnesio, el sulfato de (a-ciclodextrina disminuye la reactividad del colesterol, especialmente en quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (V-LDL), por lo que no se requiere precipitación. El C-LDL se calculó mediante la ecuación de Friedewald, validada para neonatos por Glueck en 1973⁷. Los TG se midieron con el método enzimático glicerol-fosfato-oxidasa (GPO-PAP). Las Apo AI y B se cuantificaron por inmunoturbidimetría, mediante Kits Tina Quant. Las determinaciones de CT, C-HDL, TG, Apo AI y B se realizaron en analizador automático Hitachi 717 del Laboratorio Central del Hospital Gmo. Grant Benavente, con reactivos Boehringer Mannheim.

Obtención de los datos obstétricos, perinatales y neonatales: éstos se obtuvieron de las fichas clínicas de la Unidad de Recién Nacidos Inmediato (URNI) del Hospital Gmo. Grant B de Concepción y fueron registrados en un formulario diseñado de acuerdo a los objetivos e ingresados a una planilla de cálculo Excel 7.0 (Windows 95).

Análisis estadístico: para determinar la validez de la información muestral, se estimaron los tamaños de muestra mínimos para obtener una precisión de al menos e=5% de los valores promedios de colesterol obtenidos, con un nivel de confianza de 95% (Z=1,96) el tamaño mínimo de muestra resultó ser de n=115.

Para comparar los promedios de las variables en estudio se utilizó la prueba "t" de Student, aceptando como significativo un valor de p<0,01.

Los datos obtenidos fueron sometidos además a un análisis de regresión lineal simple usando como variable independiente el sexo, la asimetría, la severidad, vía de parto y Apgar.

Este estudio fue aprobado por el Comité de ética de la Facultad de Medicina, Universidad de Concepción.

RESULTADOS

De un total de 1376 nacimientos en el Hospital Gmo. Grant B de Concepción en el período estudiado, se observaron 135 RN con RCIU y 116 RNTN.

Los promedios de edad materna, fueron significativamente superiores en los RN con RCIU en relación a los RNTN (25,3 vs 23,9 años) (p<0,001) y no hubo diferencias en peso y estatura promedio de las madres de ambos grupos.

El peso y estatura promedio de los RN con RCIU fueron significativamente más bajos que aquellos de los RNTN (2454 ± 432g versus 3448 ± 315g) (p<0,001), (46,9 ± 3 cm versus 51,2 ± 1,5 cm) (p<0,001).

El sexo tuvo distribución equitativa entre ambos grupos.

En la Tabla 1 se muestra el perfil lipídico de los RNTN y los RN con RCIU, al comparar los valores de los dos grupos, se observa que estos últimos tienen niveles promedio significativamente superiores para los TG en los RN masculinos (44 ± 18 versus 36 ± 17) p<0,002 y en el grupo total (45 ± 27 versus 36 ± 19 mg/dl) p<0,001.

De los 2 patrones de crecimiento anormal encontramos 52,6% de RCIU simétrico contra 47,4% de RCIU asimétrico.

En la Tabla 2 se observan las variables de los RN con RCIU clasificados según su tipo de retardo y comparados con RNTN, los RN con RCIU asimétricos presentaron niveles de TG significativamente mayores que los simétricos (52 ± 33 mg/dl versus 40 ± 19 mg/dl) (p<0,01) y que los RNTN p<0,0007.

En la Tabla 3 se comparan los RN con RCIU simétricos y asimétricos, masculinos y femeninos con RNTN y sus correspondientes pares, se observa que los TG de los RN con RCIU masculinos son significativamente mayores que los de RNTN tanto en su forma simétrico p<0,01 como asimétrico p<0,007, los de sexo femenino sólo lo son en su forma asimétrica p<0,01.

Según el grado de severidad de esta patología, encontramos 65,2% de RCIU leves, 10,4% de moderados y 24,4% de severos.

En la Tabla 4, se presentan las variables lipídicas en relación a la severidad del retardo, apreciándose diferencias en los valores de C-HDL, que en general tienden a disminuir a medida que aumenta la severidad del RCIU, aunque en el RCIU moderado manifestó un leve ascenso, originándose así una disminución significativa entre el RCIU moderado y severo p<0,005 y entre este último y RNTN p<0,01. Esta tendencia se correlacionó con la disminución paulatina de la Apo A1 (aún para los RCIU moderados) llegando a ser significativa entre el RCIU leve y el severo (p<0,005). Los TG tuvieron un comportamiento inverso a las HDL, sin diferencia significativa entre ellos pero sí al comparar el RCIU severo con RNTN p<0,006 (el RCIU leve, comparado con RNTN presentó una p<0,02 no significativa).

Al estudiar la influencia de la edad gestacional sobre la población de RCIU, se obtuvo 64,4% de RNT contra 35,6% de pretérmino (Tabla 5). Los TG contrariamente a lo esperado fueron mayores en los RNT con RCIU, variación que no fue significativa. (41,7 ± 25,4 mg/dl y 47,5 ± 27,9) para pretérmino y término respectivamente pero sí al comparar RN con RCIU de término con RNTN p<0,001.

Las concentraciones de CT para ambos grupos fueron similares al igual que el C-LDL y C-HDL. Sin embargo las concentraciones de Apo A1 aumentaron significativamente de 79,7 ± 18,2 mg/dl en los RN pretérmino a 86,7 ± 15,7 mg/dl en los RNT (p<0,005).

Al analizar los datos por tipo de parto si éste es de tipo vaginal (95 RNTN vs 79 RN con RCIU) o si éste es de tipo cesárea (20 RNTN vs 56 RN con RCIU) se observa diferencia significativa solamente en los TG con p<0,01.

Un 11% y 3% de los RN con RCIU tuvo un Apgar bajo 7 al min y a los 5 min respectivamente.

DISCUSIÓN

Los niveles séricos de TG elevados en RN con RCIU en relación a los RNTN obtenidos en este estudio son similares a los observadas por Economides¹⁰, Fosbrooke⁹, Merzouk¹⁷ y Díaz¹⁸.

Economides¹⁰ estudió mediante cordocentesis, el nivel de triglicéridos en los fetos de 18-38 semanas de gestación y no observó correlación entre los triglicéridos maternos y fetales y la concentración de TG fetales disminuyó exponencialmente con la gestación. Los tejidos fetales son capaces de sintetizar triglicéridos desde la semana 12 de la gestación; sin embargo, el depósito de tejido adiposo comienza después de la semana 24 y aumenta exponencialmente de tal modo que a la semana 32 el contenido de grasa es 3,5% y a las 40 semanas es el 16% del peso corporal19. Por lo tanto, la disminución de la concentración de TG con la gestación puede ser el resultado de un mayor depósito de lípidos tisulares. En los fetos con RCIU los TG están aumentados hasta 5 veces sobre el promedio de 10 mg/dl de fetos normales entre las semanas 34 a 36 de gestación. La razón de este fenómeno podría ser una lipolisis aumentada, una mayor síntesis o bien una reducida utilización de triglicéridos para la oxidación o depósito en el tejido adiposo¹⁰.

Fosbrooke⁹ comparando al RCIU con el marasmo encontró un aumento significativo de los TG en RNT con RCIU y sin diferencia en los niveles de CT respecto a los RNTN¹⁴. Este estudio es el único que ha determinado la composición de los ácidos grasos de los TG, observando que los RNTN tienen ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoleico) en igual proporción que los RN con RCIU, los cuales intervienen en la composición de las membranas celulares y prostaglandinas, confirmando así que en el RCIU hay un proceso de adaptación.

Díaz¹⁸ también observó aumento de los TG, en los RN con RCIU. Además encontró un aumento en el CT y C-HDL, sin embargo la relación TG/C-HDL no es inversa como en el adulto. Bastida¹⁹, postula que antes del comienzo de la alimentación enteral hay escasez de lipoproteínas ricas en TG y baja actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). Así se explicaría el aumento de los TG y VLDL en los RN con RCIU²⁰, contribuyendo el reducido tejido adiposo al déficit de LDL¹⁹.

Por otro lado, Díaz¹⁸ atribuye el aumento de los TG en los RN con RCIU a un déficit en la actividad de la lecitin colesterol acil transferasa (LCAT), enzima que esterifica el colesterol libre. Otros autores han reportado una reducción en la actividad de esa enzima, asociada a disminución en los niveles de C-HDL2 y C-HDL3, Apo AI y un aumento al doble de los niveles de TG en los RN con RCIU¹⁷.

Spencer²¹ observó en un reducido número de RN con RCIU, una disminución en los ésteres de colesterol y de CT, junto con niveles normales de Apo AI, que guardan estrecha relación con la LCAT, lo que descartaría una menor actividad de la LCAT. Este autor es el único que no ha observado aumento de los TG en los RN con RCIU catalogados según ecografías abdominales seriadas. Este método diagnóstico ha sido criticado por presentar hasta 24% de falsos positivos en el tercer trimestre²².

Los RN con RCIU constituyen un grupo heterogéneo, por lo cual es difícil comparar estudios a nivel internacional especialmente por la validez del diagnóstico basado en una correcta edad gestacional.

No todos los RN con peso bajo para la edad gestacional son producto de una insuficiencia placentaria y RCIU²³. La etiología, etnia²³, el tipo (simétrico o asimétrico), magnitud del retardo y el criterio diagnóstico al nacer, empleando, ya sea el peso o la talla, son variables que influyen en los resultados de los diferentes estudios²⁴. Así se explicaría los distintos valores obtenidos en las lipoproteínas, CT y apolipoproteínas de los RN con RCIU. Díaz¹⁸ obtuvo valores superiores de CT en RN con RCIU en cambio Spencer²¹ comunicó valores menores y Fosbrooke⁹ valores similares en los demás parámetros lipídicos.

Los estudios de RN con RCIU no abarcan generalmente todo el perfil lipídico y no separan los simétricos de los asimétricos ni las diferencias en los sexos. Nuestros resultados son congruentes con las alteraciones metabólicas de los asimétricos, causadas por una circulación útero placentaria disminuida o por malnutrición materna²⁷.

En conclusión, nuestros resultados del perfil lipídico en RN con RCIU concuerdan con otros similares, apoyando la hipótesis de Barker: ya al nacer los RN con RCIU del tipo asimétrico tanto masculino como femenino presentan una alteración en el metabolismo lipídico (hiper TG) cuyo tracking a los 7 años ha sido demostrado en el estudio de Bogalusa²⁶.

Correspondencia a: Marta Molina S. Departamento de Obstetricia y Puericultura. Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. Casilla 160-C; FAX: 204837; e-mail: marmolin@udec.cl

REFERENCIAS

1. JUEZ G. Curva de crecimiento intrauterino para el diagnóstico apropiado del retardo de crecimiento intrauterino. Rev Méd Chil 1989; 117: 1311.

2. JUEZ G, LUCERO E, VENTURA-JUNCÁ L. Crecimiento intrauterino según sexo fetal y paridad materna. Rev Chil Pediat 1989; 60: 204-7.

3. GLUCKMAN P. Endocrine and nutritional regulations of prenatal growth. Acta Pediat 1997; 423: 153-7.

4. VAN ASCCHE HOLEMANS K, AERTS L. Fetal growth and consequences for later life. J Perinat Med 1998; 26: 337-46.

5. HAWDON J, WARD P, AYNSLEY-GREEN A. Patterns of metabolic adaptation for preterm and term infants in the first neonatal week. Arch Dis Child 1992; 67: 357-65.

6. PEPE G, ALBRECHT E. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy. Endocrine Reviews 1995; 16: 608-48.

7. CASNUEVA V, CID X, CHIANG M, MOLINA M, FERRADA MC, PÉREZ R, ET AL. Lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas en recién nacidos normales. Rev Méd Chil 1998; 126: 1073-8.

8. HARDELL L, CARLSON L. Concentrations and composition of serum lipoproteins at birth. Clin Chim Acta 1979; 90: 285-94.

9. FOSBROOKE A, WHARTON B. Plasma lipids in umbilical cord blood from infants of normal and low birth weight. Biol Neonate 1993; 23: 330-8.

10. ECONOMIDES D, NICOLAIDES K, CAMPBELL S. Metabolic and endocrine findings in appropriate and small for gestational age fetuses. J Perinat Med 1991; 19: 97-105.

11. BARKER DJ. Intrauterine programming of coronary heart disease and stroke. Acta Paediatr 1997 423: 178-82.

12. BARKER D, OSMOND C, SIMMONDS S, FALL C. The relation of head size and thinness at birth to death from cardiovascular disease in adult life. BMJ 1993; 306: 422-6.

13. FALL C, BARKER D, OSMOND C, WINTER P, CLARK P, HALES N. Relation of infant feeding to adult serum cholesterol concentration and death from ischaemic heart disease. BMJ 1994; 304: 801-5.

14. HALES C, BARKER D, CLARK P. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991; 303: 1019-22.

15. BARKER D, GLUKMAN P, GODFREY K. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: 938-41.

16. BARKER D, MARTYN C, OSMOND C. Growth in utero and serum cholesterol concentration in adult life. BMJ 1994; 307: 1524-7.

17. MERZOUK H, LAMRI M, MEGHELLI-BOYCHENAK M, KORSO S, PROST J. Serum LCAT and HDL2 and HDL3 composition in small for gestational age newborns. Acta Paediatr (Norway) 1997; 86: 528-32.

18. DÍAZ M, LEAL C, RAMÓN Y CAJAL J, JIMÉNEZ H, MARTÍNEZ M, POCOVI N. Cord blood lipoprotein-cholesterol: Relationship birth weight and gestational age of newborns. Metabolism 1989; 38: 435-8.

19. BASTIDA S, SÁNCHEZ-MUNIZ F, CUESTA C, ARAGONÉS A. Male and female cord blood lipoprotein profile differences throughout the term period. J Perinat Med 1997; 25: 184-91.

20. WIDDOWSON E. Growth and composition of the fetus and newborn. En Assali K (ed). Biology of gestation. Academic Press. New York 1968.

21. SPENCER J, CHANG T, CROOK D, PROVDLER A, FETTON C. Third trimester fetal growth and measures of carbohydrate and lipid metabolism in umbilical venous blood at term. Arch Dis Child 1997; 76: F21-5.

22. MANGELLI M, SVERKER E, TAMBYRAJIA H. Screening for fetal growth restriction: a mathematical model of the effect of time interval and ultrasound error. Obstet Gynecol 1998; 92: 908-12.

23. PARKER W, BIEGLER M, DE TURK P, FORBES P, PULLUM S. Racial and Ethnic differences in determinants of intrauterine growth retardation. Am J Public Health 1997; 87: 1977-83.

24. PATTERSON R, POULIOT R. Neonatal morphometrics and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: 691-3.

25. LEGER J, LIMONI C, COLLIN D, CZERNICHOW P. Prediction factors in the determination of final height in subjects born small for gestational age. Pediat Res 1988; 43: 808-12.

26. DONKER G, LABARTHE D, HARRIST R, SELWYN B, SRINIVASAN S. Low birth weight and serum lipid concentrations at age 7-11 years in a biracial sample. Am J Epidemiol 1997; 145: 398-407.