ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Elección del mejor antidepresivo en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno: revisión de la evidencia básica y clínica

Antidepressants agents in breast cancer patients using tamoxifen: review of basic and clinical evidence

 

María Elisa Irarrázaval O.¹, Leonardo Gaete G.^2,a

¹ Centro Médico Los Juncos, Vitacura, Santiago, Chile.
² Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
^a Magíster en Bioquímica y Biología Molecular, Programa de Farmacología.

Correspondencia a:

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Tamoxifen (Tmf), is a standard of care for women with estrogen receptor positive (ER+) breast cancer. Endoxifen is a Tmf metabolite generated by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Antidepressive agents (AD) are often prescribed to women with breast cancer not only for depression, but also for anxiety and hot flashes. Some AD are substrates or inhibitors of the Tmf metabolic pathway. Therefore there may be interactions when Tmf and AD are prescribed simultaneously. Oncologic protection afforded by Tmf may become less effective or null when AD are indicated, especially in poor metabolizing patients. We performed an update of the literature about the criteria for choosing AD in women receiving Tmf. Tricyclic AD, paroxetine and fluoxetine should be avoided in patients receiving Tmf, because they are strong inhibitors of CYP2D6. Bupropion, duloxetine and sertraline are only moderate inhibitors of the cytochrome and are not contraindicated. Citalopram, desvenlafaxine, escitalopram, milnacipran and venlafaxine are recommended, because they do not influence the metabolism and clinical efficacy of Tmf and have fewer drug interactions. However, other additional pharmacological and clinical issues should be considered when choosing an antidepressant in women with breast cancer.

Key words: Antidepressive Agents; Breast Neoplasms; Cytochrome P-450 CYP2D6; Tamoxifen.

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Según datos de la OMS, 521.000 mujeres murieron por cáncer de mama (CaM) en 2012, siendo el cáncer más común en países desarrollados y subdesarrollados¹. En la mayoría de los casos (60 a 70%), el CaM es receptor hormonal positivo (RE+)² y el tamoxifeno (Tmf) constituye el manejo hormonal estándar en estas pacientes.

Características generales del tamoxifeno

Uso clínico

Tmf es un modulador selectivo del receptor de estrógeno que interactúa con éste, gatillando respuestas estrogénicas o antiestrogénicas. Su actividad antagonista en mama, explica el uso de Tmf en CaM⁴. Al unirse al RE, evita la unión de estrógeno inhibiendo su actividad transcripcional y la expresión de varios genes, evitando el crecimiento tumoral⁵, constituye así el manejo hormonal estándar en mujeres con CaM RE+^3,6.

Como adyuvante, se ha demostrado que 5 años de tratamiento con Tmf reducen la tasa de recurrencia en casi 40% y la mortalidad en 30% durante los primeros 15 años^2,3. La extensión de la terapia a 10 años es superior, con reducciones posteriores del riesgo de recurrencia de 25% y de 29% para la mortalidad⁷. En enfermedad metastásica, se ha observado reducción tumoral y aumento de la sobrevida⁸. Sin embargo, también hay ausencia de respuesta en casi 50% y recurrencia en 30% de las pacientes^3,8. Los factores que influyen en una buena respuesta o la resistencia al Tmf se conocen parcialmente, y se postula que puede verse condicionada por factores individuales, ambientales (por ejemplo: tabaquismo, alimentación, comorbilidades) y tumorales⁹. Entre los mecanismos de resistencia, se reconocen la variación en la expresión y actividad del RE. Como factores individuales, los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en la metabolización del Tmf pueden afectar su eficacia clínica, en la medida en que éstas condicionan la variabilidad de la exposición sistémica a su metabolito activo principal, el endoxifeno¹⁰. El conjunto de enzimas CYP2D6 cumple la función más importante para la conversión de Tmf a endoxifeno, por lo que varios estudios han tratado de establecer cómo el genotipo CYP2D6, puede ser un factor predictivo de respuesta clínica y de individualización de la terapia¹¹. Después de diez años de investigación, examinando los efectos de las variantes genéticas CYP2D6 sobre la eficacia de Tmf, aún no existe consenso sobre la utilidad de dicho genotipo como biomarcador en la predicción del pronóstico de CaM, ya que los últimos estudios epidemiológicos indican que la inhibición por medicamentos y/o genética de la actividad de CYP2D6 es desde nula o a lo más moderada, en pacientes metabolizadoras lentas¹². Recientemente, se ha sugerido que el monitoreo terapéutico de Tmf y endoxifeno mediante niveles plasmáticos, tendría un mejor valor pronóstico además de promover una mayor adhesión al tratamiento^13,14.

Tamoxifeno y citocromo P450

El conjunto de enzimas hepáticas CYP450, es la principal ruta de metabolización vía fase I de la mayor parte de los medicamentos de uso clínico en humanos. El denominado gen CYP2D6, nomenclatura utilizada para referirse al “citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6”, codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450¹⁵. Estas enzimas son mono-oxigenasas fuertemente involucradas en la activación metabólica de varios medicamentos y la existencia de polimorfismos genéticos da cuenta de una alta variabilidad interpersonal. De hecho, se ha descrito más de 100 alelos y con frecuencias variables, asociadas a diferentes grupos étnicos; así por ejemplo, 7 a 10% de caucásicos, 2% de afroamericanos y 1% de asiáticos presentan un polimorfismo genético CYP2D6 asociado a metabolizadores pobres o lentos. De ellos, la variante alélica CYP2D6*4 tiene una frecuencia cercana al 25% y es la más común en caucásicos, en tanto la variante CYP2D6*10 es la más común en población asiática. A nivel nacional, datos preliminares con tamaños muestrales pequeños, indican que la frecuencia de polimorfismo de CYP2D6, es similar a la observada en caucásicos, en tanto que en población mapuche, esta frecuencia se asemejaría a la reportada en asiáticos^16,17. De acuerdo a la variante alélica presente, los individuos pueden clasificarse en Metabolizadores Lentos (ML), Intermedios (MI), Extensos (ME) o Ultra-rápidos (MU)¹⁸. Como consecuencia, un paciente ML, biotransforma lentamente por lo cual estará expuesto por mayor tiempo al medicamento original y menor tiempo al metabolito activo que lo esperado. De esta forma, la dotación genética puede explicar una respuesta por sobre lo normal y/o la ausencia de respuesta.

Metabolismo de Tmf y eficacia clínica

El Tmf es una pro-droga que se une débilmente al RE y debe ser convertido a endoxifeno para manifestar su actividad farmacológica; esto ocurre mediante biotransformación hepática e involucra a varias enzimas del CYP450. El endoxifeno tiene una afinidad 30 a 100 veces mayor que Tmf por el RE y su concentración plasmática se correlaciona con el número de alelos defectuosos CYP2D6¹⁹. El genotipo de los pacientes explica en gran medida la variabilidad en la concentración de endoxifeno²⁰. En un estudio en 1.370 pacientes RE+, se reportó que la recurrencia de CaM fue notoriamente mayor en pacientes con pérdida de funcionalidad de los dos alelos (ML) en comparación a los que tenían actividad enzimática normal²¹. Otros resultados son controversiales: al analizar el genotipo CYP2D6 y la respuesta a Tmf en mujeres postmenopáusicas diagnosticadas con CaM RE+, se encontró que los fenotipos CYP2D6 de actividad enzimática reducida, no se asociaban con peor control de la enfermedad¹⁹. Por otra parte, alteraciones en el metabolismo de CYP2D6 no se asociaron con la eficacia de Tmf (o raloxifeno) en el estudio “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P1 and P2”²². En estos estudios se utilizó Tmf específicamente para la prevención del CaM, por lo que se requiere realizar estudios adicionales en esta área.

Interacción antidepresivos y Tmf

Aspectos farmacológicos

Se ha descrito que varios medicamentos inhiben las enzimas CYP2D6, lo que puede conducir a niveles de endoxifeno menores que lo esperado y más aún, en los ML o moderados¹⁹. De particular interés es el uso concomitante de Tmf con ciertos AD que también son sustratos o inhibidores de CYP2D6. La FDA clasifica a los inhibidores como fuertes (IF), moderados (IM) y leves (IL) de acuerdo a los criterios descritos en la Tabla 1 ²³. Otros AD no tienen efecto inhibitorio (Tabla 2).

 

 

Tabla 2. Riesgo de interacción de ADs con Tmf a nivel de CYP2D6²⁴
(Tomada de y modificada con permiso Dra. Irarrázaval

Evidencia actual sobre la repercusión del uso de AD en el pronóstico oncológico

Preskorn et al (2013), destacan que el uso concomitante de Tmf con medicamentos que son IF es tan significativo que se estima es equivalente a tener los dos alelos no funcionales o nulos ya que se provocaría un cambio en pacientes que siendo ME, cambiarían su fenotipo a ML, proceso denominado fenoconversión²⁵. Ellos evaluaron pacientes tratados con desvenlafaxina (IL) de liberación extendida en dosis 37,5-225 mg/día hasta 8 semanas, midieron O-desmetilvenlafaxina y venlafaxina en sangre entre 4 y 12 h después de la dosis; se definió el fenotipo ML cuando la razón Des/Ven era menor que 1, se determinó el genotipo CYP2D6 y se clasificó a los pacientes: ML, MI, ME y MU. Encontraron que 209 de 865 pacientes (24%) fueron fenoconvertidos a CYP2D6 ML, sin tener ese genotipo. Se concluyó que pacientes que no tienen fenotipo de ML –de acuerdo al genotipo– se convierten en ML como resultado de la administración concomitante de medicamentos que se metabolizan vía CYP2D6, sean inhibidores o sustratos²⁵. Actualmente se recomienda más bien evaluar el fenotipo, dado que predice la exposición con mayor precisión que el genotipo y se ha establecido que se requieren al menos 4 meses para que se alcance el estado estacionario de endoxifeno en sangre¹³. También se ha destacado la complejidad de las vías responsables de la metabolización de Tmf incluyendo a otras (CYP3A4 y CYP2C9/19) y a la co-medicación, como determinantes finales en la variabilidad de la respuesta a Tmf. Consecuentemente, el genotipo y la predicción de la actividad CYP2D6 parecen insuficientes para guiar las elecciones tanto de las dosis de Tmf como del medicamento más adecuado^13,26. Este complejo panorama sólo deja en claro la falta de estudios dirigidos que permitan sacar conclusiones adaptadas a la clínica diaria¹⁴.

Actualmente, no hay cambios en las recomendaciones de las guías clínicas para la elección de ADs en estos casos²⁷ y la genotipificación de CYP2D6 no se ha asumido de forma rutinaria por organizaciones como American Society of Clinical Oncology y National Comprehensive Cancer Network²⁸, debido a la falta de evidencia que soporte su utilidad, pero sí recomiendan evitar AD inhibidores fuertes.

Elección de AD en pacientes con CaM

Se estima que hasta 30% de pacientes con CaM presentan un trastorno depresivo mayor (TDM), que contempla cuadros presentes antes de recibir el diagnóstico oncológico, como reacción depresiva al mismo, en el curso del tratamiento, o no infrecuentemente, al reiniciar la vida normal^29-34. La depresión en oncología es subdiagnosticada y por lo tanto subtratada. Las razones más relevantes para esto son: la dificultad de hacer el diagnóstico diferencial entre: la reacción de dolor y ansiedad normal frente al cáncer y un trastorno adaptativo o un cuadro depresivo propiamente tal y la dificultad para su reconocimiento, por la alta frecuencia de la manifestación de la depresión a través de quejas somáticas^35,36. Finalmente, los criterios diagnósticos para el TDM según DSM V (2013) incluyen varios síntomas que se superponen con aquellos propios del cáncer o de efectos secundarios al tratamiento tales como: pérdida del apetito, disminución de peso, trastornos del sueño, fatiga, falta de energía, dificultad para concentrarse y enlentecimiento psicomotor lo que puede generar confusión a la hora de diagnosticar³⁷. Otras razones que interfieren en el diagnóstico de TDM son: estigmatización tanto desde el paciente como del profesional en relación a cuadros “psiquiátricos” y cierto temor a efectos secundarios de los AD^38-40. Las consecuencias de una depresión no diagnosticada y/o no tratada en este contexto, son importantes y van desde mayores dificultades para seguir el tratamiento oncológico, a complicaciones tales como más dolor, dificultades en la cicatrización y movilización, desnutrición y peor calidad de vida. Un metaanálisis de estudios prospectivos sobre depresión y mortalidad en pacientes oncológicos, encontró que la presencia de TDM o mayor frecuencia de síntomas depresivos, predecían una mayor mortalidad⁴¹. En CaM, Vodermaier et al (2014) encontraron mayor mortalidad en las pacientes más jóvenes con TDM⁴². La recomendación del tratamiento de TDM en pacientes con cáncer en las guías clínicas internacionales es con AD cuidando las interacciones con Tmf en las mujeres que lo reciben²⁶. La guía del Minsal no hace mención a este tema⁴³. Algunos autores destacan además que el tratamiento psicológico, el apoyo con talleres y las terapias complementarias tales como yoga y acupuntura, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de cuadros depresivos y ansiosos leves a moderados⁴⁴.

En el contexto oncológico, los AD se indican también en el abordaje de trastornos ansiosos como en el tratamiento –o coterapia– de síntomas como dolor neuropático, anorexia-caquexia, insomnio, y cansancio-fatiga^45,46. Finalmente, el uso de antiestrógenos en pacientes con CaM, además de exacerbar síntomas depresivos y ansiosos, provoca bochornos hasta en 60%-70% de las pacientes¹⁴. Algunos AD –inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)– tales como escitalopram, citalopram, paroxetina han demostrado eficacia en el alivio de estos síntomas y también sertralina aunque con menor eficacia. Entre los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), han destacado venlafaxina y desvenlafaxina^47-51.

Los escasos estudios clínicos de AD en pacientes con CaM no han aportado evidencia sobre la superioridad de un AD sobre otro²⁴. En pacientes con Tmf, se recomienda el uso de AD que no sean IF de la vía de metabolización de Tmf (Tabla 1). Además, se deben considerar otros criterios como interacciones farmacocinéticas, efectos secundarios y características clínicas de cada paciente (Tabla 2).

Recomendaciones específicas de AD en CaM con uso concomitante de Tmf

Aspectos farmacológicos a considerar en el paciente oncológico (Tabla 3 y Figura 1)

 

Tabla 3. Interacciones farmacocinéticas de ADs a nivel de CYP450

 

Figura 1. Aspectos farmacocinéticos para la elección de antidepresivos en
pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno.

 

En su mayoría, los AD han demostrado tener eficacia similar por lo que, para no empeorar la calidad de vida ya muy deteriorada en pacientes del ámbito oncológico, es importante elegir un AD con el menor potencial de interacciones farmacológicas y los menores efectos secundarios adversos. Es así como se eligen de primera línea antidepresivos ISRS como citalopram, escitalopram, y sertralina; vortioxetina (modulador serotoninérgico e inhibidor del transportador de serotonina) y AD duales como desvenlafaxina, milnacipran, mirtazapina y venlafaxina. Los AD de mayor potencia demostrada: amitriptilina y clomipramina (tricíclicos) se reservan para casos de mayor gravedad y riesgo suicida ya que tienen más interacciones farmacológicas, son IF y presentan más efectos secundarios²⁵.

Es de especial relevancia revisar las potenciales interacciones entre AD y otros fármacos, más aún en pacientes que van a iniciar o ya están en quimioterapia . En un estudio en pacientes oncológicos, se encontraron prescripciones de AD con potenciales interacciones hasta en 50% de los casos. Pese a lo anterior, éstas sólo se manifestaron clínicamente, en alrededor de 5%⁵². En pacientes bajo tratamiento con fármacos potencialmente hepatotóxicos (muchas quimioterapias lo son) o frente a la polifarmacia, deben evitarse los AD de mayor hepatotoxicidad^53,54. El tramadol, ampliamente usado en pacientes oncológicos, es metabolizado sólo por CYP2D6, por lo que puede afectar la vía metabólica del Tmf y además, indicado con un AD serotoninérgico, puede potenciar la aparición de un síndrome serotoninérgico, especialmente en pacientes de mayor edad. Esta misma interacción puede observarse con analgésicos opioides como los derivados de oxicodona y fentanyl y con otros fármacos como antieméticos (metoclopramida, ondansetrón) y antiparkinsonianos^55,56. La administración de ISRS y otros AD como venlafaxina junto con diuréticos puede incrementar el riesgo de hiponatremia. Los AD serotoninérgicos disminuyen la agregación plaquetaria aumentando el tiempo de sangrado y pueden potenciar el efecto de tratamientos anticoagulantes. Puede haber también un aumento del riesgo de prolongación del intervalo Q-T en pacientes que además usan antiarrítmicos⁵².

 

Aspectos clínicos en pacientes con CaM y Tmf (Tabla 4)

 

Tabla 4. Efectos secundarios más relevantes de AD prescribibles
en pacientes con CaM tratadas con Tmf

 

Uno de los efectos adversos más importantes a evitar en pacientes con CaM es el aumento de peso, ya que se asocia a un peor pronóstico oncológico^57,58. En este sentido, mirtazapina, no inhibidor de CYP2D6, puede inducir sobrepeso^59,60. El que menos provoca aumento de peso es bupropión (IM). Otro efecto secundario frecuente de los ISRS (más acentuado con sertralina) como también de vortioxetina y venlafaxina, son los vómitos, por lo que se deberá evitar su uso en pacientes en quimioterapia. Otro problema muy frecuente, aunque poco investigado en nuestro país, es el deterioro de la vida sexual en mujeres con CaM, debido a la alteración de la autoimagen y los efectos menopáusicos del Tmf entre otros, también potenciada por la misma depresión. Los AD suelen provocar alteraciones en este ámbito por lo que las mejores opciones son bupropión y mirtazapina, y luego desvenlafaxina y vortioxetina ya que afectan menos la sexualidad que otros fármacos^61,62.

En relación a otros efectos secundarios, la venlafaxina y bupropión pueden aumentar la presión arterial por lo que no se recomienda de primera línea en pacientes con hipertensión⁶⁰. En pacientes mayores, desvenlafaxina presenta menos interacciones con otros fármacos y ningún efecto anticolinérgico. Sería aquí un fármaco de elección junto con escitalopram y vortioxetina.

Aprovechar los efectos secundarios de los AD para síntomas frecuentes en pacientes con CaM y Tmf (Tabla 4)

El prescribir un AD que, además de tratar la depresión, permita disminuir otros síntomas secundarios al tratamiento oncológico, es un aliciente para la paciente a seguir su tratamiento y mejora la adherencia⁴⁶. Por ejemplo, la elección de un AD de mayor potencial ansiolítico permitirá evitar la polifarmacia ya que se podrá obviar el uso concomitante de ansiolíticos o hipnóticos. Los trastornos del sueño son muy frecuentes en pacientes tanto en quimioterapia como con cáncer metastásico por lo que se puede elegir un AD que no altere u optimice la calidad del sueño^46,60. En pacientes con bochornos, los fármacos de elección serían: citalopram, desvenlafaxina, escitalopram y venlafaxina, por su eficacia demostrada en la disminución de estos^47-51.

Por otra parte, el efecto analgésico de algunos AD en la polineuropatía secundaria a quimioterapia, está demostrado con duloxetina, y existen algunos estudios no concluyentes para venlafaxina y mirtazapina^63-65. Finalmente, la quimioterapia puede inducir alteraciones cognitivas, principalmente dificultades de concentración, memoria, velocidad de pensamiento y resolución de problemas. Este cuadro, llamado trastorno cognitivo asociado a quimioterapia, y conocido en inglés como “chemobrain” o “chemofog” podría verse agravado por un cuadro depresivo⁶⁶. En este caso, el uso de vortioxetina o bupropión podría ser de ayuda aunque no hay estudios en esta población⁶⁷.

Conclusiones

La utilidad de la genotipificación de CYP2D6 como biomarcador de eficacia clínica, en pacientes que van a iniciar terapia con Tmf, sigue siendo un aspecto controversial y no resuelto. Por otra parte, en las guías clínicas, se recomienda no utilizar inhibidores fuertes de CYP2D6, especialmente por la mayor vulnerabilidad de las metabolizadores lentas. Cabe destacar que no existe evidencia clínica que favorezca la prescripción de un AD sobre otro ni en relación a su eficacia ni en relación a su seguridad, por lo que considerar las posibles interacciones farmacocinéticas es un buen punto de partida a la hora de prescribir racionalmente. En pacientes bajo terapia con Tmf, además de las características clínicas y personales de la paciente, se deben tomar en cuenta los siguientes aspectos: a) No interferir en el tratamiento oncológico: elegir a lo más un IM (control de niveles plasmáticos de tamoxifeno y endoxifeno pre y post AD); b) Tener las menores interacciones farmacológicas (pacientes habitualmente polimedicados) y c) Poseer el mejor perfil de efectos secundarios: evitar los ES no deseados y utilizar efectos colaterales deseados, como por ejemplo, el tratamiento de bochornos.

Los AD con menores ES y mejor perfil general son: citalopram, desvenlafaxina, escitalopram, mil­nacipran y vortioxetina. Bupropión, sertralina, y venlafaxina pueden ser de elección en ciertos casos.

 

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Recibido el 29 de julio de 2015, aceptado el 29 de junio de 2016.

Correspondencia a: Leonardo Gaete G.
Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Independencia 1027, Block E, tercer piso, Santiago, Chile.
gaete.leonardo@gmail.com