Skip to main content
Erschienen in: Zeitschrift für Pneumologie 6/2019

11.10.2019 | Lungenkarzinome | Leitthema

Molekularpathologie des Lungenkarzinoms: aktuelle Standards und weitere Entwicklungen

verfasst von: Dr. rer. nat. Markus Falk, Stefanie Schatz, MSc, PD Dr. Lukas C. Heukamp

Erschienen in: Zeitschrift für Pneumologie | Ausgabe 6/2019

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Das Lungenkarzinom hat sich zu einem beeindruckenden Beispiel für den Erfolg molekular zielgerichteter Therapien entwickelt. Eine optimale Therapiestratifizierung des Patienten setzt aber eine umfassende Molekulardiagnostik voraus. Sehr unterschiedliche, teils komplexe Biomarker müssen an meist limitiertem diagnostischem Material bei hoher Sensitivität getestet werden und stellen die Molekularpathologie damit vor neue Herausforderungen. Das Verständnis prädiktiver Biomarker im Bereich der Immunonkologie wird ebenfalls wichtiger werden. Neben PDL1 sind derzeit weitere mögliche Kandidaten wie z. B. die Tumormutationslast (TMB, „tumor mutational burden“) Gegenstand von Untersuchungen. In Zukunft wird eine komplexere pathologische Befundung nötig sein, um negativ und positiv prädiktive sowie prognostische Gensignaturen in einen aussagekräftigen und verständlichen Befund zu integrieren. Dies wird weitgehend über Next-Generation-Sequencing(NGS)-Panels erfolgen, die alle therapierelevanten Genalterationen („single nucleotide variants“, SNV; „copy number variation“, CNV; Translokationen, ggf. TMB) zeitgleich an einer Probe abdecken können. Ziel wird dabei sein, Patienten zu ermitteln, die aufgrund eines bestimmten Tumorgenotyps mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine zielgerichtete bzw. Immuntherapie ansprechen. Ebenso wichtig wird es sein, Patienten aufgrund negativ prädiktiver Tumormarker von einer Therapie auszuschließen. Die Autoren geben im vorliegenden Beitrag einen Überblick über den aktuellen Stand therapierelevanter Genalterationen beim Lungenkarzinom.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Awad MM (2016) Impaired c‑met receptor degradation mediated by MET Exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 34:879–881CrossRef Awad MM (2016) Impaired c‑met receptor degradation mediated by MET Exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 34:879–881CrossRef
2.
Zurück zum Zitat Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale C‑M, Zhao X, Christensen J et al (2007) MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 316:1039–1043CrossRef Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale C‑M, Zhao X, Christensen J et al (2007) MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 316:1039–1043CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Frampton GM, Ali S, Chmielecki J, Rosenzweig M, Brennan T, Chalmers Z, Elvin J, Fichtenholtz A, Gowan K, Greenbowe J et al (2015) Abstract 1118: Activation of MET via diverse exon 14 skipping mutations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Res 75:1118–1118 Frampton GM, Ali S, Chmielecki J, Rosenzweig M, Brennan T, Chalmers Z, Elvin J, Fichtenholtz A, Gowan K, Greenbowe J et al (2015) Abstract 1118: Activation of MET via diverse exon 14 skipping mutations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Res 75:1118–1118
4.
Zurück zum Zitat Gainor JF, Shaw AT (2013a) Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. The Oncologist 18:865–875CrossRef Gainor JF, Shaw AT (2013a) Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. The Oncologist 18:865–875CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, Dagogo-Jack I, Gadgeel S, Schultz K, Singh M et al (2016) Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 6:1118–1133CrossRef Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, Dagogo-Jack I, Gadgeel S, Schultz K, Singh M et al (2016) Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 6:1118–1133CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Gainor JF, Shaw AT (2013) The new kid on the block: RET in lung cancer. Cancer Discov 3:604–606CrossRef Gainor JF, Shaw AT (2013) The new kid on the block: RET in lung cancer. Cancer Discov 3:604–606CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Hellmann MD, Ciuleanu T‑E, Pluzanski A, Lee J‑S, Otterson GA, Audigier-Valette C, Minenza E, Linardou H, Burgers S, Salman P et al (2018) Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med 378:2093–2104CrossRef Hellmann MD, Ciuleanu T‑E, Pluzanski A, Lee J‑S, Otterson GA, Audigier-Valette C, Minenza E, Linardou H, Burgers S, Salman P et al (2018) Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med 378:2093–2104CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, Mick R, Bengsch B, Manne S, Xu W, Harmon S, Giles JR, Wenz B et al (2017) T‑cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD‑1 response. Nature 545:60–65CrossRef Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, Mick R, Bengsch B, Manne S, Xu W, Harmon S, Giles JR, Wenz B et al (2017) T‑cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD‑1 response. Nature 545:60–65CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Karachaliou N, Molina-Vila MA, Rosell R (2015) The impact of rare EGFR mutations on the treatment response of patients with non-small cell lung cancer. Expert Rev Respir Med 9:241–244CrossRef Karachaliou N, Molina-Vila MA, Rosell R (2015) The impact of rare EGFR mutations on the treatment response of patients with non-small cell lung cancer. Expert Rev Respir Med 9:241–244CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, Otto G, Parker A, Jarosz M, Curran JA, Balasubramanian S, Bloom T, Brennan KW et al (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nature 18:382–384 Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, Otto G, Parker A, Jarosz M, Curran JA, Balasubramanian S, Bloom T, Brennan KW et al (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nature 18:382–384
11.
Zurück zum Zitat Ma PC (2015) MET receptor juxtamembrane exon 14 alternative spliced variant: novel cancer genomic predictive biomarker. Cancer Discov 5:802–805CrossRef Ma PC (2015) MET receptor juxtamembrane exon 14 alternative spliced variant: novel cancer genomic predictive biomarker. Cancer Discov 5:802–805CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Menon R, Müller JN, Falk M, Lakis S, Mariotti E, Leenders F, Bertrand M, Neemann N, Netchaeva M, Heukamp LC et al (2017) Concordance between comprehensive cancer genome profiling in plasma and matched tumor specimens. J Thorac Oncol 12(10):1503–1511. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.07.014 CrossRef Menon R, Müller JN, Falk M, Lakis S, Mariotti E, Leenders F, Bertrand M, Neemann N, Netchaeva M, Heukamp LC et al (2017) Concordance between comprehensive cancer genome profiling in plasma and matched tumor specimens. J Thorac Oncol 12(10):1503–1511. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jtho.​2017.​07.​014 CrossRef
13.
Zurück zum Zitat Mok T, Wu Y‑L, Lee JS, Yu C‑J, Sriuranpong V, Sandoval-Tan J, Ladrera G, Thongprasert S, Srimuninnimit V, Liao M et al (2015) Detection and dynamic changes of EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalated Erlotinib and chemotherapy. Clin Cancer Res 21:3196–3203CrossRef Mok T, Wu Y‑L, Lee JS, Yu C‑J, Sriuranpong V, Sandoval-Tan J, Ladrera G, Thongprasert S, Srimuninnimit V, Liao M et al (2015) Detection and dynamic changes of EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalated Erlotinib and chemotherapy. Clin Cancer Res 21:3196–3203CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K, Busby N, Nafa K, Ladanyi M, Riely GJ, Kris MG, Arcila ME, Yu HA (2015) Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: Clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer 121:3212–3220CrossRef Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K, Busby N, Nafa K, Ladanyi M, Riely GJ, Kris MG, Arcila ME, Yu HA (2015) Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: Clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer 121:3212–3220CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Overwijk WW, Wang E, Marincola FM, Rammensee H‑G, Restifo NP (2013) Mining the mutanome: developing highly personalized Immunotherapies based on mutational analysis of tumors. J Immunother Cancer 1:11CrossRef Overwijk WW, Wang E, Marincola FM, Rammensee H‑G, Restifo NP (2013) Mining the mutanome: developing highly personalized Immunotherapies based on mutational analysis of tumors. J Immunother Cancer 1:11CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Planchard D, Besse B, Groen HJM, Souquet PJ, Quoix E, Baik CS, Barlesi F, Kim TM, Mazieres J, Novello S et al (2016) Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 17:984–993CrossRef Planchard D, Besse B, Groen HJM, Souquet PJ, Quoix E, Baik CS, Barlesi F, Kim TM, Mazieres J, Novello S et al (2016) Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 17:984–993CrossRef
17.
Zurück zum Zitat Plenker D, Bertrand M, de Langen AJ, Riedel R, Lorenz C, Scheel AH, Müller J, Brägelmann J, Daßler-Plenker J, Kobe C et al (2018) Structural alterations of MET trigger response to MET kinase inhibition in lung adenocarcinoma patients. Clin Cancer Res 24:1337–1343CrossRef Plenker D, Bertrand M, de Langen AJ, Riedel R, Lorenz C, Scheel AH, Müller J, Brägelmann J, Daßler-Plenker J, Kobe C et al (2018) Structural alterations of MET trigger response to MET kinase inhibition in lung adenocarcinoma patients. Clin Cancer Res 24:1337–1343CrossRef
18.
Zurück zum Zitat Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S et al (2016) Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 375:1823–1833CrossRef Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S et al (2016) Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 375:1823–1833CrossRef
19.
Zurück zum Zitat Reis H, Metzenmacher M, Goetz M, Savvidou N, Darwiche K, Aigner C, Herold T, Eberhardt WE, Skiba C, Hense J et al (2018) MET expression in advanced non-small-cell lung cancer: effect on clinical outcomes of chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. Clin Lung Cancer 19:e441–e463CrossRef Reis H, Metzenmacher M, Goetz M, Savvidou N, Darwiche K, Aigner C, Herold T, Eberhardt WE, Skiba C, Hense J et al (2018) MET expression in advanced non-small-cell lung cancer: effect on clinical outcomes of chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. Clin Lung Cancer 19:e441–e463CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS et al (2015) Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD‑1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348:124–128CrossRef Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS et al (2015) Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD‑1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348:124–128CrossRef
21.
Zurück zum Zitat Rosoux A, Pauwels P, Duplaquet F, D’Haene N, Weynand B, Delos M, Menon R, Heukamp LC, Thunnissen E, Ocak S (2016) Effectiveness of crizotinib in a patient with ALK IHC-positive/FISH-negative metastatic lung adenocarcinoma. Cancer Treat Res 98:118–121 Rosoux A, Pauwels P, Duplaquet F, D’Haene N, Weynand B, Delos M, Menon R, Heukamp LC, Thunnissen E, Ocak S (2016) Effectiveness of crizotinib in a patient with ALK IHC-positive/FISH-negative metastatic lung adenocarcinoma. Cancer Treat Res 98:118–121
22.
Zurück zum Zitat Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC, Jöhrens K, Kirchner T, Reu S, Rüschoff J, Schildhaus HU, Schirmacher P, Tiemann M et al (2016a) Predictive PD-L1 immunohistochemistry for non-small cell lung cancer : Current state of the art and experiences of the first German harmonization study. Pathologe 37:557–567CrossRef Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC, Jöhrens K, Kirchner T, Reu S, Rüschoff J, Schildhaus HU, Schirmacher P, Tiemann M et al (2016a) Predictive PD-L1 immunohistochemistry for non-small cell lung cancer : Current state of the art and experiences of the first German harmonization study. Pathologe 37:557–567CrossRef
23.
24.
Zurück zum Zitat Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC, Jöhrens K, Kirchner T, Reu S, Rüschoff J, Schildhaus H‑U, Schirmacher P, Tiemann M et al (2016b) Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous-cell and adenocarcinomas. Mod Pathol 29:1165–1172CrossRef Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC, Jöhrens K, Kirchner T, Reu S, Rüschoff J, Schildhaus H‑U, Schirmacher P, Tiemann M et al (2016b) Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous-cell and adenocarcinomas. Mod Pathol 29:1165–1172CrossRef
25.
Zurück zum Zitat Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA (2007) Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 7:169–181CrossRef Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA (2007) Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 7:169–181CrossRef
26.
Zurück zum Zitat Takeuchi K (2013) Interpretation of Anti-ALK Immunohistochemistry Results. J Thorac Oncol 8:e67–e68CrossRef Takeuchi K (2013) Interpretation of Anti-ALK Immunohistochemistry Results. J Thorac Oncol 8:e67–e68CrossRef
27.
Zurück zum Zitat The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP), Network Genomic Medicine (NGM) (2013) A genomics-based classification of human lung tumors. Science Translational Medicine 5:209ra153–209ra153 The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP), Network Genomic Medicine (NGM) (2013) A genomics-based classification of human lung tumors. Science Translational Medicine 5:209ra153–209ra153
28.
Zurück zum Zitat Wu J‑Y, Wu S‑G, Yang C‑H, Gow C‑H, Chang Y‑L, Yu C‑J, Shih J‑Y, Yang P‑C (2008) Lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 mutations is associated with poor gefitinib treatment response. Clin Cancer Res 14:4877–4882CrossRef Wu J‑Y, Wu S‑G, Yang C‑H, Gow C‑H, Chang Y‑L, Yu C‑J, Shih J‑Y, Yang P‑C (2008) Lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 mutations is associated with poor gefitinib treatment response. Clin Cancer Res 14:4877–4882CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Yasuda H, Park E, Yun C‑H, Sng NJ, Lucena-Araujo AR, Yeo W‑L, Huberman MS, Cohen DW, Nakayama S, Ishioka K et al (2013) Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Science Translational Medicine 5:216ra177–216ra177CrossRef Yasuda H, Park E, Yun C‑H, Sng NJ, Lucena-Araujo AR, Yeo W‑L, Huberman MS, Cohen DW, Nakayama S, Ishioka K et al (2013) Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Science Translational Medicine 5:216ra177–216ra177CrossRef
Metadaten
Titel
Molekularpathologie des Lungenkarzinoms: aktuelle Standards und weitere Entwicklungen
verfasst von
Dr. rer. nat. Markus Falk
Stefanie Schatz, MSc
PD Dr. Lukas C. Heukamp
Publikationsdatum
11.10.2019
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Zeitschrift für Pneumologie / Ausgabe 6/2019
Print ISSN: 2731-7404
Elektronische ISSN: 2731-7412
DOI
https://doi.org/10.1007/s10405-019-00275-8

Weitere Artikel der Ausgabe 6/2019

Zeitschrift für Pneumologie 6/2019 Zur Ausgabe

Strategie in Klinik und Praxis

Digitale Gesundheit und Pflege

Passend zum Thema

ANZEIGE

Bei Immuntherapien das erhöhte Thromboserisiko beachten

Unter modernen Systemtherapien versechsfacht sich das VTE-Risiko. Warum diese Daten relevant für die Behandlung krebsassoziierter Thrombosen sind, erläutert Prof. F. Langer im Interview. So kann es durch Immuntherapien zu inflammatorischen Syndromen z.B. im GI-Trakt kommen. Nebenwirkungen wie Durchfall oder Mukositis haben dann Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Antikoagulantien. Aber auch in punkto Blutungsrisiko ist Vorsicht geboten. Wann hier bevorzugt NMH eingesetzt werden sollten, erläutert Prof. Langer im Interview.

ANZEIGE

CAT-Management ist ganz einfach – oder doch nicht?

Krebsassoziierte venöse Thromboembolien (CAT) haben in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Was hat der Anstieg mit modernen Antitumortherapien zu tun? Venöse Thromboembolien sind relevante Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren in der Onkologie. Besonders hoch sind die Risiken bei Tumoren des Abdominalraums. Eine antithrombotische Primärprophylaxe ist daher gerade bei gastrointestinalen (GI-) Tumoren auch im ambulanten Setting wichtig.

ANZEIGE

Management von Thromboembolien bei Krebspatienten

Die Thromboembolie ist neben Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten. Die Behandlung der CAT (cancer associated thrombosis) ist komplex und orientiert sich am individuellen Patienten. Angesichts einer Vielzahl zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen finden Sie hier Video-Experteninterviews, Sonderpublikationen und aktuelle Behandlungsalgorithmen zur Therapieentscheidung auf Basis von Expertenempfehlungen.

LEO Pharma GmbH

Passend zum Thema

ANZEIGE

Neue ESMO-Clinical Practice Guidelines 2023 zum fortgeschrittenen mNSCLC

Mit dem Update der Clinical Practice Guidelines 2023 zum metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) trägt die ESMO der in den letzten Jahren immer weiter gewachsenen Anzahl an Therapieoptionen Rechnung. 

ANZEIGE

NOVUM Onkologie – Fortbildungsreihe zum NSCLC

Mit NOVUM Onkologie veranstaltet MSD regelmäßig Online-Fortbildungen zum Thema Lungenkarzinom. Bei dem mittlerweile etablierten Format erhalten Teilnehmende die Möglichkeit sich bei Expertendiskussionen zu praxisrelevanten Themen der pneumologischen Onkologie weiterzubilden.

ANZEIGE

Fokus Immunonkologie – NSCLC

Content Hub

Die Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren markierte einen entscheidenden Fortschritt in der Behandlung von bestimmten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) und eröffnete seither neue Perspektiven und Chancen für Behandler und geeignete Patienten. Hier finden Sie fortlaufend aktuelle Informationen und relevante Beiträge zur Immunonkologie in dieser Indikation.

MSD Sharp & Dohme GmbH