Immuntherapie: Verträglichkeit der Checkpoint-Inhibition

Juan Gärtner / stock.adobe.com × Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat das therapeutische Spektrum beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im fortgeschrittenen Stadium um eine wichtige Behandlungsoption erweitert. Wie Daten der zulassungsrelevanten CASPIAN-Studie zeigen, wird der PD-L1 (programmed cell death-ligand 1)-Inhibitor Durvalumab in Kombination mit der Etoposid/Platin-Doublette gut vertragen, schwerwiegende Nebenwirkungen treten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie auch nach Langzeitanwendung nicht vermehrt auf. Das SCLC macht etwa 15% der Lungenkarzinome aus, in Deutschland sind jährlich ca. 3.500 Frauen und 4.800 Männer betroffen; Hauptrisikofaktor ist Nikotinabusus [1]. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine hohe Zellteilungsrate und rasche Wachstumsprogredienz, was eine initiale Chemosensibilität, aber auch frühzeitige Disseminierung und hohe Rezidivrate begünstigt [1,2]. Bei 71% der Neuerkrankungen liegen bei Erstdiagnose des SCLC bereits Fernmetastasen vor, bei nur ca. 5% der Patientinnen und Patienten wird die Erkrankung in den frühen Stadien I oder II nach UICC (Union for International Cancer Control) diagnostiziert. Diese ungünstige Tumorstadienverteilung ist mitverantwortlich für die niedrige 5-Jahres-Überlebensrate von 8,2% [1]. Damit gehört das SCLC zu den Malignomen mit der ungünstigsten Prognose. Nach Jahrzehnten der therapeutischen Stagnation brachte die Einführung der Immuntherapie eine Verbesserung der Prognose von Patientinnen und Patienten mit SCLC im fortgeschrittenen Stadium IV („Extensive disease“; ED). Checkpoint-Inhibitor reduziert Mortalitätsrisiko So ist der monoklonale Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab (Imfinzi®) aus der Substanzklasse der Checkpoint-Inhibitoren heute Standard in der Erstlinientherapie des ED-SCLC [1, 2] und kann sowohl mit Cis- als auch Carboplatin und Etoposid kombiniert werden [3]. In der zulassungsrelevanten CASPIAN-Studie wurde erstmals für das ED-SCLC ein Überlebensvorteil nach drei Jahren gezeigt [4]: Nach 36 Monaten lebten unter Durvalumab + Etoposid/Platin (D + EP) noch 17,6% der Patientinnen und Patienten und damit dreimal mehr als in der Kontrollgruppe unter EP mit 5,8% (Hazard Ratio 0,71; 95%-Konfidenzintervall 0,60; 0,86; p=0,0003). Gute Verträglichkeit bei der Chemotherapie Unter Durvalumab zeigte sich in der Studie CASPIAN ein gutes Sicherheitsprofil. Unerwünschte Ereignisse (UE) der Grade 3/4 sowie schwerwiegende UE (SUE) unter D + EP und unter EP allein waren vergleichbar häufig (62% vs. 62% bzw. 32,5% vs. 36,5%) [5]. Auch Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren unter D + EP etwa gleich häufig wie unter EP (jeweils 9%). Erwartungsgemäß fanden sich unter der Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor aufgrund des Wirkmechanismus mehr immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (immune-related adverse events; irAE) im Sinne einer überschießenden Immunreaktion (20,0% vs. 3%). Die irAE waren hauptsächlich endokriner Natur (insbesondere Hypo- und Hyperthyreose), meist von milder bis moderater Schwere und gut handhabbar [5]. Abb. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Langzeitüberlebenden (LTS) und in der ITT-Population unter Durvalumab + Etoposid/Platin vs. alleinige EP-Therapie (nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bekanntes Sicherheitsprofil auch bei Langzeitanwendung Das 3-Jahres-Update bestätigte das bekannte Sicherheitsprofil von Durvalumab. So traten innerhalb einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,4 Monaten SUE unter D + EP bei 32% der Erkrankten und unter EP bei 36% der Erkrankten auf und blieben somit auch unter längerer Therapiedauer weitestgehend konstant zur vorherigen Auswertung [4]. Auch eine Analyse zu den Langzeitüberlebenden (long term survivors, LTS), definiert als Studienteilnehmende, die zum Stichtag am 22. März 2021 noch am Leben waren (mediane Nachbeobachtungszeit: 39,4 Monate) zeigte, dass bei diesen Patientinnen und Patienten trotz längerer Therapieexposition nicht wesentlich mehr SUE auftraten als in der LTS-Gruppe des Vergleichsarms oder der Intention-to-Treat-Population im Durvalumab-Arm; es konnte also keine kumulative Toxizität beobachtet werden (Abb.) [6]. Literatur Wolf M et al., Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC), Stand: Januar 2023 S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Version 3.0 – März 2024, AWMF-Registernr.: 020-007OL Fachinformation Imfinzi®, Stand: 06/2024 Paz-Ares L et al., ESMO Open 2022, 7:100408 Paz-Ares L et al., Lancet 2019, 394:1929–1939 Reinmuth N et al., Ann Oncol 2022, 33 (Suppl_2): S97–S98 PDF-Download: Fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom - Immuntherapie: Verträglichkeit der Checkpoint-Inhibition - Arztinformation Immuntherapie beim kleinzelligen Lungenkrebs Gut informiert über mögliche Nebenwirkungen Patienteninformation freshidea / stock.adobe.com × Die Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern bietet bei verschiedenen Krebserkrankungen, so auch beim kleinzelligen Lungenkrebs, eine neue Perspektive. Aber auch für diese Medikamente gilt: keine Wirkung ohne Nebenwirkung. Und die möglichen Nebenwirkungen sind anders, als man sie beispielsweise von einer Chemotherapie kennt. Für Patientinnen oder Patienten ist daher wichtig zu wissen, worauf man unter einer Therapie mit Checkpoint-Hemmern achten sollte. Denn rechtzeitig erkannt, können diese besonderen Nebenwirkungen ärztlich meist gut behandelt werden. Lungenkrebs gehört weltweit und auch in Deutschland zu den häufigsten Krebserkrankungen. Eine Form von Lungenkrebs ist das kleinzellige Lungenkarzinom, abgekürzt „SCLC“ vom englischen Begriff „small cell lung cancer“. Diese seltenere Lungenkrebsform macht etwa 15% aller Lungenkrebsfälle aus, in Deutschland erkranken jährlich etwa 3.500 Frauen und 4.800 Männer [1]. Da sich die Tumorzellen eines SCLC sehr schnell teilen, reagieren sie besonders empfindlich auf eine Chemotherapie [1]. Daher ist die Chemotherapie in der Regel ein wichtiger Bestandteil des Behandlungsplans im fortgeschrittenen Stadium. Immunsystem: effektive Waffe zur Krebsbekämpfung nutzen Mit der Einführung von Checkpoint-Hemmern, medizinisch Checkpoint-Inhibitoren (CPI) genannt, haben sich die Behandlungsmöglichkeiten des SCLC zusätzlich verbessert. CPI werden als Infusion in die Vene, also intravenös, gegeben und greifen in die Steuerung der Immunantwort gegen Tumoren ein. Das Prinzip basiert auf der Tatsache, dass das Immunsystem eines der stärksten und wirkungsvollsten Instrumente des Körpers zur Erkennung und Bekämpfung von Erkrankungen ist. Manche Krebszellen entkommen allerdings dem Immunsystem mit verschiedenen Tricks. Zum Beispiel, indem sie Immun-Checkpoints für sich nutzen und aktivieren. Immun-Checkpoints sind wichtige Kontrollpunkte des Immunsystems, die unter gesunden Bedingungen die Immunantwort regulieren und gesunde Zellen vor einem überschießenden Immunsystem schützen [2–5]. Immun-Checkpoints sind also „Bremsen“ des Immunsystems. Einige Tumorzellen können genau diese Bremse für sich nutzen und die Immun-Checkpoints anschalten; damit wird die Zerstörung der Tumorzellen durch Zellen des Immunsystems verhindert. Checkpoint-Hemmer lösen diese Bremse wieder, das Immunsystem wird aktiv und kann die Tumorzellen bekämpfen und zerstören. Oft wird eine herkömmliche Chemotherapie mit Checkpoint-Hemmern kombiniert. Diese Kombinationstherapie ist heute auch Standard in der Behandlung des SCLC im fortgeschrittenem Stadium [1–3, 6]. Besonderer Wirkmechanismus, besondere Nebenwirkungen Dieser spezielle Wirkmechanismus ist der Grund dafür, dass es unter Therapie mit Checkpoint-Hemmern zu anderen Nebenwirkungen kommen kann, als man sie von herkömmlichen Tumortherapien wie beispielsweise einer Chemotherapie kennt [2–5]. Denn durch die Aktivierung des Immunsystems können sich spezialisierte Immunzellen auch gegen gesundes Körpergewebe richten, die Folgen sind sogenannte immunvermittelte Nebenwirkungen. Erfahrung im Umgang mit Nebenwirkungen Zu den immunvermittelten Nebenwirkungen, die häufiger unter Checkpoint-Hemmern auftreten können, gehören vor allem Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, insbesondere Durchfälle, sowie Hautveränderungen, vor allem in Form von Hautausschlag und Juckreiz [2–5]. Auch die Lunge kann betroffen sein, was sich durch Husten und Kurzatmigkeit äußern kann. Mögliche Nebenwirkungen einer Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern (nach [4, 7]) Springer Medizin Verlag GmbH × Eine Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern wird mittlerweile seit einigen Jahren in der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Ärztinnen und Ärzte haben daher Erfahrung im Umgang mit den speziellen immunvermittelten Nebenwirkungen und können diese heute meist gut behandeln. Die meisten dieser Beschwerden sind leicht bis mäßig schwer und gehen wieder zurück. Voraussetzung dafür aber ist auch, dass die Symptome frühzeitig erfasst und gegebenenfalls medizinisch behandelt werden. Dadurch kann in den meisten Fällen eine Verschlechterung der Beschwerden und das Auftreten von Komplikationen wirksam verhindert werden. Es ist daher sehr wichtig, dass man mögliche Symptome kennt und sich sofort beim behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin meldet oder das onkologische Behandlungsteam kontaktiert, wenn man entsprechende Beschwerden bei sich bemerkt. Arzt oder Ärztin kennen die Krankengeschichte und können zur am besten geeigneten Behandlung beraten. Das Wichtigste auf einen Blick Die immunvermittelten Nebenwirkungen einer Therapie mit Checkpoint-Hemmern beim SCLC im fortgeschrittenen Stadium betreffen u. a. die Haut, den Magen-Darm-Trakt und die Lunge, treten typischerweise innerhalb von Wochen oder wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn auf, können aber auch nach der Beendigung der Behandlung fortbestehen oder erstmals auftreten und sollten sofort Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin gemeldet werden, um sie gegebenenfalls frühzeitig zu behandeln und damit eine Verschlechterung und/oder Komplikationen zu vermeiden. Literatur Wolf M et al., Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC), Stand: Januar 2023, online unter www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/ (letzter Zugriff: 18.07.24) Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums, Therapie beim kleinzelligen Lungenkrebs, Stand: März 2023, online unter www.krebsinformationsdienst.de/lungenkrebs/behandlung-kleinzelliges-bronchialkarzinom (letzter Zugriff: 18.07.24) Stiftung Deutsche Krebshilfe, Die Blauen Ratgeber, Nr.10, Lungenkrebs, Stand: Januar 2022, online unter www.krebshilfe.de/infomaterial/Blaue_Ratgeber/Lungenkrebs_BlaueRatgeber_DeutscheKrebshilfe.pdf (letzter Zugriff: 18.07.24) Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO), Patientenleitlinie Immuntherapie-bedingte Nebenwirkungen und ihr Management, online unter www.esmo.org/content/download/133758/2490221/1/DE-ESMO-Patientenleitlinie-Immuntherapie-bedingte-Nebenwirkungen-und-ihr-Management.pdf (letzter Zugriff: 18.07.24) Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums, Immuntherapie gegen Krebs, online unter www.krebsinformationsdienst.de/fileadmin/pdf-dateien/informationsblaetter/iblatt-immuntherapie.pdf (letzter Zugriff: 18.07.24) S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Version 3.0 – März 2024, AWMF-Registernr.: 020-007OL Gebrauchsinformation Imfinzi®, Stand: 06/2024 PDF-Download: Immuntherapie beim kleinzelligen Lungenkrebs - Gut informiert über mögliche Nebenwirkungen - Patienteninformation IMFINZI® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Durvalumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 50 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 2,4 ml enth. 120 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 10 ml enth. 500 mg Durvalumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph. Eur.), Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke. Anw.: NSCLC: IMFINZI ist angezeigt als Monoth. zur Behandl. d. lokal fortgeschritt., inoper. NSCLC bei Erw., deren Tumoren PD-L1 in ≥1 % d. Tumorzellen exprimieren u. deren Krankheit nach einer pt-basierten Radiochemoth. nicht fortgeschritten ist. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. SCLC: IMFINZI in Komb. mit Etoposid u. entweder Carboplatin od. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. ES-SCLC. BTC: IMFINZI in Komb. mit Gemcitabin u. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. nicht resezierb. od. metastasierter biliärer Tumore. HCC: IMFINZI als Monoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. Endometriumkarzinom: IMFINZI in Komb. mit Carboplatin u. Paclitaxel ist angezeigt zur Erstlinienbehandl. d. primär fortgeschritt. oder rezidiv. Endometriumkarzinoms bei Erw., die für eine system. Therapie infrage kommen, gefolgt von einer Erhaltungsth. mit: IMFINZI als Monoth. beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR), IMFINZI in Komb. mit Olaparib beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR). Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Imfinzi als Monoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Fieber. Häufig: Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Hepatitis, AST od. ALT erhöht, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, Reakt. im Zus. mit einer Infusion. Gelegentl.: Thyroiditis, Nebenniereninsuff., Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Kolitis, Pankreatitis, Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoid, Myositis, Nephritis. Selten: Immunthrombozytopenie, Diabetes mell. Typ 1, Hypophysitis/Hypophyseninsuff., Diabetes insipidus, Uveitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Zöliakie, Polymyositis, immunverm. Arthritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: nichtinfektiöse Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndr., transverse Myelitis, exokrine Pankreasinsuffizienz. IMFINZI in Komb. mit Chemoth.: Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, periph Neuropathie, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, AST od. ALT erhöht, Ausschlag, Alopezie, Pruritus, Arthralgie, Fieber, Ermüdung/Fatigue, periph. Ödem. Häufig: Pneumonie, Infekt. d oberen Atemwege, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Thyroiditis, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Dermatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, Reakt. im Zus. mit einer Infusion. Gelegentl.: orale Candidose, Influenza, Immunthrombozytopenie, Nebenniereninsuff., Diabetes mell. Typ 1, Uveitis, Myasthenia gravis, interstit. Lungenerkrank., Dysphonie, Kolitis, Pankreatitis, Pemphigoid, Nachtschweiß, Psoriasis, immunverm. Arthritis, Myositis, nichtinfektiöse Zystitis. Selten: Zöliakie. Nicht bekannt: exokrine Pankreasinsuffizienz. Pt-basierte Chemoth. + Imfinzi + Olaparib: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, periph. Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Husten/produktiver Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, AST/ALT erhöht, Ausschlag, Alopezie, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Fieber, Ermüdung/Fatigue, periph. Ödem. Häufig: Pneumonie, orale Candidose, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Aplasie der roten Zelllinie, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, Hyperthyreose, Thyroiditis, venöse thromboembol. Ereign., Pneumonitis, Dysphonie, Dyspepsie, Kolitis, Dermatitis, Dysurie, Reakt. im Zus. mit einer Infusion. Gelegentl.: Influenza, Panzytopenie, Uveitis, interstit. Lungenerkrank., Hepatitis, Nachtschweiß, Myositis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: exokrine Pankreasinsuffizienz. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 75 mg u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, AST/ALT erhöht, Alopezie, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Ermüdung/Fatigue, Fieber. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyroiditis, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, Reakt. im Zus. mit einer Infusion. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Diabetes mell. Typ 1, Uveitis, Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Selten: Zöliakie. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Darmperforation, Dickdarmperforation, exokrine Pankreasinsuffizienz. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 300 mg: Sehr häufig: Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, AST/ALT erhöht, Ausschlag, Pruritus, Fieber, periph. Ödem. Häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Thyroiditis, Nebenniereninsuff., Pneumonitis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, Reakt. im Zus. mit einer Infusion. Gelegentl.: orale Candidose, Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Dysphonie, interstit. Lungenerkrank., Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis. Selten: Uveitis, Zöliakie. Nicht bekannt: Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Diabetes mell. Typ 1, Guillain-Barré-Syndr., Enzephalitis, Darmperforation, Dickdarmperforation, nichtinfektiöse Zystitis, exokrine Pankreasinsuffizienz. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Q3/2024. DE-72960/2024 Impressum „Fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom: Immuntherapie: Verträglichkeit der Checkpoint-Inhibition“ und „Immuntherapie beim kleinzelligen Lungenkrebs: Gut informiert über mögliche Nebenwirkungen“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Katrina Recker, Hamburg Artikel als Beilage in „InFo Hämatologie + Onkologie“ 9/2024 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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