Lungenmetastasen

Die Lungenmetastase als eigenständige Entität existiert nicht. Diese Begrifflichkeit ist weder semantisch noch fachlich korrekt. Vielmehr muss man differenziert von einer pulmonalen Absiedelung eines konkreten – meist extrapulmonalen – Primärtumors sprechen. Der Begriff Lungenmetastase wird sowohl im klinischen Alltag als auch oft im wissenschaftlichen Bereich als Synonym benutzt, ohne dass eine zu Grunde liegende elementare histopathologische Differenzierung vorgenommen wird. Diese Differenzierung aber entscheidet über die weitere Therapie und die Prognose des Patienten. Die Lunge ist neben der Leber das zweite gewichtige Filterorgan für Malignome des Körpers jedweder pathologischer Herkunft. Aufgrund der exzellenten arterio-venösen und lymphatischen Gefäßversorgung stellt die Lunge ein zentrales Zielorgan für die Metastasierung extrapulmonaler Tumoren dar.

Die Malignität eines soliden Tumors wird neben dem Ausmaß der lokalen Infiltration durch die Fähigkeit zur Fernmetastasierung definiert. Hierbei ist das Auftreten maligner Tumorherde fernab des Primärtumors in der Regel mit einem fortgeschrittenen Tumorleiden und einer schlechteren Prognose des Patienten assoziiert. Die Lunge stellt neben der Leber das häufigste Metastasierungsorgan für Malignome dar. Somit nehmen pulmonale Metastasen von primär extrathorakalen Tumoren eine große Bedeutung für den Krankheitsverlauf und die klinische Diagnostik ein. Bei nahezu jedem Karzinom ist die Abwanderung von Tumorzellen aus dem Primärtumor in die Lunge möglich. Dennoch erfolgt die Entstehung von sekundären, pulmonalen Neoplasien nicht nach dem Zufallsprinzip, sondern wird sowohl durch tumorspezifische Faktoren und organotrope Eigenschaften des Primärtumors als auch durch die einzigartige Beschaffenheit der Lunge determiniert.

Die Tumorprogression zu Fernmetastasen beinhaltet eine Reihe von Ereignissen, die man unter dem Begriff der „metastatischen Kaskade“ zusammenfasst. Nachdem eine maligne Transformation einer Zelle zur Bildung eines primären Tumors geführt hat, erfolgt in der Tumormasse eine Neovaskularisierung (Angiogenese). Einzelne Zellen oder ganze Zellgruppen wandern anschließend in die umgebende extrazelluläre Matrix (ECM) und das gesunde Stroma (Migration, Invasion) ein. Die molekulare Grundlage für die Dissoziation von Tumorzellen aus dem Primärverband ist die Reaktivierung von embryonalen Signalwegen. Ein dafür verantwortlicher Schlüsselmechanismus ist die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT). Sie bewirkt die Auflösung der Zell-Zell-Kontakte, Aufhebung der Zellpolarität und Reorganisation des Zytoskeletts durch eine Umwandlung der Zelle von einem epithelialen in einen mesenchymalen Phänotyp.

Die zunehmend differenzierteren und aufwendigeren Operationsverfahren für intrathorakale chirurgische Eingriffe sind nicht zuletzt durch das verbesserte anästhesiologische Management möglich geworden. Hierbei spielen vor allem das zunehmende Wissen über die Physiologie und Pathophysiologie der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion bei der Ein-Lungen-Ventilation und die verbesserten Möglichkeiten zur intraoperativen Seitentrennung der Atemwege eine entscheidende Rolle. Aber auch die verbesserte postoperative Schmerztherapie mit Hilfe moderner rückenmarksnaher Verfahren, sowie die Strategien zur Vermeidung von postoperativen Komplikationen wie dem akuten Lungenversagen haben hieran einen Anteil. Mehr als vielleicht in anderen chirurgischen Disziplinen ist eine gute perioperative Kommunikation zwischen Pulmologen, Thoraxchirurgen, Anästhesisten und Intensivmediziner für das Outcome der Patienten entscheidend.

Die radiologische Bildgebung in der Diagnostik von Lungenmetastasen umfasst zum einen die klassische Röntgenaufnahme und deren Weiterentwicklung in Form der digitalen Tomosynthese und zum anderen die Schnittbildgebungsverfahren CT und MRT. Dabei hat die Computertomographie aufgrund ihrer breiten Verfügbarkeit und ihrer hohen Sensitivität den höchsten Stellenwert. Eine zunehmend wichtige Rolle im onkologischen Staging, aber auch in der Differenzierung von pulmonalen Herden spielen Hybrid-Bildgebungsverfahren und hier in erster Linie die PET/CT mit unterschiedlichen Tracern. Der Stellenwert der modernsten Modalität PET/MRT in der Diagnostik von Lungenmetastasen kann gegenwärtig noch nicht bestimmt werden.

Der optimale Zugang und die schonendste Technik der Metastasenresektion sind seit vielen Jahren Gegenstand der thoraxchirurgischen Forschung. Aber auch andere klinische Fakultäten haben sich der Therapie von Lungenherden angenommen, so z. B. die interventionelle Radiologie oder die Strahlentherapie. Zahlreiche invasive und nichtinvasive Verfahren wurden im Laufe der Jahre erforscht, entwickelt, überprüft, validiert, aber oftmals auch wieder verworfen. Einige Verfahren haben es jedoch in die Reihe der etablierten Methoden geschafft.

Die pulmonale Metastasektomie ist heute ein fixer Bestandteil der interdisziplinären Behandlung von Krebspatienten. Die Verschränkung lokaler, chirurgischer und systemisch-chemotherapeutischer Therapiekonzepte führte zu einer deutlich verbesserten Langzeitprognose bei Patienten mit Lungenmetastasen. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung der chirurgischen Techniken und Verbesserungen in der perioperativen Patientenbetreuung ist die pulmonale Metastasektomie zu einem Eingriff mit geringer Morbidität geworden. Dementsprechend können heute auch ausgedehnte chirurgische Resektionen mit guten Ergebnissen durchgeführt werden. Die erweiterte Metastasenchirurgie steht im Spannungsfeld zwischen technischer Machbarkeit und onkologischer Sinnhaftigkeit.

Bei einem sekundären pulmonalen Tumorbefall müssen alle, auch die kleinsten Lungenrundherde reseziert werden. Die Radikalität der Metastasenresektion (R0) konnte in zahlreichen Univarianzanalysen als günstiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben herausgearbeitet werden. Doch wie ist es um die begleitende hiläre (N1) oder mediastinale (N2) Lymphadenektomie (LAD) bestellt? Ist eine große Lungenmetastase – beispielsweise eines kolorektalen Karzinoms – onkologisch mit einem großen primären Lungenkarzinom vergleichbar? Besteht ein diagnostischer oder therapeutischer Vorteil für die systemische LAD oder stellt diese eine unnötige und zusätzliche Belastung für die Patienten dar?

Das kolorektale Karzinom (KRK) zählt zu den häufigsten Karzinomen in der westlichen Hemisphäre. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt für Männer bei 71 Jahren, für Frauen bei 75 Jahren. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind bereits bei ca. 20–30 % der Patienten Fernmetastasen (synchrone Metastasierung) nachweisbar. Das Überleben von Patienten mit KRK im unbehandelten Stadium IV (best supportive care) ist schlecht die 5-Jahresüberlebensrate beträgt lediglich 5 %. Radikal operierte Patienten (R0) mit einem tumorfreiem Intervall > 36 Monaten und einem solitären Lungenherd haben signifikant längere Überlebenszeiten. Als mögliche prognostische Faktoren wurden CEA, krankheitsfreies Intervall, Metastasenzahl und -größe, Verteilung und das initiale Tumorstadium untersucht. Die chirurgische Resektion von Lungenmetastasen in kurativer Intention ist möglich. Synchrone oder metachrone Lebermetastasierung stellt keine Kontraindikation zur Lungenresektion dar. Den höchsten Benefit haben Patienten mit solitärer Lungenmetastase, normalem Serum CEA und tumorfreien hilären bzw. mediastinalen Lymphknoten.

Das Osteosarkom ist ein seltener, jedoch meist hoch maligner Tumor. Etwa 80–90 % aller Osteosarkome sind hochmaligne (sog. konventionelle) Sarkome, die übrigen Tumoren sind differenziert mit entsprechend niedrigerem Tumorpotential. Die Inzidenz des Osteosarkoms wird mit 2–3 Fälle pro Jahr pro 1 Mio. Einwohner angegeben, in Deutschland ca. 200 Neuerkrankungen pro Jahr. Betroffen sind überwiegend junge Patienten, das Prädilektionsalter liegt in der zweiten Lebensdekade. Das Osteosarkom entsteht meist in der Metaphyse der langen Röhrenknochen der Extremitäten. Osteosarkome metastasieren bevorzugt hämatogen, insofern stellt die Lunge neben dem Skelett den Hauptmanifestationsort der Tumorzellverbände dar. Trotz kombinierter Behandlung mittels Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei nur 20–54 %. Wie bei den anderen malignen Tumoren des Kindes- und Jugendalters ist die Behandlung an Zentren und im Rahmen prospektiver, multizentrischer Therapiestudien dringend zu empfehlen. Dies gilt auch – und vor allem – für das rezidivierte Osteosarkom.

Das Mammakarzinom ist mit ca. 72.000 Neuerkrankungen jährlich in Deutschland und somit einer Inzidenz von 123/100.000 Frauen die häufigste Krebserkrankung bei der Frauen (RKI 2013). Der in den letzten Jahren ansteigenden Inzidenz steht eine wissenschaftliche Weiterentwicklung der Therapieoptionen mit der Folge einer sinkenden Mortalität der Erkrankung entgegen. Liegt bei der Erstdiagnose der Erkrankung eine primär nicht metastasierte Situation vor, so zeigen die Therapien des Mammakarzinoms hervorragende Ergebnisse mit einer Heilungsrate von > 90 %, abhängig von der weiteren Klassifikation des Tumors.

Die Metastasektomie pulmonaler Metastasen des Nierenzellkarzinoms kann bei selektierten Patienten eine Heilung herbeiführen. Eine sorgfältige Indikationsstellung sollte im interdisziplinären Konsens erfolgen. Dennoch ist die Metastasektomie an den Anfang des Behandlungsplanes zu stellen und bei einem Ansprechen einer Systemtherapie als letztlich kurative Option immer wieder zu überprüfen. Eine Hilfestellung zur Selektion von Patienten bietet der Munich-Score. Er sollte bei der Planung berücksichtigt werden. Eine komplette Resektion aller Läsionen ist oberstes Ziel der chirurgischen Therapie. Eine systematische Lymphknotendissektion sollte Bestandteil der Operation sein. Nach dem Versagen chirurgischer Maßnahmen ist eine systemische Targeted-Therapie indiziert, wobei die Tyrosinkinaseinhibitoren den Standard stellen.

Mit dem verstärkten Einsatz des Cholin-PET-CT wird eine oligometastatische pulmonale Beteiligung an der Systemerkrankung immer häufiger werden. Dann ist eine sorgfältige Abwägung von Primärhistologie, PSA-Dynamik, Gesamtsituation und Wunsch des Patienten und einer akkuraten Bildgebung inklusive Skelettszintigraphie vorzunehmen. Es ist davon auszugehen, dass Thoraxchirurgen in Zukunft häufiger mit pulmonalen Metastasen eines Prostatakarzinoms zu tun haben werden.

Keimzelltumore des Hodens stellen die häufigste Tumorerkrankung bei Männern zwischen 15 und 35 Jahren dar. Die primäre Evaluation eines Mannes mit Verdacht auf Hodentumor sollte die klinische Untersuchung und eine Sonographie des Hodens beinhalten. Ebenso sollten die Serumtumormarker (beta-hCG, AFP und LDH) bestimmt werden. Eine inguinale Freilegung des Hodens und ggf. die radikale Orchiektomie dienen der histologischen Diagnose und der lokalen Tumorkontrolle. Die folgende Bildgebung sollte ein CT oder MRT des Abdomens und Beckens und ggf. des Thorax beinhalten. Die Festlegung der weiteren Therapie hängt dann von der Histologie, den Serumtumormarkern, dem Ergebnis der Ausbreitungsdiagnostik und dem Allgemeinzustand des Patienten ab. Patienten und Ärzte können über die Internetadresse „www.hodenkrebs.de“ weitere Informationen zum Thema abrufen.

In kaum einem anderen Gebiet der Onkologie gab es in den letzten Jahren vergleichbare Fortschritte wie in der medikamentösen Therapie des metastasierten Melanoms. Die Lunge ist häufig Erstmanifestationsort einer Metastasierung und von einer solitären Metastase beim Melanom betroffen, wodurch chirurgische Optionen eröffnet werden. Die Integration der Thoraxchirurgie in die neuen multimodalen Behandlungskonzepte ist ein noch offenes Thema. Die Metastasektomie ist als wichtige Indikation bei R0-Option bei einer sorgfältig selektionierten Patientensubgruppe anzusehen. Aufgrund der Chancen der zielgerichteten Melanomtherapie und der relativen Häufigkeit von Lungenmetastasen als Initialmetastasierung beim Melanom ist eine pulmonale oder thorakale Metastasektomie für die histologische Sicherung der Melanommetastasierung und der molekulargenetischen Typisierung des Melanoms häufig indiziert. Die Metastasektomie nach Einsetzen einer Remission durch eine neoadjuvante zielgerichtete Therapie oder Chemotherapie zur Entfernung von Tumorresiduen oder bei progredienten Metastasen in einer mixed response Situation ist eine sinnvolle Zielsetzung. Ferner ist die Einbeziehung der Thoraxchirurgie im Rahmen palliativer Therapiekonzepte bei Lebensqualität einschränkenden, symptomatischen, thorakalen Metastasen unverzichtbar.

Bösartige Tumorerkrankungen des Kopf-Hals-Bereiches stehen weltweit mit einer Prävalenz von 6 % an 6. Stelle aller Neoplasien und damit im besonderen Focus. Bei Männern erreichen diese Karzinome mit 7,9 % die 4. Stelle der Tumorstatistik, gleichauf mit Blasenkrebs nach Prostata-, Lungen- und Darmkrebs, bei Frauen mit 3,9 % die 9. Stelle. Weltweit wurden 2006 etwa 900.000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Die Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches rangieren mit einer Inzidenz von 13.500 Neuerkrankungen in Deutschland derzeit in der Tumorstatistik auf Platz 7, wobei die Zahl sich zwischen 1973 und 1992 in den alten Bundesländern mehr als verdoppelt hat. Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 60 +/- 15 Jahre. Männer sind dabei 3-mal so häufig betroffen wie Frauen. In den letzten Jahren ist jedoch ein deutlicher Anstieg des Frauenanteils proportional mit der steigenden Anzahl weiblicher Raucher zu beobachten. Etwa 95 % dieser malignen Tumore sind Plattenepithelkarzinome, sogenannte head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

Eine engmaschige Tumornachsorge zur Früherkennung von Rezidivlungenmetastasen sowie eine parenchymsparende Resektionstechnik können die Langzeitergebnisse von Patienten mit Rezidivmetastasen signifikant verbessern. Prinzipiell können auch rezidivierte Lungenmetastasen in potentiell kurativer Intention mit niedriger Morbidität und Mortalität operiert werden, eine Rezidivmetastasierung per se ist keine Kontraindikation zur Reoperation. Allerdings muss hier immer im Einzelfall der Stellenwert einer Operation gegenüber einer systemischen Chemotherapie abgewogen werden.

Die Präsenz von pulmonalen und extrapulmonalen Metastasen lässt auch heute noch sowohl beim Patienten als auch beim behandelnden Arzt oftmals einen therapeutischen Nihilismus aufkommen. Bei einer multilokulären Metastasierung wird in der überwältigenden Mehrheit der Fälle eine palliative Therapie (meist Chemotherapie) eingeleitet. Die lokale Behandlung einzelner Tumormanifestationen ist – unabhängig vom Primärtumor – stets eine Einzelfallentscheidung. Es existiert eine Vielzahl von Therapieoptionen bei sekundären Lungentumoren. Prinzipiell sind die meisten resezierenden, ablativen oder interventionellen Verfahren auch bei extrapulmonaler Tumormanifestation einsetzbar. Das Ausmaß des Tumorbefalls, der Allgemeinzustand des Patienten sowie dessen unbedingter Therapiewunsch sind die Grundvoraussetzungen für einen „kurativen“ Ansatz bei multilokulärer Metastasierung.

Die Lunge ist ein häufiges Zielorgan für die Metastasierung verschiedener extrathorakaler Primärtumore. Ursächlich dafür anzusehen ist in erster Linie ein ausgeprägtes Blut- und Lymphgefäßnetz. Betrachtet man Tumore, die potentiell pulmonal metastasieren, ist im Verlauf einer Krebserkrankung in 30–55 % der Fälle mit einer Metastasierung zu rechnen. Isolierte pulmonale Metastasen finden sich bei den unterschiedlichen Tumorentitäten wie z. B. Nierenzellkarzinomen, Kolon- und Rektumkarzinomen, Knochen- und Weichgewebssarkomen sowie Hodentumoren. Typischerweise ist die häufigste Lokalisation von Lungenmetastasen im Lungenmantel nachzuweisen, weshalb eine wegweisende klinische Symptomatik selten oder erst im fortgeschrittenen Stadium auftritt.