Fatale neurologische Nebenwirkung einer Anti-CD20-Antikörper-Therapie

Die 59-jährige Patientin wurde wegen seit 3 Wochen bestehender Gang- und Standunsicherheit aufgrund von Schwindel und Visuseinschränkungen stationär aufgenommen. 7 Jahre zuvor war die Patientin an einem diffus großzelligen Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL; Stadium IIAE nach Ann Arbor) erkrankt. Nach 6 Kursen Immunchemotherapie bestehend aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) gefolgt von sechs Gaben Rituximab war das DLBCL in kompletter Remission. Im Vorjahr wurde ein Rezidiv in der histopathologischen Aufarbeitung eines stenosierenden Dünndarmtumors diagnostiziert. Im Anschluss erhielt die Patientin sechs Zyklen Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednisolon (R-CHP) und erneut zwei zusätzliche Gaben Rituximab. Abgesehen von einer vincristinassoziierten Polyneuropathie wurde diese Immunchemotherapie bis zur jetzigen Aufnahme gut vertragen. Insbesondere Nebenwirkungen wie Infektionen waren nicht aufgetreten.

Angesichts der infausten Prognose wurde mit der Patientin ein Verzicht auf lebenserhaltende oder intensivmedizinische Maßnahmen besprochen. Der Allgemeinzustand verschlechterte sich rasch. Die Patientin war zunehmend desorientiert, verlangsamt und nahm keine Nahrung oder Medikamente mehr zu sich. Sie verstarb nur 11 Tage nach Diagnosestellung der PML.

Die PML ist eine seltene, aber überwiegend tödlich verlaufende Infektion des zentralen Nervensystems, die durch eine Reaktivierung des JC-Virus (JCV) hervorgerufen wird. JCV, benannt nach dem ersten Patienten John Cunningham, gehört zur Gruppe der Polyomaviren, die 1971 durch Padgett in Lancet erstbeschrieben wurden [10]. Die subklinische Primärinfektion erfolgt in der Kindheit auf oralem oder respiratorischem Infektionsweg [3]. Das Virus breitet sich durch hämatogene Streuung aus, wobei Niere und zentrales Nervensystem (ZNS) als wesentliche Lokalisationen einer Viruspersistenz beschrieben werden [5]. Es persistiert üblicherweise lebenslang asymptomatisch, kann aber bei schwerer zellulärer Immunschwäche reaktiviert werden. Durch signifikante genetische Veränderungen kann es Gliazellen lytisch destruieren [8], was die Diskrepanz zwischen hohem Durchseuchungsgrad und seltenem Auftreten einer PML in Ansätzen erklärt.

Noch vor Entdeckung des JCV wurden 1958 Fälle von PML in hämatologischen Krankheitsbildern beschrieben [1]. Während der AIDS-Pandemie stieg die Inzidenz dramatisch an und flaute erst nach Einführung der Kombinationstherapie ab. Obwohl die meisten PML-Fälle AIDS-assoziiert sind, steigt seit Jahren die Inzidenz der iatrogen hervorgerufenen PML an. Grund ist die Zunahme immunmodulierender Therapien in diversen Fachrichtungen, z. B. der Anti-CD20-Therapie bei hämatologischen Erkrankungen (weitere Medikamente s. Tab. 1). Die ersten beiden Fallberichte einer PML in Verbindung mit Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper, erschienen 2008 [6]. Hierbei wirkt sich vermutlich die B‑Zell-Depletion auf den immunmodulatorischen Effekt von B‑ auf T‑Zellen aus. Typisch sind T2-hyperintense, T1-hypointense Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT), die asymmetrisch über Groß- und Kleinhirn verteilt sind und konfluieren können. Betroffen sind die weiße Substanz und die U‑Fasern. Um die Hauptläsionen können kleine T2-hyperintense Läsionen gruppiert sein, was als „milky way sign“ bezeichnet wird. Obwohl es sich um einen entzündlichen Prozess handelt, reichern die Läsionen typischerweise kein Kontrastmittel (KM) an und sind nicht raumfordernd. Im Stadium der Immunrekonstitution können die Läsionen jedoch KM-affin und raumfordernd sein.

Die Diagnose einer PML erfolgt entweder anhand des neuropathologischen Nachweises aus einer Hirnbiopsie oder aus einer Kombination von klinischen, radiologischen und mikrobiologischen Befunden (s. Tab. 2; [2]). Die neurologischen Ausfälle sind mannigfaltig und abhängig vom befallenen Hirnareal. Der laborchemische Liquorbefund ist wie in unserem Fall meist unauffällig mit allenfalls mäßiger Pleozytose und leicht erhöhtem Gesamtprotein. Der Nukleinsäurenachweis stellt das Standardverfahren zum direkten Polyomavirusnachweis dar. Aufgrund der hohen Durchseuchung ist die virusspezifische IgM- und IgG-Antikörper-Bestimmung im Serum diagnostisch nicht sinnvoll. Der Virusnachweis sollte primär aus dem Liquor erfolgen. Fällt der Befund trotz ausreichender Sensitivität des Labors negativ aus, sollte eine Hirnbiopsie erfolgen [9].

Bislang existiert keine wirksame antivirale Therapie gegen eine JCV-Infektion oder PML, was die schlechte Prognose erklärt (höchste Mortalität bei rituximabassoziierter PML mit 90 % innerhalb von 2 Monaten). Das Überleben hängt einzig von der zeitnahen Beendigung der Immunsuppression ab. Experimentelle Studien mit Checkpointinhibitoren, die die immunologische Eigentoleranz modifizieren und in einer Senkung der Viruslast münden, sind für Patienten ohne anhaltende Immunsuppression und im initialen Krankheitsstadium vielversprechend [4]. Ein innovatives Therapiekonzept beruht auf dem Einsatz von BK-Polyomavirus-spezifischen T‑Zellen in spezialisierten neurologischen Zentren. Die T‑Zellen richten sich aufgrund der Ähnlichkeit zwischen BK- und JC-Epitopen auch erfolgreich gegen das JCV [7].

Der Fall zeigt, dass bei neuen neurologischen Symptomen nach vorangegangener monoklonaler Antikörpertherapie immer eine PML differenzialdiagnostisch bedacht werden sollte. Als federführende diagnostische Methoden dienen die MRT und der DNA-Nachweis aus dem Liquor. Das Überleben hängt momentan maßgeblich von einer Rekonstitution des Immunsystems ab, wenngleich die Prognose für die Mehrzahl der Betroffenen infaust ist.