Magnetenzephalographie mit 120 optisch gepumpten Magnetometern (OPM-MEG) bei Epilepsie: Pilotmessungen zur Überprüfung der Machbarkeit

Bei pharmakoresistenter fokaler Epilepsie bieten die ablative und resektive Epilepsiechirurgie eine hohe Chance auf Anfallsfreiheit. Um zuvor den individuellen Anfallsfokus zu lokalisieren und von Hirnarealen mit relevanten Funktionen abzugrenzen, muss eine multimodale prächirurgische Diagnostik durchgeführt werden. Mittels Magnetenzephalographie (MEG) kann die Ursprungszone interiktaler epileptischer Aktivität untersucht werden [22]. Die MEG detektiert oberflächliche, tangential orientierte Dipole besser als die Elektroenzephalographie (EEG) [8], und die gemessenen Signale sind durch den reduzierten Volumenleitereffekt räumlich weniger verzerrt [19]. Daher bietet die MEG in der prächirurgischen Diagnostik grundsätzlich eine gute Ergänzung zur EEG, um Operationen und intrakranielle EEG zu planen [5, 13].

Kommerzielle MEG-Systeme existieren seit etwa 1990 [18]. MEG-Messungen finden in magnetisch abgeschirmten Räumen statt und werden konventionell mit supraleitenden Quanteninterferenzgeräten (SQUIDs) durchgeführt, welche mit flüssigem Helium gekühlt werden müssen. Dies macht Anschaffung und Unterhalt kostspielig [18], auch wenn moderne MEG-Geräte Helium-Rückgewinnungssysteme nutzen [2]. Die untersuchten Personen sind in ihrer Bewegungsfreiheit stark eingeschränkt, sodass iktale MEG-Aufzeichnungen nur selten gelingen [2]. In Deutschland steht die MEG bisher nur wenigen Epilepsiezentren zur Verfügung [12].

Auch optisch gepumpte Magnetometer (OPMs) können magnetische Hirnsignale detektieren. OPMs müssen nicht kryogen gekühlt werden, was Handhabbarkeit und Wirtschaftlichkeit erhöht. OPMs können im Gegensatz zu SQUIDs direkt auf der Kopfoberfläche der untersuchten Person angebracht werden, um den Abstand zwischen Sensor und Quelle zu minimieren und damit das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern. OPMs wurden in den letzten 20 Jahren bedeutend weiterentwickelt und miniaturisiert (Abb. 1a) und können für die Untersuchung vieler neurowissenschaftlicher Fragestellungen eingesetzt werden [3]. Auf MEG spezialisierte OPM-Systeme mit mehr als 100 Sensoren existieren erst seit 2023 für Forschungszwecke [1, 16]. Bisher wurden nur Systeme mit bis zu 64 OPMs für die Untersuchung von Epilepsien genutzt [7, 9, 14].

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Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und Bundesmittel installierten die Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) und die Charité – Universitätsmedizin Berlin ein OPM-MEG mit 96 Sensoren für medizinische Forschung und Weiterentwicklung der Messtechnologie (Abb. 1b, c). Hier sollen u. a. Personen mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie untersucht werden, die sich einer prächirurgischen Epilepsiediagnostik unterziehen. Vor Fertigstellung des magnetisch abgeschirmten Raums an der Charité haben wir das System, durch zusätzliche Sensoren auf 120 OPMs erweitert, an der PTB für Pilotmessungen genutzt. Unser Ziel war, die Machbarkeit von OPM-MEG mit 120 Sensoren bei Erwachsenen mit pharmakoresistenter Epilepsie zu überprüfen.

Untersucht wurden 2 Frauen und 1 Mann mit pharmakoresistenter Epilepsie, die sich am Epilepsie-Zentrum Berlin-Brandenburg (EZBB) einer nichtinvasiven prächirurgischen Epilepsiediagnostik unterzogen hatten. Alle wurden vorab mündlich und schriftlich aufgeklärt, dass es sich um Pilotmessungen zur Überprüfung der Machbarkeit handelt, nicht um eine klinische Studie mit Ethikvotum. Ansonsten wurden sie analog zu wissenschaftlichen OPM-MEG-Untersuchungen mit Ethikvotum aufgeklärt. Alle 3 willigten freiwillig und widerruflich, mündlich und schriftlich ein, an den Untersuchungen teilzunehmen und die von ihnen erhobenen Daten (MEG, EEG, Magnetresonanztomographie [MRT], klinische Variablen) untersuchen und de-identifiziert veröffentlichen zu lassen. Sie erhielten eine Aufwandsentschädigung von 12 € pro Stunde inklusive An- und Abreise. Die Tab. 1 gibt einen Überblick zu den 3 untersuchten Testpersonen.

Wir verwendeten ein HEDscan-System (FieldLine Medical, Louisville, Colorado, USA) mit 120 OPMs, die das Magnetfeld jeweils in radialer Richtung und einer tangentialen Richtung messen (240 Kanäle; Abb. 1; [1]). Die Messungen fanden im „Berliner magnetisch geschirmten Raum 2“ der PTB statt, welcher durch seine 8 Lagen µ‑Metall einen hohen Schirmfaktor bietet [6]. Die Kammer lässt sich im Notfall und auch bei Stromausfall von innen öffnen; jederzeit besteht Mikrofonkontakt zum Kontrollraum.

Vor der Messung im OPM-MEG führten wir mit den Testpersonen eine Sicherheitseinweisung durch. Zur Koregistrierung mit dem individuellen MRT brachten wir 4 Kopfpositionsspulen an anatomischen Orientierungspunkten an. Die im HEDscan-Helmsystem verschieblich angebrachten OPMs schoben wir bis zur Kopfoberfläche vor und passten ihre Anordnung so an die individuelle Kopfform an. Die Position der OPMs wurde mit einem zweiten, integrierten Spulensystem automatisch bestimmt. Die Vorbereitung jeder Testperson dauerte ca. 45 min. Die Messung dauerte weitere 45 min mit Wachheit bei geschlossenen Augen, wiederholtem Augenöffnen, Hyperventilation und kognitiver Aktivierung; gegen Ende der Messung durften die Testpersonen einschlafen. Zu jeder Zeit war eine Begleitperson in der MEG-Kammer.

Für die MEG- und EEG-Quellenlokalisation (MQL und EQL) wurde eine 3D-T1-Sequenz aus der prächirurgischen Routinediagnostik herangezogen (Magnetom Prisma, Siemens Healthineers, Forchheim, Deutschland; 0,9 × 0,9 × 1 mm). Zum Vergleich mit dem OPM-MEG nutzten wir drei 20-minütige EEG-Epochen (Wachheit, Augen auf/zu, Hyperventilation, kognitive Aktivierung, Schlaf) aus dem prächirurgischen Video-EEG-Monitoring am EZBB. Das EEG wurde mit 40 bis 50 Oberflächenelektroden aufgezeichnet, davon 25 nach Empfehlung der International Federation of Clinical Neurophysiology (IFCN) [17], weiteren 15 nach EZBB-internem Standard und bis zu 10 zusätzlichen Elektroden je nach Fokushypothese.

Für MQL und EQL nutzten wir BESA Research 7.1 und BESA MRI 3.0 (BESA GmbH, Gräfeling, Deutschland). Als Vorwärtsmodell diente ein Finite-Elemente-Modell (FEM), basierend auf dem individuellen T1-MRT; als Rückwärtsmodelle dienten sowohl ein Einzeldipol („equivalent current dipole“) als auch die „Classical LORETA Analysis Recursively Applied“ (CLARA) [10]. Für die EEG-Elektroden wurden Standardpositionen angenommen. Wir markierten die pro untersuchter Person am häufigsten auftretenden epilepsietypischen MEG- und EEG-Muster (Spikes) jeweils gleichartiger Konfiguration visuell und mittelten sie (Averaging). MQL und EQL führten wir jeweils zum Beginn (Onset) des negativen Spike-Anstiegs durch.

Alle Testpersonen durchliefen die Messungen ohne unerwünschte Ereignisse, außer dass Person #2 während des OPM-MEG tief einschlief und schwer zu erwecken war. Die Koregistrierung der Kopfpositionsspulen gelang nicht: Ihre Lokalisation war offensichtlich nicht mit den anatomischen Orientierungspunkten im MRT konform. Stattdessen passten wir die Anordnung der OPMs durch einen iterativen Algorithmus an die Kopfoberfläche an [15].

Testperson #1 hat eine strukturelle Frontallappenepilepsie links. Im OPM-MEG wurden 90 interiktale Spikes aufgezeichnet. Die MQL mittels Dipol- und CLARA-Analysen lokalisierte die irritative Zone jeweils links frontoinsulär, posterior der MR-bildgebenden Dysplasie. Im Vergleich hierzu lokalisierte die EQL (24 EEG-Spikes) etwas weiter anterior (Abb. 2).

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Testperson #2 hat eine fokale Epilepsie ungeklärter Ätiologie, mutmaßlich eine linksseitige Temporallappenepilepsie. Während des OPM-MEG wurden 7 Spikes aufgezeichnet, deren Average ein niedriges Signal-Rausch-Verhältnis aufwies. Die MQL mit Dipol- und CLARA-Analyse lokalisierte in den linken mesialen Temporalpol. Zum Vergleich lokalisierte die EQL von 130 links temporalen ETP-Spikes mittels Dipolanalyse links in den anterioren basalen Temporallappen und mittels CLARA-Analyse in die linke Insel (Abb. 3).

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Testperson #3 hat eine unklassifizierte Epilepsie (Frontallappenepilepsie links ungeklärter Ätiologie, differenzialdiagnostisch Absence-Epilepsie). Hier wurden Serien von 15 (OPM-MEG) bzw. 14 (EEG) subklinischen 3/s-Spike-Wave-Komplexen gemittelt. Die MQL zu Spike-Onset lokalisierte sowohl mittels Dipol- als auch mittels CLARA-Analyse in den linken mesialen Frontallappen (Abb. 1c); die EQL lokalisierte laut Dipolanalyse median in die Frontobasis, laut CLARA-Analyse in den linken mesialen Temporallappen (Abb. 4).

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Die Ergebnisse zeigen, dass OPM-MEG bei Erwachsenen mit Epilepsie machbar ist und dass die Quellenlokalisation epilepsietypischer MEG-Muster plausible Ergebnisse liefert. Die Testmessungen lieferten zudem wertvolle Hinweise darauf, wie sich der technische Ablauf optimieren und beschleunigen lässt. Durch die in den Helm integrierte Positionsbestimmung der OPMs konnte die fehlgeschlagene Koregistrierung mittels Kopfpositionsspulen kompensiert werden.

Die Ergebnisse der Koregistrierung von OPMs und MRT belegen, dass die Sensoren aufgrund ihrer verschieblichen Anordnung im Helm tatsächlich nah an der Kopfoberfläche liegen (Abb. 2b, 3b und 4b), anders als es bei kryogenem MEG mit fixierten Sensoren möglich wäre.

Die Ergebnisse der MEG-Quellenlokalisation sind bei allen 3 Testpersonen auf Ebene von Hirnhälfte und -lappen konsistent mit den Resultaten der weiteren lokalisierenden Diagnostik (s. Tab. 1) und folglich plausibel. In keinem der 3 Fälle fand bislang eine Epilepsiechirurgie statt, sodass wir die Fokushypothesen und auch die Resultate der MQL bisher nicht anhand des konkreten chirurgischen Resektions- oder Ablationsgebiets und der postoperativen Anfallssituation validieren konnten. Zur Validierung sollte idealerweise für jedes MQL-Ergebnis, ob mittels Dipol‑, CLARA- oder anderer Analyse, separat die räumliche Übereinstimmung mit dem operierten Areal quantifiziert werden. Bei Übereinstimmung und postoperativer Anfallsfreiheit kann eine korrekte Lokalisation angenommen werden [4, 20, 21].

Die diagnostische Genauigkeit der MEG- und EEG-Quellenlokalisation hängt u. a. von der Anzahl der zugrunde gelegten epilepsietypischen Muster, der Anzahl der Sensoren und ihrer korrekten Lokalisation sowie den verwendeten Vorwärts- und Rückwärtsmodellen ab [4, 11, 20, 21]. Die Anzahl der in unseren OPM-Pilotmessungen aufgezeichneten epilepsietypischen Muster unterschied sich deutlich: Während das MEG von Person #1 90 Spikes aufwies, wurden von Person #2 lediglich 7 Spikes aufgezeichnet, was zu einem ungünstigen Signal-Rausch-Verhältnis führte (Abb. 3a). Diese geringe Anzahl liegt möglicherweise an einem laut EEG stark radial orientierten elektrischen Dipol (Abb. 3e, f), was dessen Registrierung im MEG erschwert. Die untersuchte epileptische Aktivität von Person #3 war (pseudo)generalisiert, wohingegen die Modellierung von Einzeldipolen umschriebene fokale Aktivität zugrunde legt. Die Koregistrierung der OPMs mittels Kopfpositionsspulen misslang, sodass wir stattdessen eine automatische Anpassung der OPM-Anordnung an die Kopfoberfläche vornahmen. Die EEG-Elektroden projizierten wir lediglich anhand von Standardpositionen ins Kopfmodell. Diese Umstände limitieren die Aussagekraft der MQL- und EQL-Ergebnisse, welche aber nicht im Fokus der Untersuchung stand.

Die hier vorgestellten Messungen hatten zum Ziel, die Machbarkeit von OPM-MEG bei Erwachsenen mit fokaler Epilepsie zu demonstrieren. Dieses Ziel wurde erreicht: Bei allen 3 Testpersonen gelang innerhalb von 45 min Messzeit (bei zusätzlichen 45 min Vorbereitungszeit) die komplikationsfreie Aufzeichnung epilepsietypischer MEG-Aktivität. Deren Rekonstruktion mittels MEG-Quellenlokalisation lieferte plausible lokalisatorische Hinweise auf die individuelle epileptogene Zone. Technische Herausforderungen mit den Kopfpositionsspulen werden wir bei künftigen Messungen adressieren. Als nächsten Schritt planen wir eine drittmittelgeförderte klinisch-technische Studie zur diagnostischen Aussagekraft der OPM-MEG bei pharmakoresistenter fokaler Epilepsie, idealerweise mit simultaner MEG-EEG-Aufzeichnung und im Vergleich zur konventionellen, kryogenen MEG.