VEXAS-Syndrom

In der Erstbeschreibung des VEXAS-Syndroms konnten Beck at al. 25 Männer identifizieren, welche eine somatische Missense-Mutation des Codons 41, des sich auf dem X‑Chromosom befindlichen UBA1-Gens, aufwiesen. Hierbei liegt eine pathogene Mosaikmutation im Gen vor. Mittlerweile wurden auch weitere Mutationen im UBA1-Gen außerhalb des Codons beschrieben [6, 7]. Das UBA1-Gen kodiert für das E1-Enzym, das essenziell für die Initiierung der Ubiquitinierung von Proteinen ist. In mehr als der Hälfte der Patienten konnte in den hämatopoetischen Stammzellen diese Mutation nachgewiesen werden. Diese betraf insbesondere die myeloischen Zellreihe. Mittels weiterführender Transkriptionsanalysen konnte gezeigt werden, dass bei den betroffenen Patienten die entsprechenden Zellreihen im peripheren Blut eine verringerte Ubiquitinierung aufwiesen, was zur Aktivierung von Signalwegen des angeborenen Immunsystems führte. Dies wiederum initiiert die Aktivierung von Signalwegen für die Synthese von Interleukin‑1, Interleukin‑6, Interleukin‑8, Interferon‑γ und Tumor-Nekrose-Faktor α.

Das VEXAS-Syndrom tritt im fortgeschrittenen Erwachsenenalter auf (medianes Manifestationsalter 64 Jahre) und ist u. a. gekennzeichnet durch rezidivierende Fieberschübe sowie deutlich erhöhte serologische Entzündungszeichen [5]. Die Patienten weisen eine Plethora an klinischen Symptomen auf, wobei durchaus Überlappungen mit verschiedenen rheumatologischen, dermatologischen und insbesondere auch hämatologischen Erkrankungen bestehen.

Hämatologische Veränderungen lassen sich bei einer Vielzahl der Patienten feststellen. Insbesondere eine makrozytäre Anämie sowie eine Thrombopenie sind charakteristisch. Häufig findet sich bei den Patienten das Vollbild eines MDS (31 %). Außerdem wurde auch das Auftreten einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) (7 %) oder ein Myelom (1 %) berichtet [8].

Weiterhin treten bei einem Großteil der Patienten dermatologische Veränderungen auf. Hierzu zählen u. a. eine neutrophile Dermatitis, schmerzhafte Papeln [9], Erythema nodosum [10], eine kutane Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäße sowie febrile Dermatose (Sweet-Syndrom) [5].

Darüber hinaus zeigt das VEXAS-Syndrom auch eine Überlappung mit verschiedenen rheumatologischen Krankheitsbildern: Besonders das Auftreten der rezidivierenden Polychondritis (RP) wird vermehrt berichtet [11, 12]. In der VEXAS-Kohorte von Beck et al. hatten 60 % der Patienten eine RP. In einer weiteren Analyse konnten Ferrada et al. in der Analyse einer RP-Kohorte von 92 Patienten bei 7 Patienten (7,6 %) eine UBA1-Mutation nachweisen. Interessanterweise hatten alle VEXAS-RP-Patienten eine Mitbeteiligung des Nasen- und Ohrenknorpels, jedoch keine Chondritis der Rippen oder der Atemwege [11]. Darüber hinaus wurde auch das Vorkommen bei Vaskulitiden wie der ANCA-assoziierten Vaskulitis [13], Polyarteriitis nodosa oder Großgefäßvaskulitis berichtet [5].

Des Weiteren finden sich bei einer Vielzahl der Patienten pulmonale Infiltrate mit Alveolitis (49 %). Ebenfalls treten bei bis zu 40 % der Patienten thromboembolische Komplikationen beschrieben (40 %) [8]. Eine Übersicht über die klinischen Symptome zeigt Abb. 1.

In einer französischen Analyse mit 116 Patienten konnten 3 Cluster identifiziert werden [14]:

Ebenfalls zeigen sich in der Arbeit erste Hinweise, dass es eine Assoziation zwischen Phänotyp-Genotyp gibt und sich hierdurch die Prognose verändert, hierfür bedarf es jedoch laut Aussage der Autoren weiterer Untersuchungen [14].

Bei Patienten mit VEXAS-Syndrom sind die serologischen Entzündungszeichen meist stark erhöht. Weiterhin zeigen sich Blutbildveränderungen im Sinne einer makrozytären Anämie sowie eine Thrombopenie. In der Knochenmarkbiopsie finden sich darüber hinaus die charakteristischen zytoplasmatischen Vakuolen. Diese sind prädominant in den Promyelozyten, Myelozyten sowie den erythrozytären Vorläuferzellen und Blasten zu finden [15].

Obwohl es sich bei VEXAS im Wesentlichen um eine Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen handelt, können Mutationen auch im peripheren Blut nachgewiesen werden, da es zu einer starken klonalen Expansion mutierter, zirkulierender myeloischer Zellen, nicht aber von T‑ oder B‑Lymphozyten kommt. Dies ist möglicherweise auf eine negative Selektion mutierter Lymphozyten im Knochenmark zurückzuführen. Zum Zeitpunkt der genetischen Diagnose wird fast immer eine hohe klonale Mutationslast beobachtet. Erste Daten zeigen bisher jedoch keine Korrelation zwischen dem Anteil der Variantenallele und der Krankheitsdauer oder dem phänotypischen Schweregrad [11]. Während der exakte Mutationszeitpunkt unbekannt ist, werden somatische Mutationen in UBA1 bei Patienten mit dem VEXAS-Syndrom wahrscheinlich erst später im Leben erworben, was mit der Beobachtung übereinstimmt, dass die klinischen Symptome erst im fünften Lebensjahrzehnt oder später auftreten. Die Mechanismen, die die klonale Expansion vorantreiben, und die Geschwindigkeit der Expansion sind derzeit nicht bekannt [16].

Mittels humangenetischer Diagnostik sollte auf die somatische Mutation des UBA1-Gens auf dem X‑Chromosom getestet werden. Beck et al. stellten in ihrer Erstbeschreibung des Krankheitsbildes die Hypothese auf, dass die Erkrankung nur Männer betreffen würde, da das „zweite X‑Chromosom bei Frauen eine Schutzwirkung hätte“. Allerdings konnte das VEXAS-Syndrom mittlerweile auch bei Frauen nachgewiesen werden. Terrier et al. konnten die entsprechende Mutation im UBA1-Gen ebenfalls bei 2 betroffenen Frauen nachweisen: Die Patientinnen hatten Fieber, Chondritis mit erhöhten Entzündungsparametern – in beiden Fällen lag eine X‑chromosomale Monosomie vor [17]. Für die genetische Diagnostik sollte weiterhin bedacht werden, dass in der Sanger-Diagnostik Mosaike teilweise übersehen werden können und ein zusätzliches Next Generation Sequencing die diagnostische Sicherheit zur Erfassung der Mosaikmutation verbessern kann.

Die Erkrankung hat häufig einen sehr schwerwiegenden und komplikationsreichen Verlauf – in der Kohorte von Beck et al. verstarben 40 % der Patienten. Weiterhin wurde bei den Patienten vermehrt über thromboembolische Ereignisse, Alveolitis und Intensivaufenthalte berichtet. Darüber hinaus wurde in Einzelfallberichten das Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms [18, 19] und auch das Vorkommen einer AA-Amyloidose mit dialysepflichtigem Nierenversagen geschildert [20].

Ein Großteil der Patienten bedarf einer intensiven immunsuppressiven Therapie. Neben verschiedenen antiinflammatorischen Therapiekonzepten (z. B. Interleukin‑1, Interleukin‑6 oder JAK-Blockade) werden meist hohe Glukokortikoiddosen zur Krankheitskontrolle benötigt. Weiterhin gibt es erste kleine Fallserien, die bei einem Teil der VEXAS-Patienten mit MDS den Nutzen von Azacitidin nahelegen [21]. Etablierte Therapiekonzepte liegen aktuell noch nicht vor.

Diarra et al. berichten von einem 46-jährigen Patienten, bei dem retrospektiv mittels Mutationsanalyse die Diagnose VEXAS gestellt werden konnte und der initial bei therapierefraktärer Polyarteriitis nodosa und Sweet-Syndrom erfolgreich allogen stammzelltransplantiert wurde [22].