ANDROMEDA – Eine Untersuchung von Einflussfaktoren auf die Adhärenz von Patienten mit neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration mithilfe des neu konzipierten Patientenfragebogens LAF-IVT

Die allgemeine und visusbezogene HrQoL der eingeschlossenen Patienten wird in allen 4 Telefoninterviews erfasst. Zur Messung der HrQoL von Patienten mit nAMD stehen spezifische, in dieser Indikation validierte Instrumente zur Verfügung. Die bekanntesten Instrumente sind der „Daily Living Tasks Dependent on Vision questionnaire“ (DLTV), die „Activities of Daily Vision Scale“ (ADVS), der „Visual Function Index“ (VF-14) und der „National Eye Institute Visual Functioning questionnaire“ (NEI VFQ-25). Der NEI VFQ-25 wurde seit seiner Entwicklung in zahlreichen Studien eingesetzt und konnte in verschiedensten ophthalmologischen Indikationen adäquate Gütekriterien aufzeigen [16, 17]. Die Messung der visusbezogenen Lebensqualität auf Basis des NEI VFQ-25 erfolgt multidimensional mit insgesamt 12 Subskalen, welche u. a. Limitationen bezüglich des „allgemeinen Sehvermögens“, der „Nahsicht“, der „Fernsicht“, des „Fahrvermögens“, des „peripheren Sehvermögens“ und der „Augenschmerzen“ unterscheiden. Vor allem die häufige Anwendung in der Praxis und damit belegte Praktikabilität führte zu der Entscheidung, den NEI VFQ-25 auch in der ANDROMEDA-Studie zu nutzen. Spätere Vergleiche der Ergebnisse dieser Studie mit Ergebnissen klinischer Studien sind damit ebenso möglich.

Es wurde bewusst ein visusbezogenes HrQoL-Instrument gewählt, da generische Instrumente weitaus weniger in der Lage sind, Sehschärfe-/nAMD-bezogene Effekte zu identifizieren und deutlich geringer mit der Krankheitsschwere/-progression korrelieren [18]. Allerdings ist ein Vergleich der Lebensqualität von Patienten über Indikationsgrenzen hinweg auf Basis indikationsspezifischer Instrumente nicht möglich. Hier kann der Einsatz generischer Lebensqualitätsfragebögen, welche die HrQoL im Allgemeinen bewerten, aber weitaus weniger auf Änderungen des ophthalmologischen Erkrankungsstatus reagieren, geboten sein. Im Bereich der nAMD wurden in der Vergangenheit v. a. der „EuroQol 5‑Dimension“ (EQ-5D), der „Health Utilities Index Mark 3“ (HUI-3) sowie der „Short-Form 6 Dimensions“ (SF-6D) verwendet [19]. Die Eignung dieser Instrumente bei Patienten mit Augenerkrankungen/Sehstörungen wird kontrovers diskutiert [18]. Um den Einfluss des allgemeinen Gesundheitszustandes auf die Therapietreue besser bewerten zu können, aber auch um die Ergebnisse in den Gesamtkontext einer gesundheitspolitischen Diskussion einordnen zu können, wurde entschieden, den EQ-5D-5L-Fragebogen in die Studie einzubeziehen. Der EQ-5D-5L ist ein validiertes und etabliertes generisches Instrument [19], welches die 5 Dimensionen „Mobilität“, „Selbstversorgung“, „Allgemeine Tätigkeiten“, „Schmerz/Körperliche Beschwerden“ und „Angst/Niedergeschlagenheit“ betrachtet. Die 5‑Level-Version des EQ-5D berücksichtigt dabei 5 Antwortmöglichkeiten pro Dimension (Level 1 „Keine Probleme“, Level 2 „Leichte Probleme“, Level 3 „Mäßige Probleme“, Level 4 „Große Probleme“ und Level 5 „Extreme Probleme“) [20]. Ergänzend werden die Patienten gebeten, ihren aktuellen Gesundheitszustand auf einer Analogskala von 0 (schlechteste Gesundheit) bis 100 (beste Gesundheit) zu bewerten.

„Behandlungszufriedenheit“ ist ein Konstrukt, das mit der Lebensqualität von Patienten korreliert, aber in bestimmten Dimensionen weitaus spezifischer erfasst, welchen Einfluss eine Therapie auf die Einstellungen und Meinungen von Patienten hat. Dies schließt Therapieerfolge und -misserfolge, etwaige Nebenwirkungen, aber auch Belastungen im Kontext der Therapiedurchführung (inklusive Vor- und Nachuntersuchungen) ein.

Mangelnde Therapiezufriedenheit kann dabei ein wesentlicher Grund für mangelnde Adhärenz/Persistenz eines Patienten sein [21]. In bisherigen nAMD-Studien wurden primär die mit der Injektionstherapie verbundenen Ängste und Schmerzen von Patienten adressiert [22]. Wenige Studien befassten sich auch mit anderen Aspekten der Therapieerfahrung, welche jedoch ausschließlich mit qualitativen Fragen statt eines standardisierten und validierten Erhebungsinstruments abgefragt wurden [23, 24]. Erst durch die Entwicklung des „Macular Disease Treatment Satisfaction Questionnaire (MacTSQ)“ steht ein spezifisches PRO-Instrument, welches die Therapiezufriedenheit von nAMD-Patienten misst, zur Verfügung. Der MacTSQ wurde auf Basis des weit verbreiteten „Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire“ entwickelt und im Rahmen der IVAN-Studie validiert [25]. Seither wurde der MacTSQ bereits in verschiedenen Beobachtungsstudien angewendet [26, 27] und wird auch in der ANDROMEDA-Studie eingesetzt, um mögliche Änderungen der Therapiezufriedenheit im Zeitverlauf zu erfassen.

Die Tab. 2 fasst die innerhalb der Patienteninterviews eingesetzten Fragebogeninstrumente überblicksartig zusammen.

Durch die Erfassung der visusbezogenen und allgemeinen Lebensqualität der Patienten sowie die Messung von Behandlungszufriedenheit können erste wichtige Faktoren zur Erklärung einer etwaigen Nicht-Adhärenz/Nicht-Persistenz adressiert werden. Weitere patientenseitige Faktoren außerhalb dieser Konstrukte, welche die Therapietreue in der Anti-VEGF-Therapie beeinflussen, wurden in den letzten Jahren zwar wiederholt in Ansätzen untersucht und diskutiert [7, 8, 23], bislang allerdings nicht in einem anerkannten standardisierten Instrument zusammengefasst. Deshalb wurde im Rahmen der Studienkonzeption ein spezifischer Patientenfragebogen entwickelt („Patient Questionnaire for Longitudinal Assessment of Adherence Factors to Intravitreal [anti-VEGF] Therapy“ [LAF-IVT]) und vor Anwendung in der quantitativen Befragung zunächst einer kognitiven Überprüfung unterzogen.

Der LAF-IVT wurde auf Basis bisheriger Evidenz zu den Ursachen mangelnder Therapieumsetzung in der IVOM-Behandlung konzipiert. Dazu wurde ein „Targeted Literature Review“ durchgeführt, welcher deutsch- und englischsprachige, in der Datenbank EMBASE gelistete Publikationen im Zeitraum von 01/2007 bis 03/2018 berücksichtigte, die auf Basis definierter Suchbegriffe (Supplemental Material 2) gefunden wurden.

Weiterhin wurden Erkenntnisse aus einer vorangegangenen Studie zur Adhärenz und Patientenpräferenz in der Anti-VEGF-Therapie (PONS-Studie) herangezogen [23]. Ein initialer Entwurf des Fragenbogens wurde in einem Expertenpanel, bestehend aus Ophthalmologen mit praktischer Erfahrung in der Anti-VEGF-Therapie, Naturwissenschaftlern sowie Versorgungsforschern, detailliert diskutiert und gemeinsam überarbeitet. Der Fragebogen wurde in 3 unterschiedliche Bestandteile gegliedert, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Therapiestart/zu Studienstart anzuwenden sind (Tab. 3). Dies soll ermöglichen, auf Faktoren, welche sich im Therapieverlauf verändern oder erst im Verlauf der Therapie entstehen, einzugehen.

Der erste Fragebogenteil soll zu Beginn der Beobachtung eingesetzt werden und umfasst insgesamt 11 Fragen, welche zunächst auf mögliche Komorbiditäten des Patienten und auf generelle/organisatorische Aspekte im Vorfeld der Behandlung (Terminplanung, Information zur Erkrankung/Behandlung, Kommunikation zwischen Patient und Arzt) sowie auf die Hilfebedürftigkeit und die Therapieerwartung des Patienten eingehen.

Der zweite Abschnitt des Fragebogens (zur Verwendung nach etwa 4‑monatiger Therapiedauer) umfasst ebenfalls 11 Fragen und adressiert die patientenberichtete Adhärenz/Persistenz. Im Falle von berichteter Nicht-Adhärenz/-Persistenz werden die Gründe erfragt. Ebenfalls werden potenzielle Hürden bei der Therapiewahrnehmung erfasst (z. B. Anreise zur injizierenden Klinik/Praxis, Erfordernis von Begleitung).

Der letzte Fragebogenteil (nach mindestens 12-monatiger Therapieerfahrung) umfasst 10 Fragen, welche im Follow-up erneut die patientenseitige Adhärenz/Persistenz, die Regelmäßigkeit von Injektionen sowie die Kommunikation zwischen Patient und Arzt thematisieren.

Es entspricht den Prinzipien der PRO-Forschung, einen neuen Fragebogen qualitativ-kognitiv im Rahmen von Vortests zu validieren [28]. Dies ist ein wesentlicher Aspekt zur Sicherung der Kontentvalidität (auch Inhaltsvalidität), welche beurteilt, inwiefern ein entwickeltes Instrument das beabsichtigte Konzept tatsächlich misst. Die Kontentvalidität muss gegeben sein, bevor weitere Validitäts- oder Reliabilitätsmaße auf Basis von quantitativen Daten evaluiert werden können. In den qualitativ-kognitiven Tests soll primär das Antwortverhalten der Befragten untersucht und sichergestellt werden, dass die ursprüngliche Intention einer Frage sowohl durch deren Formulierung als auch durch deren Antwortskala widergespiegelt wird. Die kognitive Validierung des LAF-IVT wurde auf Basis von Interviews mit 6 nAMD-Patienten, die zum Zeitpunkt der Interviews eine Anti-VEGF-Therapie erhielten, durchgeführt. Die Patienten wurden in 2 Studienzentren (1 Universitätsaugenklinik und 1 Praxis) rekrutiert. Die kognitiven Interviews wurden mit den Patienten separat und persönlich sowie durch „neutrale“ Interviewer (kein Praxispersonal) geführt, um ein Umfeld zu schaffen, welches es den Patienten erleichtert, offen zu antworten und mit dem Interviewer frei zu diskutieren [28]. Ein geschulter Interviewer erklärte jedem Patienten vorab die Ziele der Diskussion. Der Interviewer führte anschließend durch den LAF-IVT und verwendete auf Basis eines Interview-Leitfadens kognitive Techniken, die jede Frage und die dazugehörige Antwortmöglichkeit im Hinblick auf das Verständnis des Patienten bewerteten. Grundsätzlich wurde während des gesamten Interviews die Think-aloud-Methode (Technik des lauten Denkens) angewandt [29, 30]; zu Beginn des Interviews wurde jeder Patient gebeten, sämtliche Gedanken laut und ungefiltert zu äußern. Während des Interviews wurde der Befragte immer wieder daran erinnert, seine Gedanken laut auszusprechen. Zusätzlich bat der Interviewer die Patienten, jede Frage, die gestellt wurde, vor der Beantwortung mit eigenen Worten zu wiederholen (Paraphrasieren [29]). Abschließend wurden bei einigen Fragen die folgenden Nachfragetechniken („comprehensive probing“) angewendet [31, 32]:

Während der Interviews wurden Besonderheiten in den Äußerungen bei der Entscheidungsfindung der Patienten sowie andere Auffälligkeiten oder Verständnis‑/Interpretationsprobleme durch einen zweiten geschulten, dem Patientengespräch beiwohnenden Interviewer dokumentiert.

Die 6 interviewten Patienten waren im Schnitt 82 Jahre alt (Range: 76 bis 91 Jahre) und zum Großteil weiblich (5 von 6 Patienten). Drei der 6 interviewten Patienten litten beidseitig an nAMD und wurden bereits seit mehr als 2 Jahren mit IVOM behandelt. Der Zeitpunkt der letzten IVOM, welche die Patienten erhalten hatten, reichte von 1 Tag bis zu 5 Monaten zurück.

Insgesamt wurden 29 unterschiedliche Fragen/Unterfragen des LAF-IVT im Rahmen der kognitiven Interviews getestet. Bei insgesamt 24 % der Fragen zeigte keiner der Patienten Anzeichen eines Verständnisproblems. Bei den restlichen Fragen zeigte zumindest ein Patient ein Problem im Hinblick auf das Verständnis, die Interpretation der Frage oder Antwortmöglichkeiten, das Abrufen von Erinnerungen, die Antwortzuordnung oder das Auslösen von negativen Emotionen. Die wenigsten Fragen (14 %) wurden von mehr als 2 Patienten missverstanden (Abb. 3).

Am häufigsten wurden Verständnisprobleme und/oder Missinterpretationen der Fragen aufgedeckt, gefolgt von Missinterpretationen von Antwortmöglichkeiten und/oder Antwortzuordnungsschwierigkeiten. Vordergründig kam es dabei zu Verständnisproblemen bei den Begrifflichkeiten „chronische Erkrankung“, „Injektion“, „Diagnose“ oder „Stabilisierung“. Missinterpretationen wurden v. a. bei den Formulierungen „Kontrollen“ (Post-Operation vs. Verlaufskontrollen), „Behandelnder Arzt“ (Injekteur vs. Zuweiser) und „Zufriedenheit mit Information“ (Projektion auf Zufriedenheit mit Praxis/Arzt) identifiziert. Nur bei 2 Fragen kam es zur Auslösung/Assoziation negativer Emotionen bei jeweils 1 Patienten (in Bezug auf Hilfebedürftigkeit und Dauerhaftigkeit der Therapie).

Sämtliche Fragen wurden auf Basis der Ergebnisse der kognitiven Interviews überarbeitet und erneut durch klinische Experten geprüft. Zusätzlich wurden konkrete Hinweise für die Interviewer in den Fragebogen integriert, um etwaige Missverständnisse hinsichtlich der Fragestellung zu vermeiden sowie die korrekte Antwortzuordnung zu unterstützen. Der finalisierte Fragebogen (Supplemental Material 3) wird wie geplant in der ANDROMEDA-Studie eingesetzt und konnte bereits in den ersten Telefoninterviews erfolgreich angewandt werden. In dieser Pilotphase waren die Patienten problemlos in der Lage, die Fragen des gesamten Baseline-Interviews vollständig zu beantworten.