Photodynamische Therapie in Deutschland – Quo vadis?

Die photodynamische Therapie (PDT) wird in der Augenheilkunde seit dem Jahr 1999 zur Behandlung von Gefäßerkrankungen der Netzhaut und Aderhaut angewandt [21]. Sie beruht auf der intravenösen Gabe eines photosensitiven Medikaments (Verteporfin, Visudyne®, Cheplapharm GmbH, Greifswald), das durch einen Laser mit einer Wellenlänge von 689 nm in dem zu behandelnden Areal aktiviert wird und durch die Bildung freier Radikale zu einer Gefäßalteration und lokalen Hypoperfusion in Gefäßen des Bestrahlungsgebietes führt [3].

Die PDT ist in Deutschland seit 2000 zur Behandlung der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) und der myopen chorioidalen Neovaskularisation (mCNV) zugelassen. Die Grundlage dafür bildete der Erfolg der VIP- und TAP-Studie [2, 18, 19, 21], die eine Überlegenheit der PDT in Bezug auf die Sehschärfenentwicklung gegenüber der Placebobehandlung bei der Therapie der nAMD und mCNV aufwies. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wird die PDT zudem bei verschiedenen Netzhaut- sowie Aderhauterkrankungen „off-label“ angewandt, wie z. B. bei der polypoidalen chorioidalen Vaskulopathie (PCV, von manchen Autoren auch als aneurysmale Typ-1-Neovaskularisation bezeichnet) [4], chorioidalen Hämangiomen [16], retinalen vasoproliferativen Tumoren [22] und bei Aderhautmelanomen [1]. Bereits 2003 wurde zudem der Nutzen der PDT bei der Chorioretinopathia centralis serosa (CCS) untersucht und die PDT als eine mögliche Behandlungsoption etabliert [20]. Groß angelegte Metaanalysen sowie nationale und internationale Behandlungsempfehlungen beschreiben die PDT aktuell als Mittel der Wahl zur Behandlung der chronischen CCS [13, 14].

Trotz des Stellenwerts der PDT in der Augenheilkunde wurde eine systematische Erfassung der Behandlungszahlen der PDT in Deutschland bisher unseres Wissens noch nicht publiziert. Diese ist jedoch wichtig, um die Entwicklung und den aktuellen Stand einer Therapie abzubilden, mögliche Versorgungsengpässe aufzudecken und damit eine Grundlage für die Optimierung der zukünftigen Versorgung zu initiieren.

Das Ziel dieser Studie war es daher, die nationalen Behandlungszahlen der PDT anhand der öffentlich zugänglichen Qualitätsberichte der deutschen Krankenhäuser und der OPS-Codes für den Zeitraum von 2006 bis 2019 zu untersuchen. Zudem wurden die relativen Anteile der unterschiedlichen Krankheitsbilder, für die die PDT angewendet wird, an 2 Zentren in Deutschland zwischen 2006 und 2021 zusammengefasst, und der zukünftige Bedarf an PDT für die Behandlung der CCS wurde berechnet.

Die Qualitätsberichte von insgesamt 422 deutschen Einrichtungen für die Jahre 2006 bis 2019 wurden in maschinenlesbarer Form (Extensible Markup-Language [XML]) vom gemeinsamen Bundesausschuss bezogen. Für die Jahre 2007, 2009 und 2011 waren keine Qualitätsberichte verfügbar, da diese initial nur alle 2 Jahre veröffentlicht wurden. Aus den XML-Datensätzen wurden die Anzahl der PDT über den OPS-Code 5‑155.6 und die Anzahl der CCS-Patienten über den ICD-Code H35.7 extrahiert und jeweils tabellarisch in das Statistikprogramm R [23] importiert.

PDT sind anhand des OPS-Schlüssels 5‑155.6 eindeutig definiert. Dieser Schlüssel ist zudem spezifisch für die PDT in der Augenheilkunde in Abgrenzung zu den Behandlungsindikationen in der Dermatologie. Dabei wurde jede einzelne durchgeführte PDT in die Auswertung mit aufgenommen, und somit wurden auch mögliche Mehrfachbehandlungen bei einem Patienten erfasst. Insgesamt wurden in den Qualitätsberichten die Daten von 422 Einrichtungen analysiert.

Zudem wurden die Behandlungszahlen in Abhängigkeit von der Grunderkrankung exemplarisch an der Klinik für Augenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg (UK Freiburg) und des Augenzentrums am St. Franziskus Hospital in Münster (SFH Münster) analysiert, die das „Retina.Net CCS Register gefördert durch die Jackstädt Stiftung“ konzipiert haben (www.​ccs-register.​de). Für die Behandlungszahlen der Klinik für Augenheilkunde des UKF wurden alle aufgezeichneten PDT-Behandlungen der Jahre 2006 bis 2021 anhand des OPS-Codes erfasst, und, soweit möglich, wurde die dazu zugehörige Diagnose ermittelt. Für die Jahre 2008 und 2010 lagen diese Zahlen an der UK Freiburg nicht vor, sodass diese aus der Analyse ausgeschlossen wurden. Für das Augenzentrum am SFH wurden die durchgeführten PDT der Jahre 2006 bis 2021 sowie die zugehörige Diagnose durch ein automatisches Text-Mining-Verfahren aus den Patientenakten extrahiert, wie zuvor beschrieben [7]. Anschließend fand durch zusätzliches Text-Mining eine automatische Zuordnung der Augenseite für die Diagnosehinweise und der PDT statt. Anhand des zeitlichen Bezuges (von Operationsdatum und Datum der Textstelle), der Lateralität und der Diagnose wurde ein Score für jeden Diagnosehinweis berechnet. Jeder durchgeführten PDT wurde die Diagnose mit dem höchsten aufsummierten Score automatisch zugeordnet. Dieses Verfahren wurde durch eine Stichprobe von 146 Fällen durch 2 unabhängige klinische Wissenschaftler verifiziert. Hierbei wurde für die Daten von 2009 bis 2021 händisch die Behandlungsdiagnose durch einen Junior-Grader (SWK) aus der Patientenakte ermittelt. Diese wurde bei Abweichung mit der KI-Diagnose und anhand einer Stichprobe (mindestens 50 %) von einem Senior-Grader (CL) kontrolliert und ggf. korrigiert. Die dabei festgestellte Fehlklassifizierungsrate lag bei 4 %.

Alle Diagramme und Berechnungen wurden mit der Software R [23] sowie Microsoft Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, Vereinigte Staaten) erstellt bzw. durchgeführt.

Die vorliegende Erfassung der PDT-Behandlungszahlen in Deutschland verdeutlicht, dass die PDT bis 2006 häufig für die ursprünglich zugelassenen Indikationen (CNV bei AMD bzw. Myopie) angewandt, seit der Einführung der intravitrealen Anti-VEGF-Therapie im Jahr 2007 jedoch immer weniger für diese Krankheitsbilder eingesetzt wurde. Obwohl die PDT als Second-line-Therapie für CNV bei AMD diskutiert wird, die refraktär gegenüber der Anti-VEGF-Therapie sind [15], wurde sie an den Behandlungszentren am UK Freiburg und SFH Münster für dieses Krankheitsspektrum nur noch sehr selten angewandt. Stattdessen wird die PDT seit 2012 vornehmlich für Aderhaut- oder Papillenhämangiome, die PCV und v. a. für die CCS eingesetzt. Insgesamt ist die Anzahl an durchgeführten PDT über das gesamte Behandlungsspektrum mit durchschnittlich 162 PDTs pro Jahr in den Jahren 2010 bis 2021 in Deutschland sehr gering.

Bei einem Blick in die Zukunft der PDT spielt die Behandlung der CCS eine herausgehobene Rolle. Bisher stand hierbei die PDT eher als Zweitlinientherapie zur Verfügung, falls andere Therapieoptionen wie die Eplerenon-Therapie, die Quellpunkt- oder die Mikropulslaserung nicht zum gewünschten Erfolg geführt hatten. In den letzten Jahren zeigten die PLACE- [6] und SPECTRA- [12] Studie jedoch, dass die Halb-Dosis-PDT bei CCS-Therapien wie oralem Eplerenon oder Mikropulslaserung (MPL) bezüglich Flüssigkeitsresorption und Rezidivhäufigkeit überlegen ist. Dies führte 2022 auch zur Anpassung der aktuellen Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), des Bundesverbands der Augenärzte (BVA) und der Retinologischen Gesellschaft (RG) zur CCS, die die PDT nun, nach einem zunächst abwartenden Verhalten, als eine Erstlinientherapie sieht [9, 13, 14]. Angesichts dieser neuen Empfehlungen wurde die Anzahl der CCS-Patienten errechnet, die für eine PDT-Behandlung in Deutschland infrage kommen werden. Hierbei zeigt sich, dass mit einer deutlichen Zunahme der CCS-Patienten an deutschen Behandlungszentren zu rechnen ist, von denen ca. 1330 Neupatienten pro Jahr eine PDT benötigen. Dies ist eine konservative Schätzung, da die PDT bei therapierefraktären Fällen auch mehrfach durchgeführt werden kann [13] und auch zunehmend bei Patienten mit akuter CCS als eine effektive Therapieoption beschreiben wird [9, 13].

Die Zahlen aus 2006 mit über 1000 PDT in Deutschland pro Jahr zeigen, dass damals bereits eine große Anzahl an PDT in Deutschland durchgeführt wurde und die entsprechenden Laser in Zukunft zur Verfügung stehen müssten. Im Falle einer Neubeschaffung werden die 689-nm-Laser aktuell lediglich von einem Hersteller (vitra 689, Fa. Quantel Medical, Cournon d’Auvergne, Frankreich) hergestellt. Jedoch bestehen für die Übernahme der Behandlungskosten einer PDT durch die Krankenkassen bei Off-label-Nutzung (wie im Rahmen der CCS-Behandlung) weiterhin hohe bürokratische Hürden. Aktuell muss für jeden behandlungsbedürftigen CCS-Patienten ein individueller Antrag auf Übernahme der Behandlungskosten durch die jeweilige Krankenkasse gestellt werden. In vielen Fällen wird dieser Antrag vom Medizinischen Dienst der Krankenkassen (MDK) geprüft und anschließend abgelehnt. An der UK Freiburg sowie dem SFH Münster wurden hierbei ca. 60 % der Anträge seit 2018 primär negativ beschieden, und auch ein Widerspruch zeigte oft keinen Erfolg. Insbesondere Patienten mit schon lange persistierender subretinaler Flüssigkeit bei aber noch relativ gut erhaltener zentraler Sehschärfe können so in vielen Fällen nicht von der für sie am besten geeigneten Behandlung profitieren. Von Mitte 2021 bis zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels erschwerte zudem ein Versorgungsengpass von Verteporfin die zeitgerechte PDT-Behandlung bei vielen Patienten [17]. Die hier vorgestellten Zahlen sollten durch diesen Trend jedoch noch nicht sehr stark beeinflusst sein, da in den deutschlandweiten Daten das Jahr 2021 nicht abgebildet ist.

Eine Limitation unserer Studie ist, dass der genutzte Datensatz nur die Behandlungs- und Patientenzahlen an großen deutschen Zentren abbildet, die auch eine stationäre Versorgung anbieten [10]. Da die PDT jedoch hauptsächlich an größeren Behandlungszentren durchgeführt wird, sollte dies die Zahlen nach unserer Einschätzung nicht sehr stark beeinflussen. Was die Anzahl an CCS-Patienten, die an diesen Zentren vorgestellt werden, angeht, kann es jedoch durchaus sein, dass Patienten bereits mit einer an deutlich mehr Zentren verfügbaren Quellpunkt- oder Mikropulslaserung behandelt wurden und daher in dieser Statistik nicht alle behandelten Patienten erfasst werden. Auch Patienten, die eine Privatbehandlung erhalten haben, sind in den Daten eventuell nicht vollständig kodiert. Die Zahl der an den teilnehmenden Zentren gesehenen CCS-Patienten ist ebenfalls mit Unsicherheiten behaftet, da der Diagnoseschlüssel H35.7 nicht nur die CCS, sondern auch z. B. idiopathische Pigmentepithelabhebungen (PED) beinhaltet. In Bezug auf die errechneten Patientenzahlen muss zudem angemerkt werden, dass nur wenige epidemiologische Studien zu der genauen Inzidenz der CCS im europäischen Raum existieren. Die in dieser Studie verwendete geschätzte Inzidenz von 1:10.000 [8] kann somit mit Fehlern behaftet sein. Zudem gibt es keine anhand von großen Kohorten ermittelten Zahlen über den prozentualen Anteil einer behandlungsbedürftigen CCS, weswegen wir von 84 % Spontanresorption in den ersten 6 Monaten ausgegangen sind und alle weiteren Patienten als behandlungsbedürftig eingeschätzt haben [11]. Selbst wenn der Anteil an Patienten jedoch geringer sein sollte, sind hierbei wiederholte Behandlungen sowie die Behandlung von bereits vor Jahren diagnostizierten CCS-Patienten nicht eingerechnet. Zumindest in den nächsten Jahren ist daher aufgrund von Nachholeffekten von einer eher noch höheren Anzahl an CCS-Patienten auszugehen, die einer PDT bedürfen.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten eine deutliche Abnahme der PDT-Behandlungen in Deutschland zwischen 2006 und 2019. Aktuell wird die PDT v. a. für PCV, Aderhauthämangiome und CCS eingesetzt. Anhand der aktuellen nationalen und internationalen Empfehlung zur Behandlung der chronischen CCS, die eine PDT als First-line-Therapie favorisieren, ist mit einer deutlich höheren Anzahl an CCS-Patienten zu rechnen, die zukünftig eine PDT benötigen. Neben der zeitnahen Überweisung von behandlungsbedürftigen Patienten an Zentren, an denen eine PDT verfügbar ist, ist daher v. a. eine Vereinfachung der extrem zeitaufwendigen Beantragung der PDT notwendig, um eine effiziente und leitliniengetreue Behandlung von CCS-Patienten in Deutschland sicherzustellen.