Sacituzumab Govitecan – Überlebensvorteil beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom

Sacituzumab Govitecan von Gilead Sciences ist das erste zur Behandlung des rezidivierten/refraktären triple-negativen Mammakarzinoms zugelassene Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Bei Betroffenen mit mindestens zwei Vortherapien verdoppelte das Medikament das Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemotherapien. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Das rezidivierte/refraktäre triple-negative Mammakarzinom (TNBC), das definitionsgemäß weder Östrogen- und Progesteronrezeptoren noch eine Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) aufweist, macht einen Anteil von etwa 15 Prozent aller Mammakarzinome aus. Es handelt sich um eine aggressive Erkrankung, die sehr häufig metastasiert und im Vergleich zu anderen Brustkrebssubtypen mit einer sehr ungünstigen Prognose einhergeht. Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das über das Zelloberflächenantigen Trop-2 in die Tumorzelle gelangt. Das zytotoxisch wirksame SN-38 induziert im Zellkern die Apoptose. Gilead × Hoher therapeutischer Bedarf Beim metastasierten TNBC (mTNBC) werden in Biomarker-positiven Subgruppen zielgerichtete Therapien mit/ohne Chemotherapie eingesetzt. Viele Betroffene sind jedoch auf die alleinige Behandlung mit Chemotherapien angewiesen, die mit geringen Ansprechraten und einem kurzen progressionsfreien Überleben assoziiert sind. Daher besteht beim mTNBC ein hoher Bedarf an neuen, effektiven Therapien. Die Zulassung von Sacituzumab Govitecan (Trodelvy®) hat die Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben (darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung), um eine effektive Therapieoption erweitert. Das Medikament von Gilead Sciences ist seit November 2021 in Deutschland erhältlich. Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat: An den monoklonalen Antikörper Sacituzumab, der gegen das Trophoblasten-Zelloberflächenantigen 2 (Trop-2) gerichtet ist, ist über einen Linker der zytotoxische Wirkstoff SN-38 gekoppelt. Trop-2 wird von den meisten soliden epithelialen Tumoren, zum Beispiel von über 90 Prozent der Mammakarzinome, überexprimiert. Nach Bindung an Trop-2 wird das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat internalisiert und gespalten, wodurch SN-38 freigesetzt wird. SN-38 dringt in den Zellkern vor und induziert dort durch Schädigung der DNA den programmierten Zelltod. Zudem wirkt SN-38 auch in benachbarten Zellen zytotoxisch (Bystander-Effekt). Zulassungsrelevante ASCENT-Studie Wirksamkeit und Sicherheit von Sacituzumab Govitecan wurden in der multinationalen ASCENT-Studie untersucht. An dieser Phase-III-Studie haben 529 mTNBC-Patientinnen mit oder ohne Hirnmetastasen teilgenommen. Sie wurden randomisiert mit 10 mg/kg Körpergewicht Sacituzumab Govitecan als intravenöse Infusion (jeweils an Tag 1 und 8 von 21-tägigen Behandlungszyklen) oder mit einer Monochemotherapie nach Wahl der Behandler (Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin oder Gemcitabin) behandelt. Die Betroffenen hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, darunter ein Taxan, erhalten. Die Studientherapien wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Eintritt intolerabler Toxizität fortgesetzt. Deutlicher Überlebensvorteil Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Randomisierung keine Hirnmetastasen aufgewiesen hatten. Sekundäre Endpunkte bestanden im PFS der Gesamtpopulation, dem Gesamtüberleben, der objektiven Ansprechrate und der Ansprechdauer. Nach einem Follow-up von im Median 17,7 Monaten wiesen mit Sacituzumab Govitecan Behandelte, die bei Studienbeginn frei von Hirnmetastasen waren, ein signifikant längeres medianes PFS auf als die Kontrollgruppe (5,6 versus 1,7 Monate; p < 0,001). Zudem war Sacituzumab Govitecan in dieser Gruppe mit einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 12,1 versus 6,7 Monate (p < 0,001), einer siebenfach höheren objektiven Ansprechrate (35 versus 5 Prozent) sowie mit einer erheblich längeren medianen Ansprechdauer (6,3 versus 3,6 Monate) assoziiert. Sacituzumab Govitecan war der Kontrollbehandlung hinsichtlich des PFS und des Gesamtüberlebens in allen prädefinierten Subgruppen überlegen. Vergleichbare Wirksamkeitsvorteile durch die Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wurden auch in der gesamten Studienpopulation (einschließlich Derjenigen mit Hirnmetastasen) beobachtet: Es kam zu einer Verlängerung des medianen PFS auf 4,8 versus 1,7 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,43, 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,35 – 0,54) sowie des medianen Gesamtüberlebens auf 11,8 versus 6,9 Monate (HR 0,51, 95%-KI 0,41 – 0,62). Der höheren Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan stand eine höhere Rate unerwünschter Wirkungen (UAW) als unter den Vergleichstherapien gegenüber. Die häufigsten UAW von Grad 3 oder höher waren unter Therapie mit Sacituzumab Govitecan Neutropenie (51 versus 33 Prozent), Leukopenie (10 versus 5 Prozent), Diarrhö (10 versus < 1 Prozent), Anämie (8 versus 5 Prozent) und febrile Neutropenie (6 versus 2 Prozent). (spg) Sacituzumab Govitecan induziert Apoptose Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper (Sacituzumab) gegen das Zelloberflächenantigen Trop-2 und dem aktiven Metaboliten des Topoisomerase-I-Inhibitors Irinotecan (SN-38), die über einen hydrolysierbaren Linker aneinander gekoppelt sind. Nach der Bindung an Trop-2 auf der Tumorzelloberfläche wird Sacituzumab Govitecan durch Endozytose internalisiert und im Zellinneren zu Lysosomen transportiert, wo die Bindung zwischen SN-38 und dem Linker gespalten wird. Nach der Freisetzung hemmt SN-38 im Zellkern die Aktivität der Topoisomerase I. Daraus resultieren DNA-Schäden, die den programmierten Zelltod auslösen. Aufgrund der hohen Zahl von SN-38-Molekülen pro Antikörper (im Verhältnis 7,6:1) werden mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat hohe Wirkstoffkonzentrationen erreicht. SN-38 wird auch extrazellulär freigesetzt und kann daher in benachbarten Tumorzellen – auch solchen, die kein Trop-2 exprimieren – einen Antitumoreffekt hervorrufen (Bystander-Effekt). Innovative Antiinfektiva und Krebsmittel Branche: Gilead ist vor allem durch den Erfolg seiner HIV- und Hepatitis-Wirkstoffe bekannt geworden. Auch mit neuartigen Zelltherapien gegen Krebs kann die kalifornische Biotechschmiede aus Foster City, südlich San Franciscos, inzwischen punkten. Mit Remdesivir hat das Unternehmen zudem einen COVID-Wirkstoff im Portfolio, der zuletzt nicht unerheblich zum Gesamtumsatz beitrug. Neben operativem Wachstum hat Gilead durch strategische Akquisitionen stetig expandiert. Weltweit sind über 14.000 Mitarbeiter für den Konzern tätig. Eigene Niederlassungen gibt es in 35 Ländern – in Deutschland seit 1991 am Biotech-Standort Martinsried bei München. Umsatz und Gewinn: Im Geschäftsjahr 2021 wurden einschließlich Lizenzeinnahmen 27,3 Milliarden Dollar erwirtschaftet, davon allein 5,6 Milliarden durch Remdesivir. Der Betriebsgewinn erreichte 9,9 Milliarden Dollar. Nach Steuern standen 6,2 Milliarden Dollar in den Büchern. F&E-Ausgaben: Mit 5,4 Milliarden Dollar lagen die F&E-Ausgaben in der Berichtsperiode leicht über Vorjahr (5,0 Milliarden). Die Forschungsquote (20 Prozent) blieb annähernd unverändert. Pipeline: Stand Ende April unterhielt Gilead eigener Auskunft zufolge 53 klinische Programme, davon 16 in der fortgeschrittenen Phase III. In der Kernkompetenz HIV wird insbesondere auf den langwirksamen Virushemmer Lenacapavir hingewiesen, der in verschiedenen Dosierungen und mit verschiedenen Partnersubstanzen sowohl zur HIV-Therapie wie zur Präexpositionsprophylaxe (hier in 6-Monats-Dosierung) geprüft wird. Die meisten Studien laufen jedoch zu einer onkologischen Indikation, so etwa gleich mehrere Phase-III-Projekte mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan (Erstlinie bei Lungen- und dreifach negativem Brustkrebs), dem CD-47-Antikörper Magrolimab (Leukämie) oder dem TIGIT-Antikörper Domvanalimab. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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