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Brustkrebs betrifft auch Frauen im gebärfähigen Alter. Da viele onkologische Therapien die Fruchtbarkeit beeinträchtigen, ist eine frühzeitige Aufklärung über Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt essenziell. Optionen wie die Kryokonservierung von Eizellen, Embryonen oder Ovargewebe, ovarielle Suppression und hormonelle Stimulation bieten Chancen auf eine spätere Schwangerschaft – ohne die Prognose der Erkrankung zu verschlechtern. Der Gesetzgeber hat in den letzten Jahren zahlreiche Maßnahmen getroffen, um Frauen einen Zugang zu fertilitätsmedizinischen Maßnahmen vor geplanter gonadotoxischer Therapie anbieten zu können.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Auch junge Frauen erkranken an Brustkrebs – oft mitten in der Phase der Familienplanung. Doch vor allem Chemotherapien, aber auch andere Therapiemaßnahmen gefährden die Fertilität. Wie kann die Chance auf eine spätere Schwangerschaft erhöht werden? Der Erhalt der Fertilität ist heute medizinisch möglich – wenn frühzeitig gehandelt wird. Dieser Text zeigt Möglichkeiten und Erfolgswahrscheinlichkeiten unterschiedlicher Maßnahmen auf.
Hintergrund
Fünf Prozent aller an Mammakarzinom erkrankten Frauen sind jünger als 40 Jahre, 15 % sind jünger als 45 Jahre. Das Durchschnittsalter bei der Geburt des ersten Kindes steigt stetig an und liegt jetzt bei knapp über 30 Jahren [1]. Damit ist bei Erstdiagnose eines Mammakarzinoms bei manchen Frauen die reproduktive Phase noch nicht abgeschlossen.
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Es ist zusätzlich bekannt, dass die Schwangerschaftsraten bei Frauen nach Mammakarzinom im Vergleich zu anderen Tumorarten besonders gering sind. In der Gruppe von Frauen, bei denen zwischen einem Alter von 15 Jahren und 39 Jahren Krebs diagnostiziert wurde, liegt die Schwangerschaftsrate nach einem Mammakarzinom deutlich unter der anderer Krebserkrankungen. Hier entscheidet das relativ gesehen höhere Alter bei Krebserkrankung über eine spätere Schwangerschaft. Aber auch die erfolgte Therapie hat Einfluss auf die Fertilität. Die kumulative 5‑Jahres-Inzidenz für eine Schwangerschaft liegt bei Frauen nach Mammakarzinom bei knapp 5 % und die 10-Jahres-Inzidenz bei 8 % [2].
Eine Schwangerschaft nach der Diagnose eines Mammakarzinoms verschlechtert die Prognose der Patientin nicht [3].
Somit ist es wichtig im Behandlungskonzept vor einer onkologischen Therapie das Thema des Fertilitätserhalts mit der Patientin diskutieren zu können. Der Patientin soll eine Beratung zum Fertilitätserhalt angeboten und auch eine Vorstellung in einer reproduktionsmedizinischen Einrichtung ermöglicht werden.
Einfluss der Therapie auf die Fertilität
Die Fruchtbarkeit junger Frauen, die an Brustkrebs erkranken, kann durch verschiedene Aspekte der Behandlung beeinträchtigt werden. Brustkrebs wird häufig mit einer Kombination aus Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Hormontherapie behandelt, die sich alle auf die Fruchtbarkeit auswirken können.
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Chemotherapie
Eine Chemotherapie, insbesondere die Verwendung von Alkylanzien wie Cyclophosphamid, ist eine der Hauptursachen für die Beeinträchtigung der ovariellen Funktion. Durch eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POI) können die Ovarien keine Eizellen mehr produzieren. Die Wahrscheinlichkeit einer POI hängt vom Alter der Patientin, der Art der Chemotherapie und der Dosis der eingesetzten Medikamente ab. Jüngere Frauen haben tendenziell eine höhere Wahrscheinlichkeit, ihre Fruchtbarkeit nach der Behandlung wiederzuerlangen. Die 1‑ und 2 Jahres-Amenorrhoeraten, die ein Surrogatmarker für die Schädigung der Eierstöcke sein können, sind nach bei einer gängigen anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie bei Frauen unter 30 Jahren bei 18,6 bzw. 8,3 %, bei Frauen zwischen 36 und 40 Jahren bei 53,6 bzw. 25 % [4]. Weitere Amenorrhoeraten für andere gängige Schemata können aus Tab. 1 abgelesen werden.
Tab. 1
Schädigende Wirkung der Chemotherapie – Amenorrhoeraten nach 1 und 2 Jahren [4]
Therapieregime
Alter bei Diagnosestellung (Jahre)
≤ 30
31–35
36–40
Gesamt
Amenorrhoerate nach
1J (%)
2J (%)
1J (%)
2J (%)
1J (%)
2J (%)
1J (%)
2J (%)
AC (± H, ± P)
66,7
25,0
13,3
7,1
27,3
2,5
25,0
3,6
AC-T(± H, ± P)
18,6
8,3
41,0
19,6
53,6
25
44,1
20,4
TC (± H, ± P)
27,8
11,8
43,8
11,8
48,5
20,8
41,8
15,5
TH
< 1
< 1
< 1
33,3
15,0
10,5
11,1
11,1
TCH (± P)
50,0
< 1
40,0
7,1
68,4
17,6
55,6
12,5
Alle Therapieregime
22,6
10,8
35,8
16,9
51,4
22,7
43,6
18,9
AC Doxorubicin, Cyclophosphamid; H Trastuzumab, P Pertuzumab, AC‑T Doxorubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel; TC Docetaxel, Cyclophosphamid; TH wöchentlich Paclitaxel and Trastuzumab, TCH Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab
Strahlentherapie und Operation
Strahlentherapie und Operation sind ohne Einfluss auf die Fruchtbarkeit, können jedoch die Möglichkeit zu stillen einschränken.
Endokrine Therapie
Endokrine Therapien, die nach der Chemotherapie zur Verhinderung von Rückfällen eingesetzt werden, können auch die Fruchtbarkeit beeinflussen. Obwohl Medikamente wie Tamoxifen nach einer gewissen Therapiedauer wieder abgesetzt werden, können sie die Fruchtbarkeit während der Behandlung und auch unmittelbar nach Abschluss der Therapie beeinträchtigen. Außerdem bedeutet die Dauer der endokrinen Therapie, die zwischen 5 und bei verlängertem endokrinem Schema bei 10 Jahren liegt, auch eine biologische Alterung der Ovarien mit Einschränkung der Fertilität. Unter einer endokrinen Therapie mit Tamoxifen sollte eine sichere Kontrazeption erfolgen, da Tamoxifen embryotoxisch ist. Der antiöstrogene Wirkung kann beim Feten theoretisch zu Fehlbildungen führen [5]. Vor dem Eintreten einer Schwangerschaft nach Tamoxifentherapie soll mindestens 3 Monate abgewartet werden, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird (Wash-out-Phase). In der Fachinformation zu Tamoxifen wird dieses Zeitfenster mit 9 Monaten sogar deutlich länger angegeben. In Analogie des Procedere der Studie POSITIVE hat sich jedoch der 3‑Monats-Zeitraum etabliert [6].
Möglichkeiten des Fertilitätserhalts
Bei Frauen im reproduktiven Alter muss der mögliche Einfluss der geplanten onkologischen Therapie auf die Fertilität beim Diagnose- und Therapiegespräch besprochen werden; in jedem Fall soll Frauen ein Gespräch über den Fertilitätserhalt angeboten werden. Die Durchführung des Gesprächs und auch die mögliche Ablehnung von Beratungsangeboten sollten in der Patientinnenakte dokumentiert werden. Alle fertilitätserhaltenden Maßnahmen zielen darauf ab, die Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft nach der Therapie zu erhöhen. Dies bedeutet für viele Frauen und auch für ihre Partner eine Verbesserung der Lebensqualität.
Beim Diagnose- und Therapiegespräch soll ein Gespräch über den Fertilitätserhalt angeboten werden
Maßnahmen zum Fertilitätserhalt führen bei Frauen zu höheren Schwangerschaftsraten als der Verzicht auf diese. So liegen die kumulativen 5‑ und 10-Jahres-Schwangerschaftsraten bei 19,4 und 40,7 % versus 8,6 und 15,8 % ohne Fertilitätserhalt [7]. Die Maßnahmen zum Fertilitätserhalt führen nicht zu einer schlechteren Prognose von Brustkrebspatientinnen [8].
Ovarielle Suppression
Einige Studien haben gezeigt, dass die ovarielle Suppression mittels GnRH(Gonadotropin-releasing Hormon)-Agonisten während der Chemotherapie helfen kann, die ovarielle Funktion zu schützen und das Risiko einer vorzeitigen Menopause zu verringern. Die Ergebnisse hinsichtlich einer Erhöhung der Schwangerschaftsraten sind noch nicht abschließend geklärt [9]. GnRH-Agonisten wirken, indem durch Internalisierung/Abbau der GnRH-Rezeptoren die Freisetzung von FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) an der Hypophyse gehemmt wird. Hierdurch kommt es zu einer Herabregulierung der ovariellen Funktion mit Östrogenabfall (Abb. 1). Der somit erreichte Ruhezustand der Ovarien soll zu einer geringeren Schädigung bei Chemotherapie führen. Wegen eines Flare-up-Effektes mit zunächst Freisetzung von FSH und LH und Stimulierung der Ovarien sollte die Therapie ca. 14 Tage vor geplanter Applikation der Chemotherapie gegeben werden. Dann sollten monatliche Gaben für die Dauer der Chemotherapie fortgeführt werden.
Abb. 1
Wirkung von GnRH(Gonadotropin-releasing Hormon)-Agonisten auf die Eierstöcke: Durch die Gabe des GnRH-Agonisten kommt es zu einer reduzierten FSH(Follikelstimulierendes Hormon)-Ausschüttung in der Hypophyse und zu einer Hemmung der Follikelreifung im Ovar. LH luteinisierendes Hormon
Die erste Gabe eines GnRH-Analogons zum Schutz der Eierstöcke sollte ca. 14 Tage vor dem Beginn der 1. Chemotherapie appliziert werden. Ab dann erfolgt die Gabe im monatlichen Abstand für die Dauer der Chemotherapie.
Kryokonservierung von unfertilisierten Oozyten
Die Kryokonservierung von unfertilisierten Eizellen ist eine der am häufigsten empfohlenen Methoden zum Fertilitätserhalt. Bei dieser Methode werden Eizellen entnommen, bevor die Chemotherapie oder andere onkologische Behandlungen beginnen, und dann eingefroren, um sie für eine spätere Verwendung zu konservieren. Die Entnahme von Eizellen erfolgt unter einer kurzen Narkose, der gesamte Prozess eines Stimulationszyklus dauert ca. 2 Wochen. Die Stimulation kann zu jedem Zeitpunkt des Zyklus begonnen werden. Die mittlere Anzahl der entnommenen Oozyten schwankt in Abhängigkeit vom Alter der Patientin und liegt pro Stimulationszyklus zwischen durchschnittlich 13 Eizellen (unter 30 Jahren) und 6 Eizellen (über 40 Jahren; Tab. 2). Um die Anzahl der Oozyten zu erhöhen, müssen ggf. 2 Stimulationszyklen durchgeführt werden. Die Eizellen können später wieder aufgetaut werden und durch In-vitro-Fertilisation (IVF) mit dem Samen eines Partners oder Spenders befruchtet werden. Die Erfolgsrate hierfür wird zwischen 25–60 % angegeben, die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt liegt in Abhängigkeit vom Alter der Frau zwischen 11 und 40 %. Durch die Einführung der ultraschnellen Einfriertechnik (Vitrifikation) ist die Kryokonservierung von unfertilisierten Eizellen nahezu genauso effektiv wie die von fertilisierten Eizellen.
Tab. 2
Anzahl gewonnener Oozyten gemäss dem FertiPROTEKT Register bei 809 Frauen [12]
Anzahl gewonnener Oozyten vor einer zytotoxischen Therapie im Netzwerk FertiPROTEKT 2007–2013
Alter (Jahre)
Durchschnittliche Anzahl
< 30
12,9
31–35
12,3
36–40
9,0
> 40
5,7
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Kryokonservierung fertilisierter Oozyten
Eine weitere Methode der Fruchtbarkeitserhaltung ist die Kryokonservierung von Embryonen. Diese Methode wird angewendet, wenn die Patientin in einer Beziehung ist und sich mit ihrem Partner zur Befruchtung der Eizellen entscheidet. Die Eizellen werden entnommen und mit Sperma befruchtet, die entstandenen befruchteten Eizellen bzw., je nach Rechtslage, Embryonen werden eingefroren. Die Wahrscheinlichkeit für eine Lebendgeburt nach Kryokonservierung von Eizellen wird mit bis zu 40 % angegeben. Die mittlere Anzahl entnommener Eizellen, die mittlere Anzahl der fertilisierten und kryokonservierten Oozyten und die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt sinken auch hier mit dem Alter der Patientin (Tab. 3).
Tab. 3
Anzahl der entnommenen Oozyten und Lebendgeburtenrate sinkt mit dem Alter [12]
Alter der Frauen zum Zeitpunkt der ovariellen Stimulation
Mittlere Anzahl der entnommenen Oozyten
Mittlere Anzahl der fertilisierten und kryokonservierten Oozyten
Geschätzte Lebendgeburtenrate (%)
< 26
13,5
8,6
40
26–30
11,3
7,3
35
31–35
11,0
6,1
30
36–40
8,3
5,1
25
Einschränkend an dieser Methode ist, dass die Patientin bereits einen Partner haben und dass dieser einverstanden sein muss, Sperma bereitzustellen.
Auch für den späteren Embryonentransfer ist das Einverständnis des Partners erforderlich
Für den späteren Embryonentransfer ist ebenso das Einverständnis des Partners erforderlich. Ist dieser nicht einverstanden oder auch verstorben, können die Embryonen nicht mehr verwendet werden. In Deutschland ist die Maßnahme auf unfertilisierte und fertilisierte Eizellen durch das Embryonenschutzgesetz beschränkt.
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Merke.
Sowohl die Kryokonservierung von fertilisierten als auch unfertilisierten Oozyten kann bei Östrogen-empfindlichen malignen Erkrankungen, also auch bei HR(Hormonrezeptor)-positivem Mammakarzinom, angewandt werden, ohne die onkologische Prognose negativ zu beeinflussen. Die Stimulation erfolgt dann unter einer antihormonellen Therapie, zumeist unter dem Aromatasehemmer Letrozol.
Kryokonservierung von Ovargewebe
Die ovarielle Gewebekryokonservierung ist eine weitere etablierte Methode zur Fruchtbarkeitserhaltung. Bei dieser Methode wird im Rahmen einer Laparoskopie ein Stück Ovarialgewebe entnommen und in Fragmenten eingefroren, um bei Auftreten einer prämaturen ovariellen Insuffizienz (POI) und Kinderwunsch einzelne Fragmente zur retransplantieren. Diese Methode hat den Vorteil, dass sie schneller durchgeführt werden kann (meist innerhalb weniger Tage) und keine hormonelle Stimulation erfordert. Nachteile sind die Notwendigkeit einer Operation zur Entnahme und die erforderliche Re-Transplantation. Aktuell ist eine In-vitro-Maturation (Ausreifen der Primordialfollikel) noch nicht möglich, und es besteht ein potenzielles Risiko für die Re-Transplantation maligner Zellen. Beim Mammakarzinom im Stadium I-III wird dieses Risiko jedoch als gering eingestuft.
Die Entnahme erfordert die Resektion eines halben Ovars, die Prozedur kann auch mit einer Stimulation ergänzt werden. Der Versand erfolgt in spezialisierte Zentren (Kryobanken) zum Einfrieren des Gewebes. Die Retransplantation in eine peritoneale Tasche (orthotop) ermöglicht die spontane Konzeption. Die Lebensdauer des retransplantierten Gewebes ist begrenzt (ca. 3–5 Jahre nach Retransplantation), eine Retransplantation muss daher ggf. mehrfach wiederholt werden. Bei BRCA-Mutationsträgerinnen werden die retransplantierten Gewebestücke mit Clips markiert, um das Gewebe später im Rahmen einer prophylaktischen Operation auch wieder auffinden und entfernen zu können.
Die Schwangerschaftsraten nach Retransplantation von Ovargewebe liegen bei 33–38 %, die Lebendgeburtenrate bei 26 % [10]. Auch hier ist die Erfolgsrate abhängig vom Alter der Patientin.
Aufgrund der möglichen anderen Verfahren des Fertilitätserhalts mit dem zumeist gegebenen Zeitfenster wird bei Frauen mit Mammakarzinom die Kryokonservierung von Eizellen präferiert und die Entnahme von Ovargewebe zum Teil kritisch diskutiert [11].
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Fertilitätserhalt
Psychosoziale Aspekte
Neben den medizinischen und technischen Aspekten gibt es auch zahlreiche psychosoziale Faktoren, die bei der Entscheidung zur Fruchtbarkeitserhaltung eine Rolle spielen. Für viele junge Frauen ist die Diagnose von Brustkrebs eine enorme Belastung, die mit vielen emotionalen Herausforderungen verbunden ist.
Patientinnen müssen ärztlicherseits über alle Optionen, Risiken und Chancen informiert werden
Die Kommunikation über den Fertilitätserhalt ist daher von großer Bedeutung. Ärzte müssen die Patientinnen über alle Optionen informieren und die Risiken und Erfolgschancen klar darlegen können. Es ist wichtig, dass die Frauen die verschiedenen Optionen verstehen und in der Lage sind, eine informierte Entscheidung zu treffen.
Rechtliche Aspekte
Nach dem Gesetzentwurf zum Terminservice- und Versorgungsgesetz (TSVG) vom 11. Mai 2019 haben gesetzlich Versicherte im reproduktionsfähigen Alter vor einer geplanten keimzellschädigenden Therapie Anspruch auf eine Beratung zur Fertilitätsprotektion. Die vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) erlassene Kryo-Richtlinie (Kryo-RL) regelt, unter welchen medizinischen Voraussetzungen das Einfrieren von Ei- oder Samenzellen bzw. von Keimzellgewebe als Kassenleistung anerkannt wird (§ 27a Abs. 4 SGB V [Sozialgesetzbuch]). Seit dem 1. Juli 2021 haben gesetzlich versicherte Frauen im Alter von 18 bis zum vollendeten 40. Lebensjahr einen Anspruch auf Kryokonservierung von Eizellen vor einer geplanten keimzellschädigenden Therapie. Ab dem 1. Juli 2023 wurde dieser Leistungsanspruch um die Kryokonservierung von Ovarialgewebe erweitert.
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Um die genannten Maßnahmen in Anspruch nehmen zu können, ist eine Bescheinigung über den Leistungsanspruch erforderlich. Diese wird von den Fachärzt:innen, welche die Grunderkrankung behandeln, ausgestellt und enthält Angaben zur Grunderkrankung, zur geplanten gonadotoxischen Therapie sowie zum Zeitfenster bis zum Therapiebeginn. Mit dieser Bescheinigung ist die Vorstellung in einem reproduktionsmedizinischen Zentrum möglich; eine klassische Überweisung ist nicht erforderlich. Viele onkologische Behandler arbeiten eng mit reproduktionsmedizinischen Zentren zusammen, die kurzfristig Beratungstermine für onkologische Patientinnen anbieten. Ein Muster für die Indikationsbescheinigung sowie eine aktuelle Übersicht aller Mitgliedszentren finden sich auch auf der Website des FertiPROTEKT Netzwerks.
Zu den Leistungen gehören neben der Beratung auch die medikamentöse Vorbereitung, die Entnahme und Behandlung der Zellen sowie deren Lagerung, der Transport und das anschließende Auftauen. In Deutschland übernimmt die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) bei medizinischer Indikation (unter bestimmten Voraussetzungen) bis zu 50 % der Kosten für eine künstliche Befruchtung. Einige Bundesländer gewähren zusätzlich Länderzuschüsse von bis zu 25 % des Eigenanteils.
Zu beachten ist, dass die Retransplantation von Ovargewebe nicht zu den Leistungen nach SGB V zählt – für diesen Eingriff besteht daher kein Anspruch auf Kostenerstattung.
Merke.
Bei Überweisung in ein reproduktionsmedizinisches Zentrum sollte – gemäß den gesetzlichen Vorgaben – ein Dokument mit Angaben zur Grunderkrankung, dem geplanten Therapiebeginn sowie der vorgesehenen gonadotoxischen Therapie mitgegeben werden.
Fazit für die Praxis
Bei der Diagnose von Brustkrebs im reproduktiven Alter ist eine frühe Beratung zum Thema Fertilitätserhalt entscheidend. Sie ermöglicht den Betroffenen, informierte Entscheidungen über mögliche Maßnahmen zu treffen, um später einen Kinderwunsch realisieren zu können.
Chemotherapie und endokrine Therapie können die Fertilität beeinträchtigen. Besonders Chemotherapien mit Alkylanzien wie Cyclophosphamid führen häufig zu vorzeitiger Ovarialinsuffizienz, das Risiko hängt ab vom Alter und der Art der Therapie.
Optionen wie die Kryokonservierung von Eizellen, Embryonen oder Ovargewebe vor Therapiebeginn sowie die ovarielle Suppression mit GnRH(Gonadotropin-releasing Hormon)-Agonisten während der Chemotherapie bieten Chancen, eine spätere Schwangerschaft zu ermöglichen, ohne die Prognose negativ zu beeinflussen.
Die Chancen für eine Schwangerschaft variieren je nach Methode und Alter der Patientin, die Erfolgsraten aller Methoden nehmen mit steigendem Alter ab.
Seit 2021 haben gesetzlich versicherte Frauen in Deutschland Anspruch auf die Kryokonservierung von Eizellen und Ovarialgewebe vor gonadotoxischen Therapien. Diese Maßnahmen sind unter bestimmten Voraussetzungen als Kassenleistung anerkannt.
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
I. Witzel und L. Steinhilper geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
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