Gesamtüberlebensvorteil unter Ribociclib auch bei viszeraler Metastasierung

Viszerale Metastasen, insbesondere Leber- und Lungenmetastasen, sind bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Allgemeinen mit einer schlechteren Prognose verbunden [1]. Eine aktuelle Subgruppenanalyse der Phase-III-Studien MONALEESA-3 und -7 konnte jetzt zeigen: Ribociclib plus endokrine Therapie verlängerte im Vergleich zu endokriner Therapie allein auch das Gesamtüberleben von Patientinnen mit viszeralen Metastasen eines Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen (HR+/HER2–) lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms deutlich [2]. Diese neuen Daten ergänzen und bestätigen die bisherigen, konsistenten Gesamtüberlebensdaten unter Ribociclib in der Gesamtpopulation – unabhängig vom endokrinen Partner oder Menopausestatus [3, 4]. Trotz zahlreicher Verbesserungen in der Diagnose und Therapie des Mammakarzinoms können Tumoren, die lokal fortgeschritten sind oder bereits Metastasen gebildet haben, nach wie vor nicht kurativ behandelt werden [5]. Insbesondere wenn viszerale Metastasen in Leber oder Lunge, aber auch zerebrale Metastasen, vorliegen, ist dies mit einer aggressiven Erkrankung und schlechten Prognose assoziiert [1]. Daher bleibt das metastasierte Mammakarzinom weiterhin Gegenstand aktiver klinischer Forschung, um die Therapie für betroffene Patientinnen weiter zu verbessern und eine Verlängerung des Überlebens sowie eine Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen. Endokrin-basierte Kombinationstherapie Behandlungsstandard bei Patienten mit HR+/HER2– metastasiertem Mammakarzinom ist die endokrine Therapie mit oder ohne zielgerichtete Therapie (Empfehlungsgrad A: starke Empfehlung gemäß S3-Leitlinie) [5]. Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf die initiale endokrine Therapie an. So wird beispielsweise unter einer Monotherapie mit dem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen nur bei etwa 50% der Patienten eine Remission erreicht [6]. In den drei Phase-III-Studien des Studienprogramms MONALEESA (Mammary ONcology Assessment of LEE011’s Efficacy and SAfety) MONALEESA-2, MONALEESA-3 und MONALEESA-7 konnte gezeigt werden: Eine endokrin-basierte Kombinationstherapie, bestehend aus dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Kisqali®) und einer endokrinen Therapie, verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Frauen mit HR+/HER2– fortgeschrittenem Mammakarzinom unabhängig vom Menopausenstatus deutlich [3, 4, 7–9]. Ribociclib ist zugelassen zur Behandlung von Frauen mit einem HR+/HER2– lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrin-basierte Therapie oder zur Behandlung von Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH=Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden [10]. Über Ribociclib Genomische Aberrationen im CDK (Cyclin-Dependent Kinase)-4/6-Retinoblastom (Rb)-Signalweg treten beim Mammakarzinom häufig auf, und sie können zu dessen konstitutiver Aktivierung führen [11, 12]. CDK spielen eine wesentliche Rolle bei der eukaryotischen Zellteilung, indem sie im Zusammenspiel mit anderen Proteinen den Übertritt der Zelle in die nächste Phase des Zellzyklus ermöglichen. Darüber hinaus reguliert der CDK4/6-Rb-Signalweg auch Prozesse wie Angiogenese und Metastasierung [11]. Das bedeutet: Dieselben Gene, die zur Initiation des Tumors führen, spielen auch eine wichtige Rolle bei der Progression der Erkrankung [11]. Außerdem ist die konstitutive Aktivierung des Signalwegs mit der Ausbildung von Resistenzen gegen eine endokrine Therapie assoziiert [12]. Diese Eigenschaften machen den CDK4/6-Rb-Signalweg zu einem folgerichtigen Ziel für therapeutische Interventionen [11, 13]. Durch selektive Inhibition von CDK4/6 hemmt Ribociclib die Proliferation von Tumorzellen mit diesen Mutationen. Die Kombination von Ribociclibmit einem Aromatasehemmer verstärkt seine Wirkung [10]. Neue, exploratorische Subgruppenanalyse Im Rahmen der virtuellen 56. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 wurde eine neue, exploratorische Subgruppenanalyse der Studien MONALEESA-7 und MONALEESA-3 präsentiert, die den bisher gezeigten Gesamtüberlebensvorteil von Ribociclib auch bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen bestätigt [2]. Insgesamt wiesen etwa 60% der Teilnehmerinnen in beiden Studien viszerale Metastasen auf (ohne viszerale Krise) [2]. Wirksamkeit bei viszeralen Metastasen Bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen ergab sich in der MONALEESA-7-Studie unter Ribociclib in Kombination mit endokriner Therapie eine Reduktion des Sterberisikos um 30% (medianes Gesamtüberleben [OS] nicht erreicht versus 39,9 Monate mit NSAI plus Goserelin; Hazard Ratio [HR] 0,698; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,462–1,054) und in der MONALEESA-3-Studie eine Reduktion des Sterberisikos um 20% (medianes OS 41,0 versus 39,4 Monate mit Fulvestrant) (Abb. 1) [2]. Abb. 1: Gesamtüberleben unter Ribociclib in Kombination mit endokriner Therapie verglichen mit Placebo in einer Subgruppenanalyse der Studien a) MONALEESA-7 (NSAI-Kohorte) und b) MONALEESA-3 bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × Das mediane PFS bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen betrug in der Studie MONALEESA-7 unter Ribociclib in Kombination mit NSAI (nichtsteroidalem Aromatase-Inhibitor) plus Goserelin 23,9 Monate (95%-KI 16,4–30,4), gegenüber 10,4 Monaten (95%-KI 7,2–12,9) unter Placebo plus NSAI und Goserelin. In der Studie MONALEESA-3 lag das mediane PFS unter Ribociclib plus Fulvestrant bei 16,6 Monaten (95%-KI 13,4–19,9) versus 10,6 Monaten unter Placebo plus Fulvestrant (95%-KI 5,5–12,9) [2]. Die Gesamtansprechrate (ORR) bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen betrug in MONALEESA-7 unter Ribociclib in Kombination mit NSAI plus Goserelin 52,7% (95%-KI 44,7–60,7), verglichen mit 36,6% unter Placebo plus NSAI und Goserelin (95%-KI 28,7–44,5). In der Studie MONALEESA-3 lag die mediane ORR unter Ribociclib plus Fulvestrant bei 41,3% (95%-KI 35,7–46,9) versus 24,5% unter Placebo plus Fulvestrant (95%-KI 17,5–31,4) [2]. MONALEESA-Studienprogramm Ribociclib (LEE011) wird im Rahmen des klinischen Studienprogramms MONALEESA untersucht, das folgende Phase-III-Studien umfasst: MONALEESA-2: Ribociclib plus Letrozol versus Letrozol-Monotherapie bei postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2– fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor keine andere Therapie erhalten hatten. MONALEESA-3: Ribociclib plus Fulvestrant versus Fulvestrant-Monotherapie bei postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2– fortgeschrittenem Mammakarzinom, die keine oder nur eine vorangegangene endokrine Therapie im fortgeschrittenen Stadium erhalten hatten. MONALEESA-7: Ribociclib versus Placebo in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer und jeweils plus Goserelin bei prä- und perimenopausalen Frauen mit HR+/HER2– fortgeschrittenen Mammakarzinom, die vor der Randomisierung keine endokrine Therapie in diesem Brustkrebsstadium erhalten hatten. Subpopulation: Patientinnen mit Lebermetastasen Ergänzend wurden in einer weiteren Analyse nur die Daten von Patientinnen mit Lebermetastasen ausgewertet. Die Reduktion des Sterberisikos lag in der Studie MONALEESA-7 unter der Ribociclib-Kombinationstherapie bei knapp 47% (medianes OS nicht erreicht versus 33,6 Monate mit NSAI plus Goserelin; HR 0,531; 95%-KI 0,321–0,877), in der Studie MONALEESA-3 war das Sterberisiko von Patientinnen mit Lebermetastasen, die Ribociclib plus Fulvestrant erhielten, um 37% geringer als im Vergleichsarm (medianes OS 36,1 versus 24,1 Monate mit Fulvestrant; HR 0,629; 95%-KI 0,421–0,942) [2]. Das mediane PFS der Patientinnen mit Lebermetastasen erreichte in MONALEESA-7 unter Ribociclib/NSAI plus Goserelin 19,4 Monate gegenüber 5,6 Monate unter Placebo/NSAI plus Goserelin. In MONALEESA-3 lag das mediane PFS bei Patientinnen mit Lebermetastasen unter Ribociclib plus Fulvestrant bei 12,8 Monaten versus 3,6 Monate unter Placebo plus Fulvestrant [2, 3]. Die ORR betrug in der Subgruppe der Patientinnen mit Lebermetastasen in der MONALEESA-7-Studie unter Ribociclib/NSAI plus Goserelin 53,0% und im Vergleichsarm Placebo/NSAI plus Goserelin 28,7%; in der Studie MONALEESA-3 lag die mediane ORR unter Ribociclib plus Fulvestrant bei 38,8% versus 19,0% unter Placebo plus Fulvestrant [2]. Keine neuen Sicherheitssignale Unerwünschte Ereignisse erwiesen sich in der Subgruppe der Patientinnen mit Viszeralmetastasen in Frequenz und Schweregrad als konsistent mit denen der Gesamtpopulation. In der MONALEESA-7-Studie waren die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Neutropenie (55,4%), verminderte Neutrophilenzahl (33,7%) und Arthralgie (30,1%), in der MONALEESA-3-Studie Neutropenie (60,2%), Übelkeit (46,6%) und Diarrhö (34,6%) [2]. Die neuen Daten der Subgruppenanalyse ergänzen und bestätigen die bisherigen, konsistenten Ergebnisse zum OS unter Ribociclib bei Patientinnen mit viszeraler Metastasierung – unabhängig vom endokrinen Partner (Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitor) oder dem Menopausestatus [3, 4]. Zudem belegen die Daten, dass auch Patientinnen mit aggressiven Formen von fortgeschrittenem Brustkrebs hinsichtlich des OS von einer Therapie mit Ribociclib profitieren können. Literatur Wang R et al., BMC Cancer 2019, 19:1091 Yardley DA et al., J Clin Oncol 2020, 38 (Suppl):Abstract 1054 Im SA et al., N Engl J Med 2019, 381:307–316 Slamon DJ et al., N Engl J Med 2020, 382:514–524 https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OLl_S3_Mammakarzinom_2020-02.pdf Normanno N et al., Endocr Relat Cancer 2005, 12:721–747 Hortobagyi GN et al., Ann Oncol 2018, 29:1541–1547 Slamon DJ et al., J Clin Oncol 2018, 36:2465–2472 Tripathy D et al., Lancet Oncol 2018, 19:904–915 Fachinformation Kisqali®, Stand: Juli 2020 Johnson J et al., Oncogene 2016, 35:4829–4835 Rugo HS et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016, 35:e40–e54 Hamilton E, Infante JR, Cancer Treat Rev 2016, 45:129–138 Impressum „HR+/HER2– fortgeschrittenes Mammakarzinom: Gesamtüberlebensvorteil unter Ribociclib auch bei viszeraler Metastasierung“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt a.M. Artikel gedruckt in Der Gynäkologe, Band 53, Heft 9, Ausgabe September 2020 Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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