Skip to main content
Erschienen in: Die Pathologie 6/2019

10.09.2019 | Mammakarzinom | Schwerpunkt: Seltene Erkrankungen

Ein Update zum Li-Fraumeni-Syndrom

verfasst von: C. M. Dutzmann, J. Vogel, C. P. Kratz, K. W. Pajtler, S. M. Pfister, Dr. med. B. B. Dörgeloh

Erschienen in: Die Pathologie | Ausgabe 6/2019

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; „Online Mendelian Inheritance in Man“, OMIM #151623) gilt als eines der aggressivsten derzeit bekannten Krebsprädispositionssyndrome. Das heterogene Tumorspektrum wird dominiert von Knochen- und Weichteilsarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs und dem adrenokortikalen Karzinom (ACC). Bereits im Kindesalter ist das Krebsrisiko sehr stark erhöht und nicht selten entwickeln Menschen mit einem LFS synchrone und metachrone Tumoren. Bei der Diagnosestellung können typische histopathologische Befunde und molekulargenetische Signaturen helfen. Das LFS wird autosomal-dominant vererbt und zeigt dabei eine variablere Penetranz als bisher angenommen. Die Prävalenz des LFS liegt bei etwa 1:5000 mit einer hohen interregionalen Varianz. Verursacht wird das LFS durch eine Keimbahnmutation im TP53-Gen. TP53 kodiert für das Protein p53, ein essentieller Transkriptionsfaktor, der bei zellulärem Stress eine Antitumorantwort der Zelle initiiert. Bei Menschen mit LFS kommt es, bedingt durch den Verlust an funktionstüchtigem p53, zu einer Störung des zellulären Schutzmechanismus und damit zu einem deutlich erhöhten Krebsrisiko. Um das Überleben von Menschen mit LFS zu verbessern, werden strukturiert getaktete Früherkennungsmaßnahmen empfohlen. Es bedarf jedoch nationaler und internationaler longitudinaler Beobachtungsstudien, um eine gute Kosten/Aufwand – Nutzen Abwägung zu erhalten. Aus diesem Grund haben die Autoren das LFS-Krebsprädispositionsregister gegründet, in das alle Patienten mit LFS und anderen Krebsprädispositionssyndromen gemeldet werden können. Detaillierte Informationen finden Sie unter www.​krebs-praedisposition.​de.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I, Kleinheinz K, Rudneva VA et al (2018) The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 555(7696):321–327 CrossRef Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I, Kleinheinz K, Rudneva VA et al (2018) The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 555(7696):321–327 CrossRef
2.
Zurück zum Zitat Ripperger T, Bielack SS, Borkhardt A, Brecht IB, Burkhardt B, Calaminus G et al (2017) Childhood cancer predisposition syndromes – A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology. Am J Med Genet A 173(4):1017–1037 CrossRef Ripperger T, Bielack SS, Borkhardt A, Brecht IB, Burkhardt B, Calaminus G et al (2017) Childhood cancer predisposition syndromes – A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology. Am J Med Genet A 173(4):1017–1037 CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Zhang J, Nichols K, Downing J (2016) Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med 374(14):1391–1391 CrossRef Zhang J, Nichols K, Downing J (2016) Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med 374(14):1391–1391 CrossRef
4.
Zurück zum Zitat Li FP, Fraumeni JF (1969) Rhabdomyosarcoma in children: Epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 43(6):1365–1373 PubMed Li FP, Fraumeni JF (1969) Rhabdomyosarcoma in children: Epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 43(6):1365–1373 PubMed
5.
Zurück zum Zitat Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA et al (1988) A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 48(18):5358–5362 PubMed Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA et al (1988) A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 48(18):5358–5362 PubMed
6.
Zurück zum Zitat Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH et al (1990) Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 250(4985):1233–1238 CrossRef Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH et al (1990) Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 250(4985):1233–1238 CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Lane DP, Crawford LV (1979) T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells. Nature 278(5701):261–263 CrossRef Lane DP, Crawford LV (1979) T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells. Nature 278(5701):261–263 CrossRef
11.
Zurück zum Zitat Kratz C, Achatz M, Brugières L, Frebourg T, Garber J, Greer M et al (2017) Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 23(11):e38–e45 CrossRef Kratz C, Achatz M, Brugières L, Frebourg T, Garber J, Greer M et al (2017) Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 23(11):e38–e45 CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, Walsh M, Zhang J, Ding L et al (2013) The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45(3):242–252 CrossRef Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, Walsh M, Zhang J, Ding L et al (2013) The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45(3):242–252 CrossRef
13.
Zurück zum Zitat Kool M, Jones DT, Jager N, Northcott PA, Pugh TJ, Hovestadt V et al (2014) Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 25(3):393–405 CrossRef Kool M, Jones DT, Jager N, Northcott PA, Pugh TJ, Hovestadt V et al (2014) Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 25(3):393–405 CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, Pfaff E, Shih DJ, Martin DC et al (2013) Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 31(23):2927–2935 CrossRef Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, Pfaff E, Shih DJ, Martin DC et al (2013) Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 31(23):2927–2935 CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Waszak SM, Northcott PA, Buchhalter I, Robinson GW, Sutter C, Groebner S et al (2018) Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: A retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 19(6):785–798 CrossRef Waszak SM, Northcott PA, Buchhalter I, Robinson GW, Sutter C, Groebner S et al (2018) Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: A retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 19(6):785–798 CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Rausch T, Jones DT, Zapatka M, Stutz AM, Zichner T, Weischenfeldt J et al (2012) Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations. Cell 148(1/2):59–71 CrossRef Rausch T, Jones DT, Zapatka M, Stutz AM, Zichner T, Weischenfeldt J et al (2012) Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations. Cell 148(1/2):59–71 CrossRef
19.
Zurück zum Zitat Kamihara J, Rana H, Garber J (2014) Germline TP53 mutations and the changing landscape of Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat 35(6):654–662 CrossRef Kamihara J, Rana H, Garber J (2014) Germline TP53 mutations and the changing landscape of Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat 35(6):654–662 CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Renaux Petel M, Charbonnier F, Théry J, Fermey P, Lienard G, Bou J et al (2018) Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 55(3):173–180 PubMed Renaux Petel M, Charbonnier F, Théry J, Fermey P, Lienard G, Bou J et al (2018) Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 55(3):173–180 PubMed
21.
Zurück zum Zitat Mitchell R, Kosche C, Burgess K, Wadhwa S, Buckingham L, Ghai R et al (2018) Misdiagnosis of Li-Fraumeni syndrome in a patient with clonal hematopoiesis and a somatic TP53 mutation. J Natl Compr Canc Netw 16(5):461–466 CrossRef Mitchell R, Kosche C, Burgess K, Wadhwa S, Buckingham L, Ghai R et al (2018) Misdiagnosis of Li-Fraumeni syndrome in a patient with clonal hematopoiesis and a somatic TP53 mutation. J Natl Compr Canc Netw 16(5):461–466 CrossRef
22.
Zurück zum Zitat Bougeard G, Brugières L, Chompret A, Gesta P, Charbonnier F, Valent A et al (2003) Screening for TP53 rearrangements in families with the Li-Fraumeni syndrome reveals a complete deletion of the TP53 gene. Oncogene 22(6):840–846 CrossRef Bougeard G, Brugières L, Chompret A, Gesta P, Charbonnier F, Valent A et al (2003) Screening for TP53 rearrangements in families with the Li-Fraumeni syndrome reveals a complete deletion of the TP53 gene. Oncogene 22(6):840–846 CrossRef
25.
Zurück zum Zitat Mai P, Best A, Peters J, DeCastro R, Khincha P, Loud J et al (2016) Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer 122(23):3673–3681 CrossRef Mai P, Best A, Peters J, DeCastro R, Khincha P, Loud J et al (2016) Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer 122(23):3673–3681 CrossRef
26.
Zurück zum Zitat Malkin D, Friend SH, Li FP, Strong LC (1997) Germ-line mutations of the p53 tumor-suppressor gene in children and young adults with second malignant neoplasms. N Engl J Med 336(10):734–734 CrossRef Malkin D, Friend SH, Li FP, Strong LC (1997) Germ-line mutations of the p53 tumor-suppressor gene in children and young adults with second malignant neoplasms. N Engl J Med 336(10):734–734 CrossRef
27.
Zurück zum Zitat Kasper E, Angot E, Colasse E, Nicol L, Sabourin J, Adriouch S et al (2018) Contribution of genotoxic anticancer treatments to the development of multiple primary tumours in the context of germline TP53 mutations. Eur J Cancer 101:254–262 CrossRef Kasper E, Angot E, Colasse E, Nicol L, Sabourin J, Adriouch S et al (2018) Contribution of genotoxic anticancer treatments to the development of multiple primary tumours in the context of germline TP53 mutations. Eur J Cancer 101:254–262 CrossRef
28.
Zurück zum Zitat Villani A, Shore A, Wasserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H et al (2016) Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 17(9):1295–1305 CrossRef Villani A, Shore A, Wasserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H et al (2016) Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 17(9):1295–1305 CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Young J, Pantaleao A, Zaspel L, Bayer J, Peters J, Khincha P et al (2019) Couples coping with screening burden and diagnostic uncertainty in Li-Fraumeni syndrome: Connection versus independence. J Psychosoc Oncol 37(2):178–193 CrossRef Young J, Pantaleao A, Zaspel L, Bayer J, Peters J, Khincha P et al (2019) Couples coping with screening burden and diagnostic uncertainty in Li-Fraumeni syndrome: Connection versus independence. J Psychosoc Oncol 37(2):178–193 CrossRef
30.
Zurück zum Zitat Ruijs MWG, Loo C, van Buchem CAJM, Bleiker EMA, Sonke G (2017) Surveillance of Dutch patients with Li-Fraumeni syndrome: The LiFe-Guard Study. JAMA Oncol 3(12):1733–1734 CrossRef Ruijs MWG, Loo C, van Buchem CAJM, Bleiker EMA, Sonke G (2017) Surveillance of Dutch patients with Li-Fraumeni syndrome: The LiFe-Guard Study. JAMA Oncol 3(12):1733–1734 CrossRef
Metadaten
Titel
Ein Update zum Li-Fraumeni-Syndrom
verfasst von
C. M. Dutzmann
J. Vogel
C. P. Kratz
K. W. Pajtler
S. M. Pfister
Dr. med. B. B. Dörgeloh
Publikationsdatum
10.09.2019
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Pathologie / Ausgabe 6/2019
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI
https://doi.org/10.1007/s00292-019-00657-y

Weitere Artikel der Ausgabe 6/2019

Die Pathologie 6/2019 Zur Ausgabe

Mitteilungen des Bundesverbandes Deutscher Pathologen e.V.

Mitteilungen des Bundesverbandes Deutscher Pathologen

Einführung zum Thema

Seltene Erkrankungen

Schwerpunkt: Seltene Erkrankungen

Das un- und dedifferenzierte Endometriumkarzinom

Passend zum Thema

ANZEIGE

Neue 4-Jahres-Daten zur adjuvanten Brustkrebstherapie

Abemaciclib [1]a ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie (ET) zur adjuvanten Behandlung des HR+, HER2- Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko# indiziert. Auf dem SABCS Kongress 2022 wurden neue Daten der Zulassungsstudie vorgestellt, die einen Vorteil der Kombination gegenüber der alleinigen ET auch nach 4 Jahren aufzeigen. [2-4]

ANZEIGE

Endgültige Daten der MONARCH-2-Studie bestätigen OS-Vorteil

In der MONARCH-2-Studie erhielten Patient:innen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs Abemaciclib [1]a in Kombination mit Fulvestrant. Die finale Analyse hat nun den bei früheren Analysen beobachteten OS- und PFS-Vorteil nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren bestätigt. Details dazu vom SABCS 2022.

ANZEIGE

Die Bedeutung der CDK4 & 6 Inhibition beim HR+, HER2- Mammakarzinom

Es erwarten Sie praxisrelevante Patientenfälle, kompakte Studiendarstellungen, informative Experteninterviews sowie weitere spannende Inhalte rund um das HR+, HER2- Mammakarzinom. 
 

Passend zum Thema

ANZEIGE

Bei Immuntherapien das erhöhte Thromboserisiko beachten

Unter modernen Systemtherapien versechsfacht sich das VTE-Risiko. Warum diese Daten relevant für die Behandlung krebsassoziierter Thrombosen sind, erläutert Prof. F. Langer im Interview. So kann es durch Immuntherapien zu inflammatorischen Syndromen z.B. im GI-Trakt kommen. Nebenwirkungen wie Durchfall oder Mukositis haben dann Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Antikoagulantien. Aber auch in punkto Blutungsrisiko ist Vorsicht geboten. Wann hier bevorzugt NMH eingesetzt werden sollten, erläutert Prof. Langer im Interview.

ANZEIGE

CAT-Management ist ganz einfach – oder doch nicht?

Krebsassoziierte venöse Thromboembolien (CAT) haben in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Was hat der Anstieg mit modernen Antitumortherapien zu tun? Venöse Thromboembolien sind relevante Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren in der Onkologie. Besonders hoch sind die Risiken bei Tumoren des Abdominalraums. Eine antithrombotische Primärprophylaxe ist daher gerade bei gastrointestinalen (GI-) Tumoren auch im ambulanten Setting wichtig.

ANZEIGE

Management von Thromboembolien bei Krebspatienten

Die Thromboembolie ist neben Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten. Die Behandlung der CAT (cancer associated thrombosis) ist komplex und orientiert sich am individuellen Patienten. Angesichts einer Vielzahl zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen finden Sie hier Video-Experteninterviews, Sonderpublikationen und aktuelle Behandlungsalgorithmen zur Therapieentscheidung auf Basis von Expertenempfehlungen.