Galenus-Kandidat 2025 Pirtobrutinib – effektive Therapie des Mantelzelllymphoms nach cBTKi-Vorbehandlung

Pirtobrutinib von Lilly ist ein nicht kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi), der beim rezidivierten/refraktären (r/r) Mantelzelllymphom (MCL) nach Versagen kovalenter BTKi (cBTKi) wie Ibrutinib hohe Ansprechraten erreicht. Pirtobrutinib weist zudem eine gut handhabbare Toxizität und eine niedrige Therapieabbruchrate auf. Die BTK ist Bestandteil des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, der Proliferation, Differenzierung und Überleben von B-Zellen steigert. Der nicht kovalente Inhibitor Pirtobrutinib hemmt die BTK auch bei mutierter ATP-Bindungsstelle. Lilly Deutschland GmbH Das MCL ist ein seltenes, oft aggressives Non-Hodgkin-Lymphom mit heterogenem klinischen Bild. Die Erstdiagnose wird meist erst im generalisierten Stadium gestellt. Wichtigstes Kennzeichen ist eine Splenomegalie, auch Knochenmarkinfiltration ist häufig. Die mediane Überlebenszeit lag historisch bei circa fünf Jahren. Da das MCL nicht heilbar ist, sind die Therapieziele Langzeitremission und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS). Aufgrund überzeugender Studiendaten spielt Ibrutinib im Therapiekonzept eine wichtige Rolle. So enthält die Onkopedia-Leitlinie die Empfehlung, Patientinnen und Patienten mit r/r MCL, die keine Ibrutinib-Vortherapie erhalten haben, mit Ibrutinib zu behandeln. Bereits mit Ibrutinib vorbehandelte MCL-Patientinnen und -Patienten haben bei Rezidiv oder Intoleranz nur wenige Therapieoptionen und eine ungünstige Prognose: In der Real-World-Studie SCHOLAR-2 betrug das mediane OS nach cBTKI-Versagen 9,7 Monate [1]. Daher bestand beim r/r MCL nach Ibrutinib-Vorbehandlung ein dringender Bedarf an neuen, effektiven Therapien. cBTKI-Resistenz überwinden Pirtobrutinib (Jaypirca®), der erste und bisher einzige zur Behandlung des r/r MCL zugelassene nicht kovalente BTKi, blockiert die Wildtyp-BTK ebenso wie BTK mit unter cBTKi-Behandlung entstandenen BTK-Mutationen [2]. Daher eröffnet Pirtobrutinib mit cBTKi vorbehandelten Patientinnen und Patienten die Chance, weiterhin von einer Blockade des BTK-Signalwegs zu profitieren. Pirtobrutinib wurde in der EU am 30. Oktober 2023 auf Basis der Phase-I/II-Studie BRUIN als Monotherapie zur Behandlung Erwachsener mit r/r MCL nach BTKi-Vorbehandlung zugelassen und ist seit dem 16. September 2024 in Deutschland verfügbar. Bereits vor der Zulassung wurde Pirtobrutinib in die Empfehlungen der Onkopedia-Leitlinie für die Behandlung des r/r MCL nach vorheriger BTK-Inhibition aufgenommen. In die multizentrische, offene BRUIN-Studie wurden 773 vorbehandelte Erwachsene mit B-Zell-Lymphomen eingeschlossen [3]. Als primärer Endpunkt wurde die Gesamtansprechrate (ORR) durch eine unabhängige Prüfkommission beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Ansprechdauer (DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS. Die Behandlung erfolgte in der Phase-I-Dosisfindungsstudie mit 1× täglich 25–300 mg, in der Phase-II-Studie mit der empfohlenen Dosierung von 1× täglich 200 mg Pirtobrutinib peroral. Ansprechen trotz Vorbehandlung In einer Subgruppenanalyse der BRUIN-Studie wurden die Daten von 90 Patientinnen und Patienten mit r/r MCL ausgewertet, die median 3 (1–8) Vortherapien, darunter ein cBTKi, bekommen hatten und laut sMIPI (simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) meist (77,8 Prozent) ein intermediäres oder hohes Risiko aufwiesen [4]. Im Verlauf der median 5,2-monatigen Behandlung (0,2–33,7 Monate) sprachen 57,8 Prozent der Patientinnen und Patienten auf die Therapie mit Pirtobrutinib an; 20,0 Prozent erreichten eine komplette Remission (CR). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,8 Monate. In den prognostisch ungünstigen Subgruppen mit blastoider bzw. pleomorpher Histologie betrug die ORR 75,0 Prozent bzw. 50,0 Prozent. Auch nach Stammzelltransplantation oder Vorbehandlung mit einer CAR-T-Zell-Therapie ließ sich eine hohe ORR nachweisen (57,9 Prozent bzw. 50,0 Prozent). Pirtobrutinib war mit einer medianen DoR von 21,6 Monaten sowie nach 6, 12 bzw. 18 Monaten mit DoR-Raten von 73,6 Prozent, 57,1 Prozent bzw. 52,4 Prozent assoziiert. Das mediane PFS betrug 7,4 Monate [4]. Das mediane OS nach einem medianen Follow-up von 16,6 Monaten betrug 23,5 Monate [5]. Nach 12 Monaten bzw. 18 Monaten lebten noch 67,6 Prozent bzw. 59,3 Prozent der Patientinnen und Patienten. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen (TRAE) waren Fatigue, Blutungen, Infektionen und Diarrhö. TRAE der Schweregrade ≥3 waren selten und bestanden am häufigsten in Neutropenie (8,5 Prozent) und Infektionen (3,0 Prozent) [4]. Pirtobrutinib bindet unabhängig von C481 an die BTK Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein wichtiger Bestandteil des für Proliferation, Differenzierung und Überleben von B-Zellen entscheidenden B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Darauf beruht die Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren (BTKi) in der Behandlung von B-Zell-Lymphomen. Kovalente BTKi (cBTKi) wie Ibrutinib hemmen die BTK irreversibel, indem sie an den Cystein-Rest 481 (C481) in der ATP-Bindungsstelle binden. An C481 manifestieren sich auch die häufigsten, mit Resistenz gegen cBTKi assoziierten Mutationen. Diese stören die kovalente Bindung zwischen cBTKi und der BTK und reduzieren so deren inhibitorische Aktivität. Pirtobrutinib ist hingegen ein nicht kovalenter BTKI, der sich auch durch eine hohe Aktivität gegen C481-mutierte BTK auszeichnet, weil er die ATP-Bindungsstelle unabhängig von C481 bzw. C481-Varianten blockiert [7]. Auch bei cBTKi-Intoleranz effektiv Die hohe Selektivität von Pirtobrutinib für die BTK (die >300-fach höher ist als für 363 von 370 anderen getesteten Kinasen) übersetzt sich in ein günstiges Nebenwirkungsprofil und eine niedrige TRAE-assoziierte Therapieabbruchrate, die in der MCL-Subpopulation der BRUIN-Studie lediglich 3 Prozent betrug. Betroffene, die eine cBTKi-Vorbehandlung aufgrund einer therapielimitierenden Toxizität (wie Vorhofflimmern, Blutung, Diarrhö, Exanthem, Arthralgie oder Infektion) abgebrochen haben, profitieren daher mit hoher Wahrscheinlichkeit von Pirtobrutinib. In der BRUIN-Studie sprachen 81 Prozent der Patientinnen und Patienten, die die vorausgegangene cBTKi-Therapie aufgrund von Intoleranz abgebrochen hatten, auf Pirtobrutinib an. 42,9 Prozent erzielten eine CR [6]. (spg) >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Über Lilly Deutschland GmbH Branche Eli Lilly wurde 1876 in Indianapolis, IN/USA, gegründet – noch heute Sitz der Konzernzentrale. Mit der Einführung des ersten Insulins schrieb das Unternehmen 1923 Pharmaziegeschichte; ebenso mit dem Beginn der industriellen Penicillin-Produktion Anfang der 1940er Jahre. Antidiabetika und Antiadiposita zählen nach wie vor zum Produktportfolio. Weitere Indikationsschwerpunkte sind Krebs, Autoimmunerkrankungen sowie neurologische Erkrankungen. Weltweit beschäftigt Eli Lilly 47.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Die deutsche Landesgesellschaft in Bad Homburg hat 1.155 Beschäftigte. Im Frühjahr 2024 wurde der symbolische erste Spatenstich für eine neue, milliardenschwere Produktionsstätte im rheinhessischen Alzey gesetzt. Ab dem Jahr 2027 sollen dort Arzneimittel in Injektionshilfen abgefüllt werden. Umsatz und Gewinn 2024 wurden rund 45 Milliarden Dollar (40,5 Milliarden Euro) erwirtschaftet. Nach Steuern resultierten daraus 10,6 Milliarden Dollar (9,5 Milliarden Euro) Gewinn. Für Deutschland werden Erlöse aus Drittgeschäft von circa 1,3 Milliarden Euro genannt. F&E-Ausgaben Mit knapp 11,0 Milliarden Dollar betrug die Forschungsquote zuletzt (2024) fast 25 Prozent. Pipeline Lilly berichtet aktuell von 75 klinischen Projekten, davon 25 in Phase III. Hier findet sich unter anderem ein neuartiger, oraler GLP-1-Agonist (Orforglipron), der gegen Adipositas, Schlafapnoe und Diabetes mellitus geprüft wird. Ebenfalls in mehreren Phase-III-Versuchen wird an dem BTK-Inhibitor Pirtobrutinib gearbeitet (als Monotherapie bei Chronischer Lymphatischer Leukämie und beim Mantelzelllymphom, sowie in Kombination mit Venetoclax und Rituximab). Zudem befindet sich ein Anti-amyloid-Antikörper (Remternetug) gegen Alzheimer bereits in einer zulassungsrelevanten Patientenstudie. (cw)

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