Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Hintergrund
Das kutane Melanom ist eine der aggressivsten Hautkrebsarten [2, 16]. In den letzten Jahren wurden neue Chemotherapeutika entwickelt, um die progressionsfreie Überlebenszeit für Patienten mit BRAF(„B-rapidly accelerated fibrosarcoma“)- und NRAS(Neuroblastoma RAS)-Mutationen zu verlängern [6, 13].
Die Dysregulation der extrazellulären Signalübertragung ist ein zunehmend anerkannter Faktor bei der Entwicklung maligner Erkrankungen. Drei Kinaseenzyme sind Teil dieses Signalwegs: mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAP-K), mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase/Kinase der MAP‑K (MEK) und die extrazellulär signalregulierte Kinase (ERK).
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Inhibitoren dieser Kinasen werden in ihrer Wirksamkeit bei verschiedenen Malignomen untersucht. Der MAP-K-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des malignen kutanen Melanoms [25]. Die Hemmung des Onkogens BRAF, welche am MAP-K-Signalweg beteiligt ist, kann die Resistenzentwicklung gegen die MEK-Hemmung, die bei längerer Therapie auftreten kann, verzögern oder überwinden. Daher wird die Verwendung von der Kombinationstherapie mit BRAF- und MEK-Hemmern bevorzugt [6, 14], wie z. B. Dabrafenib-Trametinib und Encorafenib-Binimetinib, um die Behandlungsergebnisse von Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom signifikant zu verbessern [6, 13].
Binimetinib ist ein selektiver MEK-Inhibitor (MEKi), der vielversprechende Ergebnisse bei BRAF- und NRAS-mutiertem kutanem Melanom gezeigt hat. Binimetinib wird als Einzelapplikation oder in Kombination mit Encorafenib angewendet [13]. Encorafenib ist ein selektiver BRAF-Inhibitor (BRAFi), der die BRAF-V600E-Kinase selektiv hemmt und die Vermehrung bösartiger Tumorzellen reduziert [14].
Während BRAF-/MEK-Inhibitoren mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben und einer erhöhten Ansprechrate assoziiert sind, wird von schweren okulären Nebenwirkungen dieses Regimes zunehmend berichtet, wie beispielweise die seröse Netzhautablösung, retinale Gefäßverschlüsse (hauptsächlich retinale Venenverschlüsse), Uveitis anterior oder Vogt-Koyanagi-Harada-ähnlichen Uveitiden [5, 11, 12, 15, 19, 21, 26].
Wir berichten von einem Patienten mit subjektiver Visusminderung aufgrund einer akuten, serösen, neuroretinalen Ablösung der Fovea im Rahmen einer akuten bilateralen CRCS unter kombinierter BRAFi/MEKi-Therapie mit Encorafenib-Binimetinib.
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Kasuistik
Ein 32-jähriger Patient mit metastasiertem kutanem Melanom (Stadium IV) und gesicherter BRAF-V600E- und NRAS-Mutation stellte sich notfallmäßig mit bilateraler akuter Visusminderung in unserer Klinik vor.
Die Erstdiagnose (primäres kutanes Melanom zervikal links) wurde 2 Jahre zuvor gestellt. Die Läsion wurde in toto exzidiert, und der Patient wurde für ein Jahr regelmäßig untersucht. Im Verlauf zeigten sich abdominale Metastasen in der Leber und Nebennieren, weshalb eine Leberbiopsie zur Bestimmung des Mutationsstatus erfolgte. Die Biopsie ergab eine positive NRAF- und BRAF-V600E-Mutation.
Es wurde zunächst eine systemische Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab eingeleitet, wodurch sich die Größe der Leber- und Nebennierenmetastasen verringerte. Aufgrund neu aufgetretener, immunbedingter, gastroenterologischer Nebenwirkungen wurde die Therapie mehrmals umgestellt. Dabei wurden verschiedene Kombinationen einschließlich Infliximab, Dabrafenib und Trametinib verwendet. Die Therapie mit Dabrafenib-Trametinib wurde zwischenzeitlich aufgrund von rezidivierenden, hohen Fieberschüben und Vertigo trotz Dosisreduktion abgesetzt und mit einer zielgerichteten Therapie, bestehend aus Encorafenib (450 mg 1‑mal täglich) und Binimetinib (45 mg 2‑mal täglich), ersetzt, wodurch der Patient eine subjektive Visusminderung wahrnahm.
Bei Erstvorstellung in unserer Klinik, am dritten Tag nach Beginn der gezielten Kombinationstherapie mit Encorafenib (75 mg 6‑0-0) und Binimetinib (15 mg 3‑0-3), betrug der Visus am rechten Auge 0,5 und am linken Auge 0,25. Die okuläre Vorgeschichte war bislang unauffällig. Spaltlampenbiomikroskopisch zeigte sich ein unauffälliger Befund. Fundoskopisch zeigte sich eine flache, beidseitige, seröse, neurosensorische Netzhautablösung. Die durchgeführte optische Kohärenztomographie (OCT) bestätigte die zentral neurosensorische Ablösung mit leichten, zystoiden Veränderungen im Makulabereich (Abb. 1).
Abb. 1
R/L Makula-OCT: Neurosensorische Netzhautablösungen mit bilateraler, subretinaler Flüssigkeit (a, b) und leichten, zystoiden Veränderungen im Makulabereich (b) wurden bei der Erstvorstellung beobachtet. a rechtes Auge, b linkes Auge
×
Beide Medikamente wurden nach Auftreten der Visusbeschwerden pausiert. Innerhalb von 24 h verbesserte sich der Visus auf 1,0 mit vollständiger Resorption der subretinalen Flüssigkeit (SRF) und zystoiden Veränderungen (Abb. 2). Die bei Wiedervorstellung (24 h nach Absetzen der BRAFi/MEKi-Kombinationstherapie) durchgeführte Fluoreszenzangiographie (Abb. 3) zeigte keine Anzeichen einer Vaskulitis, Leckage, intraokularen Raumforderung oder eines retinalen Gefäßverschlusses. Es bestanden keine Anomalien in der Fundusautofluoreszenz (Abb. 4). In der Indocyaningrünangiographie (Abb. 5) zeigten sich erweiterte Aderhautgefäßen, jedoch ohne vaskuläre Füllungsdefekte der Chorioidea.
Abb. 2
R/L – Vollständige Resorption der subretinalen Flüssigkeit und zystoiden Veränderungen beidseits im Makulabereich innerhalb von 24 h nach Pausieren der BRAFi/MEKi-Kombinationstherapie. a rechtes Auge, b linkes Auge
Abb. 3
Bei Wiedervorstellung: keine Anzeichen einer Vaskulitis, Leckage, intraokularen Raumforderung oder eines retinalen Gefäßverschlusses in der Fluoreszenzangiographie. a rechtes Auge,
b linkes Auge
Abb. 4
Bei Wiedervorstellung: keine Anomalien in der Fundusautofluoreszenz. a rechtes Auge,
b linkes Auge
Abb. 5
Erweiterte Aderhautgefäße, jedoch ohne vaskuläre Füllungsdefekte der Chorioidea in der Indocyaningrünangiographie. a rechtes Auge,
b linkes Auge
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×
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Die Kombinationstherapie Encorafenib-Binimetinib wurde durch den behandelnden Onkologen wieder angesetzt, wobei Binimetinib in einer reduzierten Dosis mit 30 mg 2‑mal täglich beibehalten wurde. Darunter blieb der Patient komplett beschwerdefrei.
Eine Wiedervorstellung zur Befundkontrolle wurde in unserer Klinik empfohlen, sowie regelmäßige Kontrollen durch den behandelten Augenfacharzt wurden angeraten.
Diskussion
Durch neuartige effektive Ansätze mit Immunmodulatoren und gezielter Blockade von regulatorischen Wachstumssignalwegen konnte das progressionsfreie Überleben vieler Tumorerkrankungen verbessert werden [8, 13, 14]. Bedeutende Entdeckungen im Zusammenhang mit der Karzinogenese, insbesondere das Verständnis der Rolle aktivierender Mutationen im MEK-Signalweg, waren von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente gegen das kutane Melanom sowie für verschiedene andere Krebsarten (Bindehautmelanom [4, 17] oder Aderhautmelanom). Melanomsubtypen unterscheiden sich in ihrer Entwicklung, ihren klinischen Merkmalen und ihrem Ansprechen auf die Behandlung aufgrund unterschiedlicher Mutationen [25]. Viele selektive MEKi und BRAFi und Kombinationen dieser beiden Wirkstoffklassen wurden bereits in klinischen Studien untersucht [6, 10, 13, 20].
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Dabei wurden mehrere Fälle von MEKi-induzierten Retinopathien beschrieben. In einer prospektiven, randomisierten Phase-I/II-Studie mit einem BRAFi/MEKi entwickelten 2 % der Patienten bei höherer Dosierung eine CRCS [8, 9]. Schoenberger et al. und Yanagihara et al. beschrieben in verschiedenen Kasuistiken 2 verschiedenen Fälle von Patienten, die eine bilaterale, multifokale, „exsudative-like“ Chorioretinopathie unter BRAFi/MEKi-Therapie entwickelten [21, 26]. In einer weiteren Studie entwickelten 6 Patienten (21 %) nach MEKi-Einnahme eine CRCS [7], wobei 5 von 6 Patienten nach Dosisreduktion Symptomfreiheit erreichten und ein Patient bereits 11 Tage nach Therapieabbruch komplett asymptomatisch war.
Die Studie mit dem größten Patientenkollektiv unter Therapie mit MEKi (Binimetinib) hat die okulären Nebenwirkungen bei 32 Patienten beobachtet [22] und fand eine leichte und schwere, selbstlimitierende Retinopathie. Eine erhöhte Inzidenz von Retinopathien wurde bereits kurz nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit Binimetinib in Dosen von 2‑mal täglich 60 mg bei 7 von 8 Patienten festgestellt (88 %). Die Veränderungen waren nach Absetzen von Binimetinib vollständig reversibel und erforderten keine zusätzliche Behandlung. Nach Wiederbeginn der Behandlung zeigte sich ein Rezidiv mit geringer Ausprägung im Vergleich zur Erstmanifestation. Die Tatsache, dass sich die Netzhautveränderungen in der beschriebenen Studie trotz Fortsetzung der Behandlung spontan auflösten, spricht für äußerst effektive und adaptive Mechanismen in der Aderhaut und dem Pigmentepithelkomplex der Netzhaut [22].
Die Mechanismen, die der Retinopathie im Rahmen der MEK-Hemmung zugrunde liegen, sind unbekannt. Möglicherweise führt die MEK-Hemmung zu akuter, retinaler Pigmentepitheltoxizität (RPE-Toxizität) und -dysfunktion mit Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke. Der MEK-Signalweg scheint wichtig zu sein, um die Blut-Retina-Schranke aufrechtzuerhalten und RPE-Zellen vor oxidativen und lichtinduzierten Schäden zu schützen [3, 18, 23, 24].
In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die MEK-Hemmung oxidativen Stress und Entzündungen mit anschließender Schädigung der Gefäßendothel- und Blut-Netzhaut-Schranke sowie eine RPE-Hyperpermeabilität induziert, was als plausibler Mechanismus für die Akkumulation der SRF angesehen werden kann [12, 24].
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Es bestehen Ähnlichkeiten zwischen den MEKi-assoziierten Netzhautveränderungen und CRCS, dessen Pathogenese noch nicht vollständig geklärt ist. Die klinischen Merkmale der MEKi-induzierten Retinopathie in unserem Fall konnten jedoch durch den engen zeitlichen Zusammenhang mit der Binimetinib-Einnahme und dem simultanen, bilateralen Auftreten eindeutig differenziert werden.
Bei klassischer CRCS sind Hauptsymptome wie eine Visusminderung in der Regel unilateral und betreffen überwiegend Männer mittleren Alters, die mehrere Risikofaktoren aufweisen (einschließlich psychischem Stress, Typ-A-Persönlichkeit und erhöhten Serum-Cortisolspiegeln) [18]. CRCS ist gekennzeichnet durch ein spezifisches Leckagemuster in der Fluoreszenzangiographie und durch Störungen des Aderhautblutflusses [1, 23]. Dies steht im Gegensatz zur MEKi-assoziierten Chorioretinopathie, bei der minimale vaskuläre Anomalien in der Fluorescein- und Indocyaningrünangiographie beschrieben wurden [22].
Der zunehmende Einsatz von BRAFi/MEKi-Kombinationstherapien (wie z. B. Dabrafenib/Trametinib oder Encorafenib/Binimetinib) erfordert die Kenntnis über eine damit verbundene Augentoxizität und ihrer Manifestationen.
Zusammenfassend ist es wichtig, dass sich Patienten unter MEKi-Monotherapie, insbesondere Binimetinib, oder unter BRAFi/MEKi-Kombinationstherapie konsekutiv regelmäßigen, augenärztlichen Kontrollen unterziehen. Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Komplexität der okulären Nebenwirkungen bewertet werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die mögliche dosisabhängige Wirkung von okulären Nebenwirkungen zu bewerten.
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Fazit
BRAFi und MEKi verbessern die Prognose des metastasierten kutanen Melanoms signifikant. Okuläre Nebenwirkungen wie eine akute, bilaterale CRCS stellen eine seltene Komplikation dar. Der zunehmende Einsatz dieser Wirkstoffe und das Risiko einer visuellen Beeinträchtigung erfordern eine frühzeitige Erkennung und ggf. eine entsprechende Therapieanpassung. Die Patienten, die mit BRAFi und MEKi behandelt werden, sollten ab Therapiebeginn regelmäßig augenärztlich untersucht werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
C. Rastoaca, T. Berger, B. Seitz und A.D. Abdin geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.
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