Dreierkombi verbessert Melanom-Erstlinientherapie

Die Zusatztherapie mit Atezolizumab in Kombination mit Vemurafenib und Cobimetinib konnte in einer Phase-3-Studie das progressionsfreie Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem BRAFV600-Melanom um viereinhalb Monate verlängern. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Kombinationen von BRAF- und MEK-Blockern sowie Therapien mit Checkpointhemmern haben die Prognose von Melanompatienten mit BRAFV600-Tumormutationen deutlich verbessert. Dabei glänzt die BRAF/MEK-Hemmer-Kombi mit einer recht hohen Ansprechrate, aber meist nur einer kurzen Ansprechdauer. Umgekehrt sieht es bei den Checkpointhemmern aus: Hier ist die Ansprechrate geringer, dafür profitieren die Patienten länger davon. „Aufgrund der komplementären klinischen Merkmale ist es verlockend, beide Ansätze zu kombinieren“, schreiben Onkologen und Dermatologen um Professor Ralf Gutzmer von der Medizinischen Hochschule in Hannover und legen nun Phase-3-Daten zu einer solchen Kombitherapie vor. Hierbei lebten Patienten mit einer Dreierkombi bestehend aus dem BRAF-Hemmer Vemurafenib, dem MEK-Blocker Cobimetinib sowie dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab im Median 15,1 Monate progressionsfrei, dagegen waren es mit einer alleinigen BRAF/MEK-Hemmer-Kombi nur 10,6 Monate. Risiko für Tumorprogression oder Tod um 22% reduziert Für die Studie mit der Bezeichnung IMspire150 konnten die Ärzte 514 Patienten aus 20 Ländern gewinnen. Alle litten an einem metastasierten oder nicht mehr resektierbaren Melanom (Stadium IIIc oder IV), weitere Voraussetzungen waren eine nachgewiesene BRAFV600-Tumormutation, ein guter Allgemeinzustand (ECOG-Status 0 oder 1) sowie noch keine systemische Vorbehandlung. Patienten mit Hirnmetastasen wurden ausgeschlossen. Im Schnitt waren die Patienten 54 Jahre alt, über 90% hatten einen Stadium-IV-Tumor, rund 60% M1c-Fernmetastasen, drei Viertel besaßen Tumoren mit einer V600E-Mutation, bei einem Drittel lag der Anteil PD-L1-positiver Zellen unter 1%. Empfehlung der Redaktion Maligne Tumoren der Haut – Themenseite Dem Thema Hautkrebs, von Melanom über Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom bis hin zu weiteren Neoplasien der Haut und ihrer Anhangsgebilde, widmet sich diese Themenseite. Hier finden Sie News, Übersichten, Kasuistiken und kommentierte Studienreferate. Die Melanomkranken wurden auf zwei gleich große Gruppen aufgeteilt. Alle erhielten zunächst einen 28-Tage-Zyklus mit der BRAF/MEK-Hemmer-Kombi, ab dem zweiten Zyklus bekam die eine Gruppe zusätzlich Atezolizumab, die andere Placebo (Kontrollgruppe). In einer vorhergehenden Phase-1b-Studie hatte es sich als günstig erwiesen, vor der Checkpointhemmer-Therapie vier Wochen mit BRAF/MEK-Blockern zu behandeln, wobei ab der dritten Woche die Vemurafenib-Dosis von 960 mg auf 720 mg zweimal täglich reduziert werden konnte. Dieses Schema übernahmen die Ärzte für die Atezolizumab-Gruppe, in der Kontrollgruppe erhielten die Patienten durchgehend die höhere Vemurafenib-Dosis. Alle Patienten bekamen 60 mg/d Cobimetinib, die Atezolizumab-Gruppe erhielt den PD-L1-Hemmer (840 mg i.v.) an den Tagen 1 und 15 eines Zyklus. Im Median wurden die Patienten knapp 19 Monate nachbeobachtet, dabei erzielten Patienten in der Atezolizumab-Gruppe ein um 4,5 Monate längeres PFS als in der Kontrollgruppe (primärer Endpunkt). Unter Berücksichtigung von Patienten- und Tumorcharakteristika kamen die Experten auf ein um 22% geringeres Risiko für Tumorprogression oder Tod in der Gruppe mit dem PD-L1-Hemmer. Vorteile der Dreierkombi deuten sich auch beim Gesamtüberleben (OS) an: Insgesamt starben bis zur Auswertung 36% in der Atezolizumab- und 43% in der Kontrollgruppe, die Sterberate lag mit dem Checkpointhemmer um 15% niedriger. Aus den Daten prognostizierten die Ärzte um Gutzmer ein Zweijahresüberleben von 60% mit und 53% ohne den PD-L1-Hemmer, hier ist jedoch eine längere Nachbeobachtungsdauer abzuwarten. Längere Ansprechdauer Kaum Unterschiede gab es beim objektiven Ansprechen zwischen der Atezolizumab- und der Kontrollgruppe (66 versus 65%), ebenso wenig beim kompletten (16 versus 17%) und partiellen Ansprechen (51 versus 48%), allerdings war die mediane Ansprechdauer unter Atezolizumab deutlich länger als im Kontrollarm (21,0 versus 12,6 Monate). Subgruppenanalysen deuten auf einen Vorteil des PD-L1-Hemmers besonders bei älteren Patienten, solchen mit einem ECOG-Status 0 sowie Betroffenen mit IIIc- oder M0-Tumoren, allerdings waren die Resultate hier zumeist nicht signifikant. Die PD-L1-Expression scheint nach diesen Resultaten für den Therapieerfolg nicht relevant zu sein. In der Atezolizumab-Gruppe sahen die Ärzte etwas häufiger erhöhte Werte von CPK und ALA im Serum, die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag jedoch nicht höher als in der Kontrollgruppe (13 versus 16%). Die Studie bestätige die Überlegenheit einer Kombination von BRAF/MEK-Blockern mit Checkpointhemmern bei BRAFV600-Tumoren, schreiben die Studienautoren. In der Phase-2-Studie KEYNOTE-022 ließ sich eine ähnliche PFS-Verlängerung beobachten, wenn der PD-1-Hemmer Pembrolizumab zusammen mit den BRAF/MEK-Blockern Dabrafenib und Trametinib verabreicht wurde. Das Wichtigste in Kürze Frage: Ist eine Add-on-Therapie mit dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab bei BRAFV600-positivem Melanom von Vorteil? Antwort: In der Phase-3-Studie IMspire150 konnte eine Zusatztherapie mit Atezolizumab im Vergleich zu einer alleinigen BRAF/MEK-Hemmer-Kombi das progressionsfreie Überleben um viereinhalb Monate verlängern. Bedeutung: Eine Dreierkombination aus Checkpointhemmer sowie BRAF/MEK-Blockern eignet sich zur Erstlinientherapie bei BRAFV600-positivem Melanom. Einschränkung: Auswertung zum Gesamtüberleben fehlt noch.

Springer Medizin

Dreierkombi verbessert Melanom-Erstlinientherapie

Weiterführende Themen

Neu im Fachgebiet Onkologie

Adjuvante Immuntherapie verlängert Leben bei RCC

Alectinib verbessert krankheitsfreies Überleben bei ALK-positivem NSCLC

Bei Senioren mit Prostatakarzinom auf Anämie achten!

ICI-Therapie in der Schwangerschaft wird gut toleriert

Update Onkologie