Dreierkombination mit PD-1-Antikörper beim BRAF-mutierten Melanom ungeeignet

Beim inoperablen oder metastasierten BRAF-mutierten Melanom wurden bereits verschiedene Checkpoint-Inhibitoren getestet. In der aktuellen COMBI-i-Studie stand nun Spartalizumab in der Kombination mit Dabrafenib und Trametinib auf dem Prüfstand – mit nur mäßigem Erfolg. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Die Kombination aus einem BRAF- und MEK-Inhibitor stellt heute den Therapiestandard der zielgerichteten Therapie des BRAF-mutierten Melanoms dar. In der Studie COMBI-i, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie, wurde nun ermittelt, ob der PD-1-Antikörper Spartalizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib (Sparta-DabTram) wirksamer ist als Placebo plus Dabrafenib und Trametinib (Placebo-DabTram). Insgesamt 532 Patientinnen und Patienten wurden zwischen September 2017 und Juli 2018 an weltweit 179 Zentren zu gleichen Teilen in die beiden Gruppen randomisiert. Die Tumoren waren entweder unbehandelt beziehungsweise die neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie lag mindestens sechs Monate zurück. Der primäre Endpunkt der Untersuchung war das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) stellte den sekundären Endpunkt dar. Bei der Datenerhebung im Juli 2020, nach einem medianen Follow-up von 27,2 Monaten, hatten 68% der Teilnehmer in der Sparta-DabTram-Gruppe die Therapie abgebrochen, in der Placebo-DabTram-Gruppe waren es 69%. Der häufigste Grund war ein Fortschreiten der Erkrankung bei 37% der Patienten unter Spartalizumab und 48% unter Placebo. Wegen unerwünschter Wirkungen gab es bei 19% versus 9% der Teilnehmerinnen und Teilnehmer einen Therapiestopp. In der Gruppe mit dem PD-1-Antikörper lag das PFS bei 16,2 Monaten im Vergleich zu Placebo mit 12,0 Monaten, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Hazard Ratio lag zwar bei 0,82, jedoch schwankte das 95%ige-Konfidenzintervall zwischen 0,66 und 1,03 und konnte somit länger oder auch kürzer im Vergleich zur Placebogruppe sein. Die objektiven Ansprechraten betrugen 69% beziehungsweise 64%. Insgesamt 34% der Patienten, die mit der Dreierkombination behandelt worden waren, und 39% unter Placebo waren zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs verstorben. Das OS konnte nicht bestimmt werden, weil der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde. Die geschätzten 24-Monats-OS-Raten lagen bei 68% (Sparta-DabTram) beziehungsweise 62% (Placebo-DabTram). Empfehlung der Redaktion Maligne Tumoren der Haut – Themenseite Dem Thema Hautkrebs, von Melanom über Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom bis hin zu weiteren Neoplasien der Haut und ihrer Anhangsgebilde, widmet sich diese Themenseite. Hier finden Sie News, Übersichten, Kasuistiken und kommentierte Studienreferate. Hohe Zahl an unerwünschten Ereignissen Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 traten bei 55% im Spartalizumab-Arm beziehungsweise 33% unter Placebo auf. Fieber (66%), Schüttelfrost (29%), Diarrhö (24%) und Übelkeit (24%) waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Spartalizumab erhielten, und traten mit einer höheren Rate auf als bei der Kontrollgruppe. In der Verumgruppe gab es keine behandlungsbedingten Todesfälle, während zwei Patienten im Placeboarm aufgrund von Nebenwirkungen an einer Pankreatitis beziehungsweise an einem zerebrovaskulären Ereignis starben. Die Sparta-DabTram-Patienten benötigten mehr Dosisunterbrechungen und -reduzierungen bei den Wirkstoffen Dabrafenib und Trametinib. In dieser Gruppe erhielten nur 32% der Patienten die volle Dabrafenib-Dosis, verglichen mit 54% der Probanden in der Placebogruppe. Diese Tatsache könnte eine mögliche Erklärung für das magere Abschneiden in puncto PFS und OS sein. Keine neue Option zur Erstlinientherapie Mit der vorliegenden Studie COMBI-i konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im PFS zwischen Spartalizumab und Placebo jeweils in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie belegt werden. Für die Autoren um Reinhard Dummer, Professor an der Dermatologischen Klinik des Universitätsspitals Zürich, kommt Sparta-DabTram als Erstlinien-Therapie beim BRAF-V600-mutierten metastasierten Melanom daher nicht infrage. „Insgesamt deuten die geringe Wirksamkeit und die hohe Toxizität von Sparta-DabTram im Vergleich zu Placebo-DabTram darauf hin, dass das Nutzen-Risiko-Proﬁl einer Kombination aus Immuntherapie und zielgerichteter Therapie für die meisten Patienten nicht vorteilhaft ist,“ so das Statement der Autoren. Weitere Biomarker-gesteuerte Untersuchungen könnten Patientenuntergruppen identifizieren, die von Kombinationen aus Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichteten Therapien profitieren. Fokus auf andere Therapien setzen In einem Editorial zu der Studie schreiben Margaret K. Callahan und Paul B. Chapman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York: „Wir sind der Meinung, dass es inzwischen genügend überzeugende Daten gibt, dass die Zugabe von PD-1- oder PD-L1-Antikörpern zur Kombination BRAF- plus MEK-Inhibitor keinen signifikanten klinischen Nutzen bringt und beim malignen Melanom nicht weiter untersucht werden sollte.“ Ganz im Gegenteil gibt es ihrer Meinung nach Hinweise auf nachteilige Wirkungen, da die zusätzliche Toxizität der Dreierkombination in der COMBI-i-Studie die Wirksamkeit der BRAF- und MEK-Inhibitoren begrenzt hat. Zwei weitere Untersuchungen mit Immuncheck-Inhibitoren waren bereits zu ähnlichen Ergebnissen gekommen: In der IMspire150-Studie erhielten Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom eine Behandlung mit Vemurafenib und Cobimetinib mit oder ohne Atezolizumab, einem PD-L1-Antikörper. Der Zusatz von Atezolizumab zeigte einen kleinen, aber statistisch signifikanten Nutzen. Bemerkenswert war, dass der Unterschied im PFS zwischen den beiden Kohorten durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet und als statistisch nicht signifikant eingestuft wurde. In der Studie KEYNOTE-022 wurde die Kombination Dabrafenib plus Trametinib mit oder ohne Pembrolizumab, einem PD-1-Antikörper, getestet. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt, dem PFS. In keiner der drei Studien zeigte die Dreifach-Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren eine statistisch signifikante Verbesserung der objektiven Ansprechrate oder des 24-monatigen Überlebens. Zukünftige Studien sollten sich nach Meinung von Callahan und Chapman besser auf andere Themen fokussieren, wie die Optimierung der Dosierungen oder neue Behandlungsstrategien, die die Resistenz gegenüber der Medikation vermindern. Das Wichtigste in Kürze Frage: Hat die Behandlung von Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom mit dem PD-1-Antikörper Spartalizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib Vorteile gegenüber Placebo plus BRAF- und MEK-Inhibitor? Antwort: Spartalizumab plus Dabrafenib und Trametinib ergab kaum eine Wirksamkeit, jedoch eine erhöhte Toxizität gegenüber der Placebogruppe. Die Dreifach-Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erzielte keine statistisch signifikante Verbesserung der objektiven Ansprechrate oder des 24-monatigen Gesamtüberlebens. Bedeutung: Spartalizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib eignet sich nicht zur breiten Anwendung beim BRAF-V600-mutierten Melanom.

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