Erster Erfolg mit RNA-Vakzine bei Melanom im Endstadium

In einer Pilotstudie sprachen Melanomkranke, die zuvor schon intensiv mit Checkpointhemmern vorbehandelt waren, auf eine neue RNA-Vakzine an. Am besten wirkte der Impfstoff in Kombination mit einer erneuten Checkpointhemmer-Therapie. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Inzwischen werden in der Krebstherapie viele unterschiedliche Wege verfolgt, das Immunsystem verstärkt auf Tumorzellen anzusetzen, etwa über Checkpointhemmer oder stärker zielgerichtet mit der CAR-T-Zelltherapie. Eine weitere Option sind Impfstoffe mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAA). Ein Problem dabei ist: Das Immunsystem erkennt solche Antigene nicht gut, vor allem die T-Zell-Toleranz verhindert eine ausgeprägte Immunantwort auf TAA, berichten Forscher um Dr. Ugur Sahin vom Unternehmen Biontech in Mainz. Das Unternehmen macht derzeit vor allem mit der Entwicklung eines RNA-basierten COVID-19-Impfstoffs auf sich aufmerksam. Über einen Trick lässt sich das Immunsystem aber doch noch auf TAA fokussieren: Indem es gelingt, die Antigene in dendritischen Zellen zu produzieren und sie so den T-Zellen schmackhaft zu machen. Genau das soll eine RNA-basierte Vakzine ermöglichen. Die Forscher um Sahin haben vier TAAs ausgewählt, die besonders häufig auf Melanomzellen, aber eher selten in normalem Gewebe exprimiert werden (NY-ESO-1, MAGE-3, Tyrosinase und TPTE). Die RNA für diese TAA packten sie in liposomale Nanopartikel mit einer Präferenz für dendritische Zellen in Lymphgefäßen. Die RNA ist zudem so konzipiert, dass die von den Zellen produzierten Antigene anschließend perfekt auf HLA-I- und -II-Moleküle passen und somit gut den T-Zellen präsentiert werden. Dies soll eine starke Immunantwort gegen Melanomzellen erzeugen. Bis zu 50% sprachen auf die Kombitherapie an Die Forscher prüften diesen Ansatz nun in einer ersten Phase-1-Studie (Lipo-MERIT) mit 89 Patienten. Alle hatten ein fortgeschrittenes und zumeist metastasiertes Melanom, das nach einer Behandlung mit Checkpointhemmern rezidiviert war. Voraussetzung war zudem, dass die Tumoren mindestens eines der vier TAA exprimierten. Für die Studie prüften die Forscher unterschiedliche Dosierungen von 7,2 bis 400 Mikrogramm RNA verteilt über sieben Impfungen mit der Option zur Weiterbehandlung. Primär hatten sie die Immunantwort der Vakzine im Blick – diese ermittelten sie anhand diverser Zytokine, Biomarker und Immunassays. Insgesamt deuteten die Laboruntersuchungen auf eine gute CD4- und CD8-Response. Empfehlung der Redaktion Maligne Tumoren der Haut – Themenseite Dem Thema Hautkrebs, von Melanom über Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom bis hin zu weiteren Neoplasien der Haut und ihrer Anhangsgebilde, widmet sich diese Themenseite. Hier finden Sie News, Übersichten, Kasuistiken und kommentierte Studienreferate. In einer Zwischenanalyse mit 42 Patienten prüften sie auch, wie gut diese auf die Behandlung ansprachen. 41 von ihnen hatten ein metastasiertes Melanom und waren zuvor mit unterschiedlichen systemischen Therapien und Checkpointhemmern behandelt worden, 35 sowohl mit Antikörpern gegen PD-1 als auch CTLA4. 25 der Patienten hatten eine Monotherapie mit der Vakzine erhalten, 17 eine Kombination mit einem Checkpointhemmer. Ein Patient mit Monotherapie schaffte eine komplette Remission der Metastasen, bestätigt mit FDG-PET und CT, drei erreichten eine partielle Response und sieben eine stabile Erkrankung. Sieben Patienten (41%) mit der Kombitherapie sprachen partiell an. Insgesamt konnten die Forscher bei rund einem Viertel aller Patienten eine partielle oder komplette Remission beobachten. Am höchsten war die Rate mit der höchsten Dosierung und einer Checkpointhemmer-Kombination – hierauf sprach jeder Zweite an. Schwere unerwünschte Wirkungen mit Bezug zur Impfung wurden nicht beobachtet – die Behandelten entwickelten vor allem transientes Fieber. Die meisten Patienten mit einer Response oder Stabilisierung zeigten auch noch zwei Jahre später eine anhaltende Tumorkontrolle, berichten die Mainzer Forscher. Die besten klinischen Resultate erreichten Patienten mit einer starken T-Zell-Antwort und einer geringen Tumorlast zu Beginn der Behandlung, ebenso jene mit der Kombitherapie. Die Forscher vermuten, dass die Vakzine synergistisch mit Checkpointhemmern wirken könnte, und zwar auch dann, wenn sie zuvor schon einmal mit den Mitteln behandelt worden sind. Letztlich müssen nun aber weitere Studien den Erfolg bestätigen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Wie gut funktioniert eine RNA-basierte Impfung mit Tumorantigenen (TAA) bei mehrfach vorbehandelten Melanomkranken? Antwort: In einer Phase-1-Studie sprach rund ein Viertel der Patienten auf die Impfung an. Die besten Effekte ergaben sich mit einer hohen Dosis und einer Kombination mit Checkpointhemmern. Bedeutung: Eine RNA-basierte Impfung könnte die Melanomtherapie verbessern. Einschränkung: Phase-1-Studie mit wenigen Patienten.

Springer Medizin

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