MEK-Inhibitor-assoziierte Retinopathie unter Binimetinib-Therapie bei kutanem malignem Melanom

UV-Strahlung gilt als der bedeutsamste Risikofaktor in der Ätiologie von Hautkrebs. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass das maligne Melanom aufgrund intermittierender UV-Exposition und schwerer Sonnenbrände in der Kindheit und Jugend auftritt. Für das maligne Melanom gibt es außerdem Hinweise, dass es autosomal-dominant vererbbar ist, da 5–12 % der erkrankten Patienten einen oder mehrere Verwandte 1. Grades aufweisen, die ebenfalls am malignen Melanom erkrankt sind. Als mögliches Vorläuferstadium des malignen Melanoms werden benigne Nävi angenommen. Es wird vermutet, dass diese durch klonale Proliferation aus Melanozyten entstanden sind, die wahrscheinlich aufgrund zellulärer Seneszenz die Proliferation einstellen. Diese Wachstumsinhibition kann z. B. durch RAS-Mutationen oder durch Mutationen im BRAF-Gen aufgehoben werden. Dies kann zur Bildung dysplastischer Nävi und nachfolgend zur radialen Wachstumsphase des malignen Melanoms führen [8].

Die Inzidenz des malignen Melanoms nimmt am schnellsten unter allen Krebsarten zu [3]. Aktuell erkranken in Deutschland jährlich rund 18.000 Personen an einem invasiven malignen Melanom, hiervon sind 51,5 % männlichen Geschlechts. Bei Männern ist das MM die achthäufigste und bei Frauen die vierthäufigste Krebsneuerkrankung. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Alter an. Junge Frauen erkranken häufiger als junge Männer an einem MM. Ab dem Alter von 60 Jahren kehrt sich das Verhältnis jedoch um, und die Inzidenz bei Männern steigt auf das 2‑Fache der Inzidenz bei Frauen an [8]. Beim Stellen der Diagnose sind bei etwa 2–5 % der Patienten bereits Metastasen vorhanden [3]. Häufig findet man Metastasen in der Leber, in der Haut, in der Lunge, im Skelett oder im Gehirn.

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasierendem Melanom, insbesondere dem BRAF-mutierten-Melanom, wurden in den letzten Jahren mit der Zulassung von neuen Medikamenten dramatisch erweitert. Der auf BRAF ausgerichtete Standardansatz hat sich von der Einzelwirkungshemmung von BRAF auf die Kombinationstherapie mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor verlagert [6]. MEK- und BRAF-Hemmer sind neuere Gruppen von Medikamenten, die auf die Targetenzyme des MAPK/ERK-Signalwegs wirken. Diese Kombinationstherapie gehört aktuell zum Versorgungsstandard für das Stadium IIIC/IV des BRAF-mutierten Melanoms [3]. Gleichzeitig ist die Immuntherapie von der zytokinbasierten zur antikörpervermittelten Behandlung übergegangen. Diese Veränderungen in den Therapieansätzen haben die Patientenergebnisse drastisch verbessert, wobei sich die mediane Gesamtüberlebenszeit von Patienten mit Melanom im fortgeschrittenen Stadium von etwa 9 Monaten vor 2011 auf mindestens 2 Jahre erhöht hat [6, 7].

MEKAR (MEK-Inhibitor assoziierte Retinopathie) werden bei Patienten mit metastasierendem Melanom beobachtet, die mit MEK-Inhibitor und/oder in Kombination mit BRAF-Inhibitor behandelt werden bzw. wurden. Präklinische Studien zeigten, dass eine MEK-Hemmung zu einer akuten RPE-Toxizität führt, die zu einer RPE-Hyperpermeabilität und zum Abbau der Netzhaut-Blut-Schranke führt. Die Läsionen sind entweder solitäre oder multiple bilaterale seröse neurosensorische Netzhautablösungen. Fokale Läsionen sind v. a. in den äußeren Netzhautschichten bemerkbar [3]. Es ist denkbar, dass Schwankungen systemischer Zytokinspiegel im Rahmen der Tumorabwehr zu serösen Retinopathien beitragen. Am ehesten ist jedoch laut Grajewski et al. von einem multifaktoriellen Prozess auszugehen, in dem Hormone, Mediatoren und Inhibitoren zusammenwirken, die solche Retinopathien hervorrufen könnten [1].

MEKAR-Läsionen können mit nichtinvasiven diagnostischen Bildgebungsmethoden wie OCT- und IR-Bildgebung erkannt und von serösen Netzhautablösungen anderer Genese unterschieden werden. Die Aderhautdicke ist bei MEKAR normal. In den OCT-Aufnahmen ist hyperreflektive SRF unter der Interdigitalzone (Sub-IR) bemerkbar [3]. Die extrafovealen Läsionen befinden sich meist um die Gefäßbögen. Es wird vermutet, dass dies aufgrund der höheren Konzentration des Medikaments in größeren Gefäßen geschieht [4]. Bei unserem Patienten zeigten sich multiple neurosensorische Abhebungen ohne Veränderungen in der OCT‑A. Ein ähnlicher Fall wurde auch von Lüdeke et al. beschrieben, bei dem in der durchgeführten Fluoreszenzangiographie keine Leckage darstellbar war, weshalb der Ursprung der subretinalen Flüssigkeit bislang unklar bleibt [5].

Auch Grajewski et al. beschrieben 2 ähnliche Fälle von Patienten mit metastasiertem kutanem malignem Melanom, bei denen multifokale bilaterale Netzhautläsionen in Form von serösen Ablösungen und vitelliformen Ablagerungen auftraten. Bei beiden Patienten ähnelten die Läsionen in den SD-OCT-Befunden denen einer zentralen serösen Chorioretinopathie (CRCS). Auch die pseudovitelliformen Ablagerungen wurden bei CRCS bereits beschrieben. Die Ätiologie der CRCS ist zwar unbekannt, allerdings wurde bereits mehrmals beobachtet, dass ein erhöhter Kortikosteroidspiegel im Serum einen negativen Einfluss auf das klinische Erscheinungsbild haben kann. Bei Patienten mit kutanem Melanom gibt es mehrere Berichte über eine ektopische paraneoplastische Produktion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH), das zu einem erhöhten Kortisolserumspiegel führt. Daher wurde bei dem von Grajewski et al. dargestellten Fall ein Dexamethason-Suppressionstest durchgeführt, um einen evtl. endogenen Hyperkortisolismus auszuschließen. Die endokrinologischen Parameter zeigten sich innerhalb des Normalbereichs. Da dieser Test jedoch 4 Jahre nach dem Auftreten der CRCS-ähnlichen Läsionen durchgeführt wurde, ist es nicht möglich, frühere Episoden von ektopischer ACTH-Produktion bei diesem Patienten sicher auszuschließen [2].

In einer durch Francis et al. durchgeführten Studie berichteten 12 Patienten (48 %) zum Zeitpunkt der Ansammlung der SRF von Symptomen, die denen einer CRCS ähneln [4]. Es wurde berichtet, dass bei Patienten, die mit dem MEK-Hemmer Binimetinib behandelt wurden, insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung Sehstörungen auftreten. Befindet sich die Läsion in der Foveola, können die Patienten Symptome wie einen Kreis zentral im Gesichtsfeld oder verschwommenes Nahsehen beschreiben [3]. Während der Entwicklungsphase verschiedener MEK-Inhibitoren erkannte man das toxische Potenzial für die Augen insbesondere im Sinne retinaler Venenverschlüsse und einer der CRCS ähnlichen serösen Retinopathie. Beschriebene Symptome waren unter anderem Halos, Photophobie, Diplopie und Epiphora [5]. Weitere allgemeine Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren sind Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl.